Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические гистаминные рецепторы

Гистамин, так же как и катехоламины, по химическому строе­нию относится к классу моноаминов. Впервые биологическая ак­тивность гистамина была установлена Г.Дали (H.Dali) в 1910 г.

В больших количествах гистамин находится в базофилах и туч­ных клетках. Базофилы — разновидность лейкоцитов, содержащая в своем составе большое количество гистамина и гепарина. Физиологическая роль базофилов до копии не ясна, однако известно, что эти клетки продуцируют гепарин и содержат на клеточной мембране специфические рецепторы, взаимодействующие с глобулинами крови. В результате образования молекулярного комплекса «базофил—глобулин» из внутриклеточных гранул базофилов высвобождается гистамин, принимающий участие в развитии аллергической реакции. Тучная клетка —лаброцит — крупная клет­ки соединительной ткани, содержащая гепарин, гистамин, серотонин. Так же как и базофилы, тучные клетки принимают участие и реализации аллергических реакций.

Помимо этого, гистамин содержится и в нервных клетках. В настоящее время установлено, что в ЦНС гистамин выполняет роль нейромедиатора, т.е. в определенных условиях может выде­ляться из пресинаптических окончаний центральных нейронов и возбуждать специфические для него гистаминовые рецепторы. Помимо этого показано, что в ЦНС гистамин может играть и роль нейромодулятора, взаимодействуя с гистаминовыми пресинаптическими рецепторами.

В периферической нервной системе гистаминергические ней­роны не выявлены, вместе с тем имеются данные о том, что в постганглионарных волокнах симпатической нервной системы со­держится достаточно большое количество гистамина.

К настоящему времени выделяют три вида гистаминовых ре­цепторов — Г₁, Г₂, Г₃.

Г₁-гистаминовые рецепторы расположены на клеточных мемб­ранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и брон­хов, гладкой мускулатуре кишечника, мочевого пузыря. В ЦНС Г₂-гистаминовые рецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов.

Г₂-гистаминовые рецепторы расположены на клеточных мемб­ранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, брон­хов, матки, желчного и мочевого пузыря, клеточных мембранах лимфоцитов и тромбоцитов. Кроме того, гистаминовые ре­цепторы обнаружены в окончаниях симпатических нервных кле­ток, где они, по-видимому, располагаются на пресинаптичес­кой мембране и играют роль нейромодулирующих гетерорецеп­торов, регулирующих высвобождение катехоламинов. В ЦНС Г₂-гистаминовые рецепторы локализованы в области рвотного центра.

Необходимо отметить, что расположенные на клеточных мемб­ранах гладкомышечных клеток сосудов, бронхов, желчного и мочевого пузыря Г₁ и Г₂-гистаминовые рецепторы, по-видимому, принимают участие в ауторегуляции их тонической активноети, так как возбуждение Г₁-гистаминовых рецепторов сопровождается повышением тонуса гладкой мускулатуры этих органов, а возбуждение Г₂-гистаминовых рецепторов — их расслаблением.

Г₃-гистаминовые рецепторы. Наличие Г₃-гистаминовых рецепторов на клеточных мембранах внутренних органов и тканей орга­низма не доказано. Однако имеются данные о наличии этой попу­ляции рецепторов в окончаниях симпатических нервов, иннерви­рующих сердце и коронарные сосуды.

Подробная классификация гистаминовых рецепторов приведе­на в табл. 8.7.

Таблица 8.7

Локализация гистаминовых рецепторов и основные аффекты, вызываемые их стимуляцией

Гистаминовые рецепторы ОТНОСЯТСЯ К I типу рецепторов, т.е.

В нормальных физиологических условиях гистамин находится и организме н неактивном (связанном, например, с пол и сахари дом) состоянии. Эти комплексы «полисахарид—гистамин» локализованы в гранулах, расположенных в цитоплазме тучных кле­ток и базофилов. Как правило, в результате иммунологической реакции, происходящей на клеточной мембране тучных клеток и базофилов, комплекс «полисахарид—гистамин» распадается и происходит высвобождение биологически активного гистамина.

Выделившийся гистамин в существенной мере изменяет функ­циональное состояние многих органов и тканей организма.

Влияние гистамина на сердечно-сосудистую систему. Влияние гистамина на сердце. В результате стимуляции гистамином внесинаптических Г₂-гистаминовых рецепторов, расположенных на клеточной мембране сократительных кардиомиоцитов. акти­визируются специализированные сигнальные G_s-белки, что вле­чет за собой повышение активности фермента аденилатциклазы и, следовательно, увеличение содержания в цитозоле сократи­тельных кардиомиоцитов вторичного мессенджера — цАМФ. Уве­личение содержания в кардиомиоцитах цАМФ вызывает повыше­ние сократительной способности сердечной мышцы, т.е. реализу­ется положительное инотропное действие гистамина.

Возбуждение гистамином внесинаптических Г₂-гистаминовых рецепторов, расположенных на клеточной мембране пейсмейкерных клеток синоатриального узла, стимулирует сигнальные G_s-белки, которые запускают цепь биохимических процессов, в результате которых активизируются медленные трасмембранные ионные Са²⁺-каналы. Увеличение поступления ионов Са²⁺ в ци­топлазму пейсмейкерных клеток повышает их активность, что в конечном итоге приводит к росту числа сердечных сокращений, т.е. реализуется положительное хронотропное действие гистамина.

Стимуляция гистамином внесинаптических Г₂-гистаминовых рецепторов, расположенных на клеточной мембране коронарных сосудов, вызывает активизацию специализированных сигнальных G_s-белков, что в конечном итоге способствует увеличению содер­жания в гладкомышечных клетках коронарных сосудов вторичного мессенджера цАМФ.

Влияние гистамина на сосуды. Введение гистамина человеку сопровождается резким понижением АД. По-видимому, это обусловлено стимуляцией внесинаптических Гз-гистаминовых рецепторов, расположенных на клеточных мембранах гладкомы­шечных клеток артерий и прекапиллярных сфинктеров. Возбужде­ние этих рецепторов посредством сигнальных G_s-белков повыша­ет в них активность фермента аденилатциклазы и, следовательно, увеличивает содержание в них вторичного мессенджера цАМФ, в результате гладкомышечные клетки расслабляются. Снижение АД рефлекторно усиливает тахикардию, развившуюся вследствие повышения активности пейсмейкерных клеток.

Как правило, системное действие гистамина на сердечно-сосудистую систему реализуется лишь в тех случаях, когда он нахо­пися в крови в достаточно высоких концентрациях. На практике чаше приходится иметь дело с местными сосудистыми реакциями на гистамин, например при кожной аллергической реакции или укусe насекомым (гистамин содержится в слюне насекомых).

Как известно, в этих случаях развивается покраснение, отек и появляется кожный зуд, т.е. реализуется «тройной» ответ организма на гиста­мин. Покраснение кожи обусловлено стимуляцией гистамином внесинаптических Г₁-гистаминовых рецепторов, локализованных на мембра­нах гладкомышечных клеток прекапилляров, в результате в них образуется оксид азота (NO), который активирует фермент гуанилатциклазу. Повышение активности фермента гуанилатциклазы способствует повы­шению содержания в клетках вторичною мессенджера — циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ), что влечет за собой расслабление глад­кой мускулатуры сосудов. Аналогичным образом расширяются прилега­ющие артериолы и венулы. Одновременно гистамин стимулирует внесинаптические Г₁-гистаминовые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах эндотелиальных клеток сосудов, в результате в них активиру­ются специализированные сигнальные, предположительно.

Влияние гистамина на дыхательную систему. Гистамин стиму­лирует внесинаптические Г₁-гистаминовые рецепторы, располо­женные на клеточной мембране гладкомышечных клеток брон­хов, активирует специализированные сигнальные, предположи­тельно, G_q-белки, в результате повышается активность фермента фосфолипазы С. Последняя запускает в клетке цепь последова­тельных биохимических реакций, в результате которых в них воз­растает содержание вторичных мессенджеров ДАГ и ИТФ и, та­ким образом, повышается содержание ионов Са²⁺ в цитозоле этих клеток. Увеличение содержания в цитозоле клеток ионов Са²⁺ вы­зывает сокращение гладкомышечных клеток бронхиального дере­ва, т.е. реализуется бронхоконстрикторное действие гистамина. Однако у здоровых людей бронхоконстрикторное действие гистамина выражено незначительно. По-видимому, это обусловлено тем, что гистамин одновременно стимулирует и внесинаптическис Г₂-гистаминовые рецепторы, также расположенные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток бронхов, но в значительно меньшем количестве, чем Г₁-гистаминовые рецепторы. Стимуля­ция Г₂-гистаминовых рецепторов оказывает на тонус гладкомы­шечных клеток противоположное воздействие, т.е. стимулирует их расслабление.

Вместе с тем пациенты, страдающие бронхиальной астмой, обладают гиперчувствительностью к гистамину (до I 000 раз) по сравнению со здоровыми людьми. Поэтому у этой категории па­циентов гистамин вызывает выраженный бронхоспазм.

Влияние гистамина на желудочно-кишечный тракт. В настоящее время Г₁-гистаминовые рецепторы выделены на клеточных мемб­ранах гладкомышечных клеток ЖКТ. Однако, как правило, гиста­мин существенного влияния на тонус кишечника не оказывает, хотя в некоторых случаях может повышать его моторику за счет стимуляции Г₁-гистаминовых рецепторов. Вместе с тем роль гис­тамина в регуляции деятельности ЖКТ достаточно велика. Пока­зано, что на клеточной мембране париетальных клеток желудка (гландулоцит париетальный — от лат. glandula — железа, cytus — клетка, parietis — стенка — секреторные клетки, расположенные в слизистой оболочке желудка, продуцирующие соляную кислоту) локализованы внесинаптические Г₂-гистаминовые рецепторы. Стимуляция этих рецепторов гистамином сопровождается акти­вацией сигнальных G_s-белков, в результате чего в цитозоле пари­етальных клеток увеличивается содержание вторичного мессенд­жера цАМФ, сопровождающееся усилением секреции соляной кис­лоты и некоторых пищеварительных ферментов.

Усиление секреции соляной кислоты под влиянием гистами­на может являться провоцирующим фактором развития язвен­ной болезни желудка. Вместе с тем этот эффект гистамина ис­пользуют в клинической практике в диагностических целях для оценки функционального состояния секреторного аппарата же­лудка.

Помимо секреторных клеток желудка, внесинаптические Г₁ и Г2-гистаминовые рецепторы располагаются и на клеточных мемб­ранах ацинусов (от лат. acinus — виноградная гроздь — концевой отдел секреторного аппарата поджелудочной железы, секретирующего ферменты, участвующие в процессе пищеварения) под­желудочной железы. Стимуляциях этих гистаминовых рецепторов сопровождается повышением секреции пан креатине ких пищева­рительных ферментов.

Влияние гистамина на мочеполовую систему. Хотя гистаминовые внесинаптические рецепторы (Г₁ и Г₂) обнаружены на клеточных мембранах гладкомышечных клеток мочевого пузыря и мятки, в нормальных условиях гистамин не оказывает существенного влияния на их тонус. Вместе с тем при анафилактических реакциях гистамин может спровоцировать выкидыш вследствие стимуляции Г₂-гистаминовых рецепторов беременной матки.

Влияние гистамина на центральную нервную систему. В настоя­щее время доказано, что гистамин в тканях головного мозга мо­ги находиться, по крайней мере, в двух видах клеток — нейро­нах и тканевых базофилах. Функция гистамина тканевых базофилов ЦНС не изучена, однако доказано, что гистамин, находя­щийся в нервных клетках, может выполнять роль нейромедиатора и нейромодулятора. Кроме того, вероятно, гистаминовые рецепторы расположены в ЦНС и внесинаптически на клеточных мемб­ранах нейронов. Известно, что в результате стимуляции гистами­ном Г₂-гистаминовых рецепторов понижается электрическая активность коры головного мозга, тогда как активация Г₁-гистаминовых рецепторов оказывает на эти процессы противоположное действие. Кроме того, возбуждение Г₁-гистаминовых рецепторов ЦНС вызывает подъем АД и тахикардию.

Рвота, вызываемая гистамином, обусловлена стимуляцией как Г₁-. так и Г₂-гистаминовых рецепторов, локализованных, по-видимому, на клеточных мембранах нейронов рвотного центра. Доказано наличие Г₁-гистаминовых рецепторов и на клеточных мембранах гипофиза. Их стимуляция гистамином стимулирует сек­рецию таких гормонов гипофиза, как АКТГ, пролактин, вазопрессин.

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на пе­риферические гистаминовые рецепторы, можно классифициро­вать следующим образом.

1. Лекарственные средства, не избирательно возбуждающие Г₁ и Г₂-гистаминовые рецепторы. — неселективные гистаминомиметики: гистамина дигидрохлорид.

2. Лекарственные средства, преимущественно возбуждающие Г₂-гистаминовые рецепторы, — селективные Г₂-гистаминомиметики: бетазол.

3. Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие ги­стаминовые рецепторы, — непрямые гистаминомиметики: бетагистин.

4.Лекарственные средства, преимущественно блокирующие Г₁ гистаминовые рецепторы. — селективные Г₁-гистаминолитики:

а) антигистаминные ЛС I поколения Г₁-гистаминолитики, блокирующие как центральные, так и периферические Г₁-гистаминовые рецепторы) — дифенгидрамина гидрохлорид, прометазин гидрохлорид, хлоропирамин, клемастин и др.;

6) антигистаминные ЛС II поколения Г₁-гистаминолитики. блокирующие преимущественно периферические гистаминовые рецепторы) — астемизол, лоратадин, терфенадин и др.

5. Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические Г₂-гистаминовые рецепторы, — селективные Г₂-гистаминолитики: циметидин, ранитидин, фамотидин и др.

6. Лекарственные средства, опосредованно блокирующие пе­риферические гистаминовые рецепторы, — тормозящие высво­бождение гистамина и других медиаторов аллергии — кромоглициевая кислота, кетотифен, недокрамил-натрий и др.

Лекарственные средства, стимулирующие гистаминовые рецепторы (гистаминомиметики)

К препаратам этой группы ЛС относится экзогенный аналог эндогенного гистамина — препарат гистамина дигидрохлорид. Пре­парат обладает суммой эффектов эндогенного гистамина, поэто­му в практической медицине его используют редко и в крайне малых дозах. Как правило, гистамина дигидрохлорид применяют для диагностики функционального состояния секреторной функ­ции желудка. Кроме того, ученые предпринимают попытки ис­пользовать гистамин для лечения аллергических заболеваний. В этом случае ЛС вводят внутрикожно в очень малых дозах, полагая, что организм при этом приобретает устойчивость к нему и, следова­тельно, у пациента уменьшается предрасположенность к аллерги­ческой реакции.

К стимуляторам гистаминовых рецепторов относится и препа­рат бетазол. Он селективно стимулирует внесинаптические Г₂-гистаминовые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах париетальных клеток желудка. В клинической практике бетазол используют в качестве стимулятора желудочной секреции.

Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие гистаминовые рецепторы (непрямые гистаминомиметики)

Представителем этой группы ЛС является препарат бетагистин (син.: бетасерк). В основе механизма действия бетагистина лежит его способность подавлять активность фермента диаминооксидазы, инактивирующего гистамин. Подавление активности диаминоок­сидазы способствует повышению содержания гистамина в тканях ЦНС. В научной литературе есть данные о том, что бетагистин об­ладает способностью непосредственно стимулировать Г₁-гистаминовыс рецепторы, расположенные па клеточных мембранах глад­комышечных клеток сосудов внутреннего уха и вестибулярных ядер ЦНС и тем самым нормализовать нейрональную передачу в не­рвных клетках медиальных ядер вестибулярного нерва на уровне

моста стволовой части головного мозга. Кроме того, препарат улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров внутреннего уха, что способствует нормализации кровотока в базилярных арте­риях и давления эндолимфы в лабиринте и улитке уха.

В клинике бетагистин используют для лечения и профилактики синдрома Меньера (периодически возникающие приступы головокружения, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, шумом в ушах, наблюдается при поражении рецепторного аппарата внут­реннего уха) и других вестибулярных расстройств.

Лекарственные средства, преимущественно блокирующие Г₁-гистаминовые рецепторы (селективные Г₁-гистаминолитики)

Лекарственные средства, относящиеся к этой группе, подраз­деляют на препараты 1 поколения — дифенгидрамина гидрохлорид (сип.: димедрол), прометазин гидрохлорид (син.: пипольфен), хлоропирамин (син.: супристин), клемастин (син.: тавегил) — и препараты II поколения — астемизол (син.: гисталонг), лоратадин (син.: кларитин), терфенадин (син.: гистидин) и др.

В клинической практике антигистаминные ЛС применяют в основном для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний. В основе механизма действия этих препаратов лежит конкурентный антагонизм с гистамином за связь с Г₁-гистаминовыми рецепторами. На синтез и высвобождение гистамина из ба­зофилов и тучных клеток антигистаминные ЛС не влияют. В экспе­рименте антигистаминные ЛС практически полностью подавляют эффекты гистамина, реализующиеся путем стимуляции Г₁-гистаминовых рецепторов (бронхоспазм, повышение моторики кишеч­ника и т.д.). На сердечно-сосудистые эффекты гистамина, реали­зующиеся через Г₂-гистаминовыс рецепторы, антигистаминные ЛС существенного воздействия не оказывают.

Вместе с тем клиническое значение способности антигистаминных ЛС подавлять бронхоспазм аллергической природы не ве­лико. Это обусловлено тем, что в патогенезе бронхоспазма у па­циентов, страдающих бронхиальной астмой или другими клини­ческими формами бронхообструктивного синдрома, помимо гис­тамина, важная роль принадлежит и другим медиаторам аллергии и воспаления (брадикинин, серотонин, лейкотриены и т.д.).

В основном антигистаминные ЛС применяют для лечения кра­пивницы, сенной лихорадки, вазомоторного ринита, зудящих дерматозов и других аллергических заболеваний, а также аллерги­ческих осложнений, вызванных применением различных ЛС.

Во многом эффективность антигистаминных ЛС при этих раз­нообразных аллергических реакциях связана с их способностью блокировать так называемый «тройной ответ» тканей на избыточ­ную концентрацию в них гистамина (см. Т. 1, с. 229).

Другими словами, антигистаминные ЛС, блокируя внесинаптические Г₁-гистаминовые рецепторы, расположенные па клеточ­ных мембранах гладкомышечных эндотелиальных клеток сосудов, препятствуют развитию гиперемии и отека тканей. Одновременно реализуется и противозудное действие антигистаминных ЛС, обу­словленное их способностью блокировать стимулирующее влияние гистамина на афферентные (чувствительные) нервные окончания.

Помимо собственно антигистаминного действия, ЛС I поколе­ния обладают достаточно широким спектром фармакологической активности, что во многом связано с их физико-химическими свойствами — высокой липофильностыо, поэтому легко преодо­левают гематоэнцефалический барьер, попадают в ткани мозга, где и реализуют свои центральные эффекты — седативное и снот­ворное действие. В связи с этим антигистаминные ЛС I поколения не следует назначать во время работы водителям транспортных средств и другим лицам, профессия которых требует от них быс­троты психических и физических реакций.

В большей степени снотворным действием обладают дифенгидрамина гидрохлорид и прометазин гидрохлорид, поэтому их в неко­торых случаях используют в качестве снотворных ЛС. Благодаря наличию у дифенгидрамина гидрохлорида и прометазина гидро­хлорида выраженного угнетающего влияния на ЦНС. их также применяют в анестезиологической практике в качестве компо­нентов литических смесей (mixtio lytica — комбинация ЛС — анксиолитиков, анальгетиков, антигистаминных, применяющаяся в ане­стезиологии в целях стабилизации вегетативных функций орга­низма во время хирургического вмешательства), а также для премедикации.

Следует также помнить, что наличие у антигистаминных ЛС I поколения центрального угнетающего компонента действия обусловливает их способность усиливать и удлинять действие анксиолитиков, снотворных, антипсихотических ЛС и алкоголя.

Дифенгидрамина гидрохлорид и особенно прометазина гидро­хлорид обладают противорвотным действием, которое, по-види­мому, связано со способностью этих ЛС блокировать центральные гистаминовые рецепторы, расположенные в триггерной (пуско­вой) зоне рвотного центра.

Дифенгидрамина гидрохлорид и прометазин гидрохлорид об­ладают также центральным М-холинолитическим действием. По­лагают, что центральное холинолитическое (атропиноподобное) действие обусловлено способностью препаратов блокировать цен­тральные пресинаптические Г₃-гистаминовые гетерорецепторы, локализованные в центральных холинергических синапсах.

Холинолитическое действие антигистаминных ЛС 1 поколения проявляется, например, в снижении под их влиянием секреции бронхиальных желез, что влечет за собой сгущение мокроты, способствующее слипанию мелких бронхов и, следовательно, нарушению бронхиальной проходимости. Эту возможность следует учитывать при назначении антигистаминных препаратов І поколения пациентам, страдающим бронхиальной астмой. Кроме того, М-­холинолитическое действие этих лекарственных средств может проявляться и повышением внутриглазного давления, поэтому они противопоказаны при глаукоме.

В отличие от антигистаминных ЛС I поколения, ЛС II поколе­ния (астемизол, лоратадин, терфенадин) обладают низкой липофильностью, поэтому в терапевтических дозах практически не про­никают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, реализуют свое антигистаминное действие преимущественно на пе­риферии. Другая отличительная особенность антигистаминных ЛС II поколения заключается в том, что по сравнению с антигистаминными ЛС 1 поколения они обладают существенно большей продолжительностью действия. При однократном приеме длитель­ность их действия составляет 12 — 24 ч и более, тогда как про­должительность действия антигистаминных ЛС I поколения — 4-8 ч.

Применяют антигистаминные лекарственные средства II по­коления для лечения сезонных ринитов, аллергических конъюнктивитов, кожного зуда, отека Квинке и других аллергических про­явлений.

Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические Г₂-гистаминовые рецепторы (селективные Г₂-гистаминолитики)

Г₂-гистаминолигики, или селективные антагонисты Г₂-гиста­миновых рецепторов, применяют в клинической практике для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В основе механизма действия антагонистов Г₂-гистаминовых рецепторов лежит способность препаратов блокировать внесинап­тические Г₂-гистаминовые рецепторы, локализованные на кле­точных мембранах париетальных клеток желудка и, таким обра­зом, подавлять их секреторную активность. Препараты этой груп­пы подавляют как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшают объем и кислотность желудочного сока. Подавление секреции соляной кислоты способствует более быстрому рубцеванию язв, уменьшению клинических проявле­ний болезни. Кроме того, показано, что препараты повышают за­щитные свойства гастродуоденальной слизи. По-видимому, это связано с тем, что курсовое применение ЛС стимулирует образо­вание в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной киш­ки простагландина Е₂, обладающего цитопротекторной активно­стью (см. Т. 2, с. 486).

Антагонисты Г₂-гистаминовых рецепторов подразделяют на препараты I поколения — цимепшдіш (син.: тагамет), II поколения — ранитидин (син.: ацилок, зантак) и III поколения — фамотидин (гастридин, квамател).

В настоящее время в клинической практике наиболее широко используют препараты II и III поколения, так как они во многом лишены побочных эффектов циметидина и обладают существен но более эффективным и продолжительным действием.

Кроме того, циметидин является ингибитором метаболизма ЛС в печени (см. Т. 1, с. 98), поэтому одновременно назначаемые с циметидином ЛС могут накапливаться в организме, что может по­влечь за собой реализацию их побочного (токсического) действия.

Лекарственные средства, опосредованно блокирующие гистаминовые рецепторы (ЛС, тормозящие высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии)

Лекарственные средства этой группы (кромоглициевая кислота, кетотифен, недокромил-натрий и др.) непосредственно с гистаминовыми рецепторами не взаимодействуют, однако опосредо­ванно блокируют их путем предотвращения высвобождения гис­тамина, а также других медиаторов аллергии и воспаления из ци­тозоля базофилов и тучных клеток.

Известно, что в патогенезе бронхообструктивного синдрома важ­ную роль играют тучные клетки. Их количество в легких достаточно велико — приблизительно 2% массы альвеолярной ткани. Более того, в настоящее время доказано, что их количество в легких у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, еще выше. Во время приступа иммуноглобулины (см. Т. 2, с. 187) взаимодействуют с клеточными рецепторами тучных клеток, в результате из них путем экзоцитоза начинают в большом количестве выделяться медиато­ры аллергии немедленного типа, в том числе и гистамин.

Механизм действия ЛС, тормозящих высвобождение гистами­на и других медиаторов аллергии, связан с их способностью ста­билизировать мембрану тучных клеток и таким образом препят­ствовать прохождению через них биологически активных веществ, вызывающих аллергическую реакцию немедленного типа. Л С этой группы блокируют трансмембранный вход ионов Са²⁺ в цитоплаз­му тучных клеток и, возможно, стимулируют ею выход из клеток. Блокада входа ионов Са²⁺ и приводит к тому, что тучные клетки прекращают экзоцитоз гистамина и других медиаторов аллергии.

Кроме того, препараты этой группы обладают способностью в определенной мере блокировать активность фермента фосфодиэстеразы. вызывающего деградацию (распад) цАМФ. В результате в гладкомышечных клетках бронхов возрастает концентрация цАМФ и они расслабляются.

Имеются данные о том, что кромоглициевая кислота и другие ЛС этой группы повышают чувствительность β₂-адренорецепторов к катехоламинам и препятствуют реализации бронхоспастического действия блуждающего нерва.

В результате ЛС, тормозящие высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии, достаточно эффективно ликвидируют отек слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не купи­руют бронхоспазм, поэтому в клинической практике их применяют только для профилактики бронхообструктивного синдрома.

Кромоглициевая кислота (син.: кромолин-натрий, интал) и недокромил-натрий (син.: тайлед) в связи с особенностями хими­ческих свойств, при приеме per os практически не всасываются, поэтому для лечения бронхиальной астмы их используют местно в виде различных ингаляционных форм.

Специальная лекарственная форма кромоглициевой кислоты — препарат ломусол — применяют местно для лечения и профилактики аллергических ринитов.

Другой препарат этой группы — кетотифен (син.: задитен), помимо способности стабилизировать мембрану тучных клеток, обладает способностью непосредственно (прямо) блокировать Г₁-гистаминовые рецепторы, т.е. сочетает в себе свойства прямо­то и непрямого гистаминолитика. Кроме того, в отличие от кромолин-натрия и недокромил-натрия кетотифен хорошо всасыва­ется в ЖКТ при приеме per os. Применяют кетотифен по тем же показаниям, что и другие ЛС этой группы — профилактика брон­хиальной астмы, профилактика и лечение сенной лихорадки, ал­лергических ринитов. Назначают кетотифен per оs.

Следует помнить о том, что кетотифен обладает способностью прямо блокировать Г₁-гистаминовые рецепторы, поэтому может оказывать седативное и снотворное действие, удлинять и усили­вать действие ЛС, угнетающих функциональную активность ЦНС, в том числе и алкоголя.