Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность пуринергичсской системы

При описании особенностей строения периферической нервной системы было отмечено, что в настоящее время, помимо симпати­ческой и парасимпатической нервной системы, выделяют мета­симпатический отдел периферической нервной системы (см.

Согласно современным представлениям, роль этих трех частей периферической нервной системы различна. Если парасимпати­ческая и метасимпатическая системы играют основную роль в обеспечении гомеостаза организма, т. е. поддерживают относитель­ное динамическое постоянство его внутренней среды и устойчи­вость основных физиологических функций, то симпатическая не­рвная система рассматривается как система тревоги, способная мобилизировать защитные силы организма для активного противодействия агрессивным факторам внешней среды. Следователь но, симпатическая нервная система обеспечивает защитные реакции организма, дестабилизирующие постоянство его внутренней среды, т.е. гомеостаз, тогда как задачу восстановления этого по­стоянства берут на себя парасимпатический и метасимпатический отделы периферической нервной системы. Причем парасимпати­ческая нервная система реализует на периферии стабизирующие воздействия центральной нервной системы, а метасимпатичес­кая, не имеющая центрального представительства, реализует свои гомеостатические эффекты на уровне ауторегуляции деятельнос­ти внутренних органов.

Строение синапсов метасимпатической нервной системы на современном этапе окончательно не изучено. Однако известно, что в качестве нейромедиаторов в них могут выступать различные биологически активные вещества (моноамины, пептиды, моду­лирующие аминокислоты и т.д.). Одними из наиболее изученных нейромедиаторов метасимпатической нервной системы являются АТФ и аденозин, которые объединяются под общим названием - «пуринергические нейромедиаторы», и, следовательно, синапсы, в которых они являются передатчиком, — «пуринергические».

Традиционно хорошо известна роль аденозинтрифосфата (АТФ) и энергетическом обмене клеток организма. (Известно, что в состав АТФ входят три фосфатные группы. Именно в химических связях этих фос­фатных групп заключается энергия, необходимая клеткам для выполне­ния различных видов работы, например мышечного сокращения или энергообеспечения трансмембранных ионных насосов.) Однако, поми­мо этого. АТФ является нейромедиатором пуринергических синапсов метасимпатической нервной системы, где он располагается в пресинап­тических утолщениях. Помимо АТФ, функции нейромедиатора в пури­нергических синапсах может выполнять и аденозин (нуклеотид, продукт распада АТФ. состоящий из аденина и рибозы). Выявлено, что пуринер­гические рецепторы, локализованные на постсинаптических мембранах пуринергических синапсов, имеют разную чувствительность к АТФ и аденозину. Пуринергические рецепторы, более чувствительные к адено­зину, получили название Р₁-пуринергических рецепторов, а пуринерги­ческие рецепторы, более чувствительные к АТФ, называют Р₂-пуринергическими рецепторами. В дальнейшем было показано, что Р₁-пуринергические рецепторы подразделяют на два подвида — А₁ и А₂. В медицин­ской литературе их еще иногда называют А₁ и А₂-аденозиновые рецеп­торы.

В настоящее время данные о том, что пуринергические рецепторы могут локализоваться не только в пуринергических синапсах. Так, на­пример, показано, что Р₂-пуринергические рецепторы расположены на постсинаптической мембране некоторых норадренергических синапсов. В этих синапсах во время нервного раздражения совместно с нейромедиатором норадреналином в синаптическую щель выделяется и АТФ, поэтому в таких синапсах ответ эффекторной клетки складывается из сум­мы реакций адрено- и пуринорецепторов. Также известно, что АТФ и продукт его гидролиза — аденозин, выделяясь из пресинаптической мемб­раны адренергического синапса, могут повышать чувствительность адре­норецепторов к катехоламинам.

Таким образом, можно предположить, что физиологическая функ­ция пуриновых нейромеднаторов может заключаться не только в регуля­ции деятельности клеток, получающих пуринергическую иннервацию, но и во влиянии на функциональную активность других органов и тка­ней посредством изменения чувствительности адрено- и холинорецепторов.

Известно, что пурннергические синапсы расположены в органах, обладающих свойствами моторики и ритма, т.е. на мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток бронхов, сосудов, ЖКТ, мочевыводя­щей системы и т.д. Кроме того, Р₁-пуринергичсские рецепторы располагаются на клеточной мембране тромбоцитов, клеток поджелудочной железы и жировой ткани, большое количество пуриновых рецепторов локализуется в ЦНС.

Пуринергические рецепторы относятся к рецепторам I типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством активизации сигнального G-белка. Возбуждение постсинаптических А₁аденозиновых рецепторов активирует сигнальные G_i1-белки, что влечет за собой подавление активности фермента аденилатциклазы и, следовательно, понижение содержа­ния в клетке вторичного мессенджера цАМФ. Дефицит нАМФ, который служит универсальным регулятором биохимических процессов в клетке, приводит к уменьшению ее функциональной активности и преоблада­нию в ней тормозных процессов. Кроме того, активация А₁-пуринергических рецепторов, по-видимому, нарушает трасмембранное движение ионов, а также некоторые другие, не связанные с активацией аденилатциклазой биохимических процессов.

В ЦНС точная локализация А₁-аденозиновых рецепторов окончатель­но не ясна. Вместе с тем полагают, что, помимо постсинаптических А₁-аденозиновых рецепторов, расположенных на мембране нервных кле­ток, существуют и пресинаптические А₁-аденолиновые рецепторы. По-видимому, активация пресинаптических А₁-аденозиновых рецепторов, локализованных в ЦНС, оказывает нейромодулирующее тормозное дей­ствие на функциональную активность соответствующих синапсов.

Возбуждение постсинаптических A₂-аденозиновых рецепторов оказывает на клетки эффекторных opганов обратное действие, т. е. способствует активизации сигнального G_s-белка, что влечет за собой повышение активности фермента аденилатииклазы и, следовательно, повышение содержания в них вторичного мессенджера цАМФ. Увеличение содержания иАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, бронхов, кишечника способствует их расширению. Кроме того, стимуляция внесинаптических А₂-аденозиновых рецепторов, расположенных на клеточной мембра­не тромбоцитов, приводит к повышению содержания в них цАМФ и, как следствие, уменьшению их агрегационной способности.

В настоящее время функциональная роль Р₂-пуринорецепторов до конца не ясна. Вместе с тем имеются данные о том, что они могут распо­лагаться на пресинаптической мембране холино- и адренорецепторов и выполнять роль нейромодулятора, т.е. каким-либо образом регулирован, скорость высвобождения ацетилхолина и/или катехоламинов, например норадреналина.

В клинической практике количество лекарственных средств, реализующих свои фармакологические эффекты путем взаимодей­ствия с пуринергическими рецепторами, не велико. Их возмож­ная классификация приведена ниже.

1. Лекарственные средства, преимущественно неизбирательно стимулирующие Р₁-пуринергические рецепторы, — неселективные Р₁-аденозиномиметики: аденозин, инозин.

2. Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Р₂-пуринергические рецепторы, — Р₂-аденозиномиметики: аденозинтрифосфат — АТФ, аденозинмонофосфат — АМФ.

3. Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие Р₁- пуринергические рецепторы, — непрямые P₁-аденозиномиметики: дипиридамол

4. Лекарственные средства, избирательно блокирующие А₁-пуринергические рецепторы, — селективные А₁-аденозинолитики: кофеин, теофиллин.

Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Р₁-пуринергические рецепторы (неселективные Р₁-аденозиномиметики)

К этой группе ЛС относятся экзогенный аналог эндогенного нейромедиатора пуринергической системы — препарат адено­зин. Аденозин оказывает достаточно сложное влияние на функ­циональную активность организма. Однако в клинической прак­тике в основном используются кардиотропные эффекты препа­рата.

Стимуляция аденозином постсинаптических А_1-аденозиновых рецепторов, локализованных в пуринергических синапсах, рас­положенных на клеточных мембранах пейсмейкерных клеток (см. Т 2. с. 26) синоатриального узла, активирует сигнальные G_і2-бел­ки, что в конечном итоге стимулирует трансмембранний выходящий ионный К⁺-ток. Стимуляция выходящего К⁺-тока влечет за собой гиперполяризацию клеточной мембраны пейсмейкерных клеток и, следовательно, замедляет активацию синоатриального узла, т.е. уменьшается число сердечных сокращений или реализу­ется отрицательное хронотропнос действие аденозина.

Помимо этого, стимуляция аденозином постсинаптических А₁-пенозиновых рецепторов, локализованных в пуринергических синапсах, расположенных на мембране клеток атриовентрикуляр­ного узла, замедляет скорость проведения в них импульсов, т.е. реализуется отрицательное дромотропное действие аденозина.

Стимуляция аденозином постсинантических А₁-аденозиновых рецепторов, локализованных в пуринергических синапсах, рас­положенных на клеточных мембранах сократительных кардиомиоцитов предсердий и желудочков сердца, влечет за собой умень­шение содержания в них цАМФ и, следовательно, понижение сократимости сердечной мышцы, т.е.

Помимо специфического действия на А₁-аденозиновые рецеп­торы, аденозин уменьшает активирующее действие на сердце ка­техоламинов. Этот эффект препарата обусловлен способностью аденозина уменьшать активность фермента аденилатциклазы, че­рез который катехоламины реализуют свое стимулирующее дей­ствие на сердечную мышцу.

Стимулируя постсинаптические А₂-аденозиновые рецепторы, локализованные в пуринергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток коронарных сосу­дов, аденозин запускает цепь биохимических процессов, в резуль­тате которых в клетках коронарных сосудов увеличивается содер­жание цАМФ и они расслабляются, т.е. реализуется коронародилатирующее (расширяющее коронарные сосуды) действие адено­зина.

Таким образом, аденозин оказывает на сердце кардиопротективное действие, с одной стороны, вследствие уменьшения час­тоты и силы сердечных сокращений, т.е. уменьшении потребнос­ти сердца в кислороде, а с другой стороны, стимулируя расшире­ние коронарных сосудов и тем самым увеличивая снабжение ми­окарда кислородом.

Определенный вклад в кардиопротективное действие аденози­на вносит способность препарата стимулировать внесинаптичес­кие А₂-аденозиновые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах тромбоцитов, что способствует повышению содержа­ния в них цАМФ и, следовательно, подавлению их агрегационной способности. Подавление агрегационной способности тром­боцитов способствует лучшей «текучести» крови.

В клинической практике аденозин в основном применяют для купирования пароксизмов предсердной тахиаритмии (от трем. paroxysmos — острый приступ болезни — внезапное, обычно по­вторяющееся заболевание, в данном случае нарушение сердечно­го ритма).

Инозин (син.: рибоксин, инозие-F), по своей химической струк­туре являющийся производным пуринов, близок по строению к аденозину. В отличие от аденозина инозин более химически стоек, поэтому активен в случае приема per os.

По спектру фармакологической активности препарат близок к аденозину. Так же как и аденозин, инозин расширяет коронарные сосуды, в том числе сосуды субэндокарда, способствует более полному расслаблению миокарда в диастолу, уменьшает агрегационную способность тромбоцитов. Однако в отличие от аденози­на обладает не отрицательным, а незначительным положитель­ным инотропным действием, т.е. в определенной мере улучшает сократительный статус миокарда. Существуют данные о том, что инозин может проникать в кардиомиоциты и повышать их энер­гетический баланс, стимулируя в них синтез АТФ, т.е. обладает способностью улучшать метаболизм сердечной мышцы. Инозин также стимулирует регенерацию тканей (от лат. regeneratio — вос­становление — в данном случае способность восстанавливать по­врежденные фосфолипиды мембранных структур клетки), поэто­му многие авторы относят его к анаболическим препаратам, т.е. способным увеличивать синтез белка.

Применяют инозин в основном для лечения дистрофии и ток­сического повреждения миокарда.

Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Р₂-пурипергические рецепторы (Р₂-аденозиномиметики)

К ЛС этой группы относятся аденозинтрифосфат (АТФ) и аде­нозинмонофосфат (АМФ).

Механизм действия этих ЛС до конца не ясен. Известно, что в клетках организма АТФ выполняет роль универсального аккуму­лятора и распределителя энергии. Помимо этого, АТФ является нейромедиатором в пуринергических синапсах. Однако экзоген­ный АТФ, введенный в организм в качестве ЛС, по-видимому, не проникает в кістку, и поэтому не может служить источником энергии для обеспечения, например сократительной функции сердечной мышцы.

В настоящее время также не ясно, может ли введенный извне АТФ реализовывать свои эффекты путем стимуляции Р₂-пуринергических рецепторов, хотя такой механизм действия препарата не исключен. Возможно, АТФ стимулирует Р₂-пуринергические ре­цепторы, расположенные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов, в результате выделяются такие биологически активные вещества, как простациклины и оксид азота, являющи­еся мощными вазодилататорами.

В клинической практике АТФ (сил.: атрифос, фосфобион) в основном применяют для лечения мышечных дистрофий, нару­шений периферического кровообращения.

В последнее время АТФ используют для купирования пароксиз­мов наджелудочковой тахикардии. Однако есть все основания ду­мать, что в этом случае реализуются собственные фармакологи­ческие эффекты не АТФ, а аденозина, так как АТФ в организме быстро расщепляется АТФазами до аденозина.

Аденозинмонофосфат (АМФ) (син.: фосфоден) по химической структуре является фрагментом АТФ и в организме входит в со­став коферментов, регулирующих окислительно-восстановитель­ные процессы, т.е. принимает участие в энергообеспечении кле­ток. АМФ в отличие от АТФ проникает через клеточную мембрану и может накапливаться в клетке. Помимо этого, препарат оказы­вает агонистическое действие на P₂-рецепторы, в результате по­вышается сократительный статус сердечной мышцы, замедляется частота сердечных сокращений, расширяются коронарные сосу­ды, понижается агрегационная способность тромбоцитов, улуч­шается микроциркуляция. Кроме того, АМФ принимает участие в биосинтезе порфиринов (пигментов, в частности, входящих в со­став гемоглобина, миоглобина, цитохрома, играющих важную роль во многих окислительно-восстановительных реакциях, протека­ющих в клетке).

В клинической практике препарат применяют для лечения об­литерирующего эндартериита, хронической венозной недостаточ­ности, стимуляции трофических процессов у пациентов, страда­ющих трофическими язвами, а также в комплексной терапии порфирии.

Лекарственные средства, опосредованно стимулирующие Р₁-пуринергические рецепторы (непрямые Р₁-аденозиномиметики)

Представителем этой группы ЛС является препарат дипиридамол (син.: курантил). Показано, что дипиридамол способен по­давлять активность фермента аденозиндезаминазы, который в физиологических условиях разрушает аденозин, поэтому в орга­низме, в частности в синаптической щели пуринергических си­напсов, увеличивается содержание нейромедиатора аденозина.

Дипиридамол был внедрен в клиническую практику в середине 1960-х гг. в качестве ЛС для лечения ИБС, так как обладает мощным коронаролитическим (коронарорасширяющим) действи­ем, обусловленным опосредованной стимуляцией А₂-аденозиновых рецепторов коронарных сосудов. Однако впоследствии было доказано, что дипиридамол вызывает синдром «обкрадывания», особенно у пациентов с выраженным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, поэтому дипиридамол для лечения ИБС в настоящее время практически не применяется.

Позже было показано, что дипиридамол, блокируя активность фермента аденозиндезаминазы, существенно повышает содержание аденозина в циркуляторном русле. Аденозин, стимулируя внесинаптические А₂-аденозиновые рецепторы, локализованные на мембранах тромбоцитов, повышает содержание в них цАМФ, что влечет за собой торможение их агрегационной способности. По­мимо этого показано, что дипиридамол потенцирует антиагрегантное действие простациклина, по всей видимости, за счет по­давления активности тромбоксаиов (см. Т. 1, с. 483). Поэтому в на­стоящее время в клинической практике дипиридамол в основном используют в качестве антиагреганта.

Лекарственные средства, избирательно блокирующие А₁ -пуринергические рецепторы (селективные А₁-аденозинолитики)

К группе ЛС, блокирующих А₁-аденозиновые рецепторы, от­носятся препараты, по химической структуре относящиеся к группе метилксантинов — кофеин, теофиллин, а также некоторые дру­гие, в том числе пентоксифиллин и ксантинола никотинат.

О возможном использовании в качестве ЛС продуктов, содер­жащих кофеин, известно достаточно давно. Еще в 1858 г. появи­лись сообщения о возможном использовании кофе для лечения бронхиальной астмы, а в 1912 г. было доказано бронходилатирующее действие кофеина. С конца 1940-х гг. в клиническую практику был внедрен теофиллин, который в течение многих лет является одним из наиболее эффективных ЛС для лечения бронхообструк­тивного синдрома.

Теофиллин, так же как и кофеин, является алкалоидом, выде­ленным из листьев чая и кофе. В настоящее время теофиллин по­лучают синтетическим путем.

До последнего времени бронходилатируюшее действие теофиллина связывали со способностью препарата подавлять актив­ность фермента фосфодиэстеразы (фермента, разрушающего цАМФ), что влечет за собой увеличение в клетке содержания цАМФ и, следовательно, расслабление гладкомышечных клеток. Однако оставалось неясным, почему такой мощный ингибитор фосфодиэстеразы, как папаверин, обладает намного менее вы­раженной бронходилатирующей активностью, тогда как по спо­собности блокировать фосфодиэстеразу существенно превосхо­дит теофиллин.

Позднее было показано, что метилксантины, в частности теофиллин, обладают способностью блокировать Р₁-пуринергичсские рецепторы. Сродство теофиллина к аденозиновым рецепторам можно выразить формулой А_1˃˃˃˃А₂, т.е. в терапевтических кон­центрациях препарат в основном блокирует A_l-аденозиновые ре­цепторы.

Как было отмечено (см. Т. I, с. 214), именно через А₁-аденозиновые рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект аденозина, а через А₂ — бронходилатационный, т.е. наличие на клеточ­ной мембране гладкомышечных клеток бронхов А₁ и А₂-аденозиновых рецепторов в физиологических условиях играет важную роль в ауторегуляции тонуса бронхиального дерева. Вместе с тем у паци­ентов, страдающих бронхиальной астмой, количество и активность А₁-аденозиновых рецепторов существенно возрастает, т.е. у них преобладает бронхоконстрикторное влияние аденозина.

Теофиллин, блокируя постсинаптические А₁-аденозиновые рецепторы, локализованные в пуринергических синапсах, распо­ложенных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток брон­хов, препятствует реализации бронхосуживающего действия аде­нозина. Одновременно с этим создаются условия для проявления бронходилатирующего действия препарата, реализующегося че­рез постсинаптические А₂-аденозиновые рецепторы. Интересно отметить, что у пациентов, длительно применяющих теофиллин, количество и функциональная активность А₂-аденозиновых рецеп­торов увеличивается.

Не исключено, что в бронходилатирующее действие теофил­лина вносит вклад его способность уменьшать содержание в ци­топлазме гладкомышечных клеток бронхов ионов Са²⁺: известно, что высокое содержание ионов Са²⁺ в цитоплазме инициируют сокращение мышечной клетки, а уменьшение его содержания в клетке способствует ее расслаблению.

На современном этапе не ясно, какой из перечисленных меха­низмов является основным в реализации бронходилатирующего действия теофиллина. По-видимому, бронходилатирующее дей­ствие теофиллина комплексное и включает в себя блокаду фер­мента фосфодиэстеразы, блокаду постсинаптических А₁-аденозиновых рецепторов и уменьшение концентрации ионов Са²⁺ в ци­топлазме гладкомышечных клеток бронхов.

Помимо бронходилатирующего действия, теофиллин обладает еще одним важным механизмом действия, вносящим существен­ный вклад в его высокую эффективность у пациентов, страда­ющих бронхообструктивным синдромом. Препарат обладает спо­собностью восстанавливать сократимость и снимать «усталость» диафрагмы у пациентов с хроническими обструктивными заболе­ваниями легких. Именно такое миотоническое действие на диаф­рагму лежит в основе способности теофиллина улучшать вентиляционную способность легких и, следовательно, уменьшать одыш­ку у пациентов, страдающих отой патологией.

Помимо бронходилатирующего действия, метилксантины об­ладают достаточно широким спектром фармакологической актив­ности.

Влияние метилксантинов ни сердечно-сосудистую систему. Теофиллин, кофеин оказывают опосредованное положительное ино- и хронотропное действие на сердечную мышцу, т.е. увеличивают силу и частоту сердечных сокращений. В основе этого эффекта ле­жит способность этих препаратов блокировать пресинатические тормозные гетеро-А₁-аденозиновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране адренергических синапсов, в резуль­тате увеличивается выделение катехоламинов в синаптическую щель и реализуются их кардиотонические эффекты. Именно усилением выброса катехоламинов можно объяснить тот факт, что крепкий кофе вызывает тахикардию, а у некоторых людей несколько чашек крепкого кофе могут вызвать развитие тахиаритмий.

Необходимо подчеркнуть, что кардиостимулирующее действие метилксантинов сопровождается повышением потребности мио­карда в кислороде, поэтому у пациентов, страдающих ИБС, они могут спровоцировать развитие приступа стенокардии.

Помимо этого, метилксантины обладают способностью повы­шать общее периферическое сопротивление и уровень АД. Этот эффект препаратов, вероятно, связан также с их способностью блокировать пресинаптические тормозные гетеро-А₁-аденозиновые рецепторы в адренергических синапсах и тем самым инициировать выброс катехоламинов. Повышение АД и тахикардия, вызываемые метилксантинами, способствуют увеличению клубочковой фильт­рации мочи и, следовательно, увеличению диуреза (мочеотделе­ния). Однако диуретический эффект метилксантинов незначитель­ный, поэтому их в качестве мочегонных ЛС не используют.

Влияние метилксантинов на желудочно-кишечный тракт. Метилксантины оказывают стимулирующее влияние на секрецию соляной кислоты в желудке, а также повышают секрецию неко­торых пищеварительных ферментов. Механизм такого действия метилксантинов в настоящее время не ясен.

Влияние метилксантинов на центральную нервную систему. Ме­тилксантины оказывают стимулирующее влияние на ЦНС. Так, например, крепкий кофе понижает усталость, может вызвать бес­сонницу, повысить эмоциональность, что, по-видимому, связа­но со способностью препарата блокировать центральные аденозиновые рецепторы. Подробно психостимулирующие эффекты ко­феина изложены в соответствующей главе (см. Т. I, с. 306).

В клинической практике теофиллин в основном применяют как бронходилатирующее ЛС для лечения бронхообструктивного синдрома и профилактики ночных приступов удушья. Однако теофиллин обладает коротким действием, что требует его неоднок­ратного приема в течение суток. Поэтому в настоящее время в клинической практике в основном используют пролонгирован­ные формы теофиллина, действующие при однократном приеме в течение 12 ч и более. К пролонгированным препаратам теофил­лина относятся теопэк, теобиолонг, теотард и др.

Для купирования приступов бронхиальной астмы используют водорастворимую лекарственную форму теофиллина — препарат эуфиллин.

В клинической практике, помимо теофиллина и кофеина, достаточно широко используют и другой представитель метилксанти­нов — пентоксифиллин (син.: трентал). Так же как и теофиллин, препарат является блокатором аденозиновых, преимущественно А₁- аденозиновых рецепторов. Кроме того, пентоксифиллин в опреде­ленной мере блокирует в клетках активность фермента фосфодиэстеразы и, следовательно, повышает в них содержание цАМФ.

Пентоксифиллин повышает уровень кровоснабжения органов и тканей организма и улучшает в них микроциркуляцию, умень­шает агрегационную способность тромбоцитов и увеличивает эла­стические свойства эритроцитов.

По-видимому, сосудорасширяющее действие пентоксифиллина обусловлено способностью препарата блокировать постсинап­тические А₁-аденозиновые рецепторы, локализованные в пуринергических синапсах, распложенных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов, в результате реализуется стиму­лирующий эффект аденозина в отношении А₁-аденозиновых ре­цепторов сосудов, и они расширяются.

Снижение агрегационной способности тромбоцитов и увели­чение эластичности эритроцитов скорее всего обусловлено спо­собностью препарата блокировать активность фермента фосфодиэстеразы и тем самым повышать концентрацию в них цАМФ. Эти эффекты пентоксифиллина не связаны с блокадой А₁-аденозиновых рецепторов, так как наличие их на клеточной мембране, по крайней мере тромбоцитов, не доказано.

В клинической практике пентоксифиллин в основном приме­няют для лечения периферических нарушений кровоснабжения — облитерирующего эндартериита, болезни Рейно, сосудистой па­тологии глаз, а также для лечения диабетической ангиопатии (ге­нерализованное поражение кровеносных сосудов при сахарном диабете, распространяющееся как на мелкие, так и крупные со­суды, и характеризующееся нарушением кровоообращения в раз­ных органах и тканях, например в почке, глазу, сосудах нижних конечностей).

Комбинированное ЛС ксантинола никотинат (син.: компламин) содержит как производное метил ксантина — теофиллин, так и присоединенную к нему никотиновую кислоту, поэтому спектр фармакологической активности препарата сочетает свойства теофиллина и никотиновой кислоты.

Производное метилксантина — теофиллин — оказывает блокирующее действие на постсинаптические А₁-аденозиновые pencil торы, расположенные на мембранах гладкомышечных клеток со судов, тогда как никотиновая кислота способствует понижению уровня холестерина и атерогенных липопротеинов (липопротеины низкой плотности, представляющие собой белково-липидный комплекс; повышение их уровня в плазме крови способствует развитию атеросклероза) в плазме крове, что в определенной мере способствует замедлению развития атеросклероза. Кроме этого, присоединение к молекуле теофиллина никотиновой кислоты ослабляет его бронходилатирующий и диуретический эффекты, нивелирует влияние теофиллина на липидный обмен.

Ксантинола никотинат обладает несколько большим по сравнению с пентоксифиллином сосудорасширяющим действием, сильнее стимулирует коллатеральное кровообращение. Отличительной особенностью препарата является его способность улучшать мозговой кровоток и стимулировать метаболические процессы, протекающие в головном мозге.

В клинической практике ксантинола никотинат применяют дли лечения атеросклеротических нарушений мозгового кровообраще­ния, цереброваскулярной недостаточности и других сосудистых и обменных заболеваний головного мозга, ретинопатии (наруше­ние зрения вследствие повреждения сосудов сетчатки глаза, на­пример диабетическая ретинопатия у пациентов, страдающих са­харным диабетом). Кроме того, ксантинола никотинат примени ют для лечения заболеваний периферических сосудов (облитери­рующий эндартериит, болезнь Рейно, посттромботический синд­ром, трофические язвы конечностей).