Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность адренергических синапсов

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функ­циональную активность адренергических синапсов, как правило, реализуют фармакологический эффект на уровне адренорецепто­ров, расположенных на постсинаптической мембране адренерги­ческих синапсов.

В отличие от холинергических рецепторов, адренергические рецепторы возбуждаются несколькими эндогенными (вырабаты­ваемыми в организме) биологически активными веществами. Два из них — норадреналин и дофамин — являются нейромедиатора­ми, синтезируемыми в пресинаптических утолщениях адренергических нейронов (нервных клеток), а третье — адреналин — явля­ется гормоном, синтезируемым в мозговом веществе над почеч­ников. В отличие от нейромедиаторов (норадреналин и дофамин) адреналин выбрасывается не в синаптическую щель, а в кровь, а затем уже током крови «доставляется» к соответствующему ре­цепторному образованию — адренорецептору. Вместе с тем в по­следнее время появились сообщения о том, что адреналин может выступать в роли истинного нейромедиатора — в центральной нервной системе обнаружены нервные клетки, которые при воз­буждении выделяют адреналин. Все эти три биологически актив­ные вещества синтезируются в организме из одного и того же вещества — аминокислоты тирозина. Исходя из химической

структуры, их называют катехоламинами и относят к химическо­му классу моноаминов.

Биосинтез катехоламинов начинается в цитозоле адренергических нейронов. Сначала из тирозина под действием специализированного фермента образуется диоксифенилаланин, который затем, также под действием специализированного фермента превращается в дофамин. Образовавшийся в цитозоле нейронов дофамин захватывается специ­альными нейрональными образованиями — гранулоподобными везику­лами, где изначально синтезируется и накапливается норадреналин.

Дофаминергические нейроны и, соответственно, дофаминергические синапсы преимущественно располагаются в центральной нервной системе.

Рис. 8.9. Схема синтеза катехоламинов

В нейронах, при возбуждении которых в синаптическую щель выделяется нейромедиатор норадреналин, синтез нейромедиатора идет до образования норадреналина. Эти нейроны называют норадренергическими. Однако в медицинской литературе норадренергические нейроны достаточно часто называют и адренергическими нейронами.

Все постганглионарные нейроны симпатической нервной системы являются норадренергическими, т.е. при их возбуждении в синаптиче­скую щель выделяется нейромедиатор норадреналин. Помимо перифери­ческой нервной системы, норадренергические нейроны достаточно ши­роко представлены и в центральной нервной системе.

Синтез адреналина, как уже было отмечено, в основном происходит в клетках мозгового вещества надпочечников.

Выделившийся в результате нервного импульса в синаптическую щель катехоламин, например норадреналин, взаимодействует с соответству­ющим рецептором, а затем инактивируется (разрушается). В отличие от нейромедиатора холинергической системы ацетилхолина, нейромедиа­торы адренергической системы лишь частично подвергается разруше­нию в синаптической щели. Только 20—40% выделившегося в синаптиче­скую щель норадреналина подвергается метилированию под влиянием фермента катехол-орто-метилтрансферазы — КОМТ. Оставшаяся часть норадреналина (60—80%) транспортируется при помощи специального механизма в неизмененном виде через пресинаптическую мембрану в пресинаптическое окончание (рис. 8.J0). Этот феномен в научной меди­цинской литературе носит название «обратный захват» или «реаптейк» нейромедиатора.

В случае торможения активности КОМТ интенсивность стимулирующе­го действия катехоламинов на рецептор нс изменяется, однако увеличи­вается продолжительность его действия. Подавление активности МАО приводит к увеличению содержания катехоламинов в пресинаптическом окончании.

Катехол-орто-метилтрансфераза и моноаминооксидаза, помимо си­напсов, содержатся еще в стенке кишечника, поэтому принятые per os катехоламины практически не всасываются в кровь и, следовательно, не оказывают какого-либо существенного влияния на организм.

При изучении эффектов, развивающихся при раздражении различ­ных симпатических нервов и, следовательно, эффектов катехоламинов, было отмечено, что они зачастую не одинаковы, а некоторых случаях могут быть и противоположными. Так, например, показано, что норад­реналин вызывает сужение артерий скелетной мускулатуры, а адрена­лин их расширяет. Столь различные эффекты катехоламинов позволили американскому физиологу Р.Алквисту (R. Ahlquist) в 1948 г. подразде­лить адренергические рецепторы на два вида — альфа (а) и бета ф). Впоследствии а- и β-рецепторы были подразделены на несколько под­видов (а₁, а₂, β₁, β₂, β₃).

Рис. 8.10. Принципиальная схема строения адренергического синапса:

I — аксон, 2 — пресинаптическое окончание; 3 — везикулы. содержащие норад­реналин; 4 — пресинаптический ауторецептор; 5 — взаимодействие с преси­наптическим ауторецептором; 6 — фермент, инактивирующий нейромедиатор: 7 — норадреналин; 8 — постсинаптическая мембрана; 9 — постсинаптические рецепторы; 10 — обратный захват нейромедиатора; И — пресинаптический гетеро­рецептор; 12 — пресинаптическая мембрана; 13 — митохондрия

Помимо этого, в центральной нервной системе выделены рецепторы для дофамина (D).

В настоящее время дофаминергические рецепторы обнаружены и в сердечно-сосудистой системе, гладких мышцах почечных сосудов и дру­гих органах и тканях.

В основном адренорецепторы расположены на постсинаптической мембране адренергических синапсов. Их физиологическая роль заключа­ется в передаче нервного импульса с нервной клетки на эффекторный (рабочий) орган. Однако в последние годы выявлены и изучены пресинаптические адренергические ауторецепторы. Показано, что пресинаптические ayтopeцепторы принимают участие в реализации высвобожде­ния катехоламинов через пресинаптическую мембрану. Так, активация пресинаптических а₂- и D₁рецепторов сопровождается уменьшением выделения катехоламинов, а стимуляция пресинаптических β₁-рецепто­ров. напротив, влечет за собой усиление выделения катехоламинов. Кроме того, выделены и внесинаптические адренорецепторы, например, а-адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране тромбоцитов. Полагают, что внесинаптические адренорецепторы стимулируются ад­реналином, циркулирующим в кровяном русле.

Выделение подвидов рецепторов и изучение физиологических аффек­тов, которые вызывает их стимуляция или блокада, имеет большое зна­чение как для экспериментальной, так и для клинической фармаколо­гии. Знание особенностей влияния различных ЛС на тот или иной вид адренорецепторов позволяет не только выяснить особенности их меха­низма действия, но и разработать показания для их дифференцирован­ного клинического применения.

Так, например, в результате экспериментального изучения было до­казано, что синтетический адреностимулятор фенилэфрин стимулирует а-адренорецепторы сосудистого ложа, поэтому его в основном исполь­зуют в клинике для подъема пониженного АД. Другой адреностимулятор сальбутамол — стимулирует преимущественно β₂- адренорецепторы, рас­положенные на мембранах гладкой мускулатуры бронхов и миометрия.

Хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время термины адренореактивная система и адренорецепторы не совсем правильно отражают реальное положение. Так как согласно современным данным, о чем уже говорилось выше, адренореактивная система подразделена на три вида (в соответствии с тем, какой из катехоламинов выполняет в них роль нейромедиатора) — адренергическую, норадренергическую и дофаминергическую. Аналогично, по чувствительности к отдельным нейроме­диаторам подразделяют и адренорецепторы: адренергические, норадренергические и дофаминергические. Однако исторически в медицинской литературе все эти синапсы и рецепторы традиционно продолжают объ­единять одним термином «адренорецепторы», хотя все чаще в основном в научной медицинской литературе используют дифференцированные наименования адренергических синапсов и рецепторов.

Особенности распределения адренорецепторов по органам и тканям организма, а также основные эффекты, возникающие при их стимуля­ции. приведены в табл. 8.2.

В отличие от холинорецепторов, все адренорецепторы относятся к рецепторам 1 типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством стимуля­ции специализированного сигнального G-белка.

Биохимические процессы, благодаря которым возбуждающим сиг­нал с адренорецептора передается на эффекторную клетку, в настоящее

Таблица 8.2

Локализация адренорецепторов и основные эффекты, вызываемые

их стимуляцией

время до конца не изучены.

Возбуждение а₁-адренорецепторов сопровождается активизацией спе­циализированного сигнальною С_ч-белка, расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны, который активирует фермент фосфолипазу С. Последняя инициирует цепь последовательных биохи­мических реакций, в результате которых в клетке увеличивается содер­жание вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИТФ), что, в свою очередь, способствует трансмембран­ному входу в клетку ионов Ca²⁺, что влечет за собой, например, сокра­щение гладкомышечных клеток сосудов (см. Т. I, с. 44).

В отличие от а₁-адренорецепторов, биохимический механизм, благо­даря которому возбуждающий сигнал с а₂-адренорецеторов передается на соответствующие структурно-функциональные образования эфферент­ных клеток, к настоящему времени до конца не ясны. Это во многом обусловлено тем, что а₂-адренорецепторы имеют самую разнообразную локализацию — пресинаптическую, постсинаптическую и внесинапти­ческую. Полагают, что возбуждение пост- и внесинаптических а₂-адре­норецепторов сопровождается активацией специализированного G_i3-бел­ка, что влечет за собой подавление активности фермента аденилатциклазы и, следовательно, понижение уровня содержания в клетке вторич­ного мессенджера цАМФ. Так, например, возбуждение внесинаптиче­ских а₂-адренорецепторов, локализованных на клеточных мембранах тром­боцитов, сопровождается понижением содержания в цитозоле цАМФ и, как следствие, повышения их агрегационной способности. Однако не все эффекты стимуляции постсинптических а₂-адренорецепторов мож­но объяснить повышением активности специализированных сигнальных G_i1 белков. Считают, что возбуждение а₂-адренорецелторов, расположен­ных в ганглиях симпатического отдела периферической нервной систе­мы, влечет за собой активизацию сигнальных G_i2-белков и, как следствие, открытие трансмембранных ионных К⁺-каналов. Открытие трансмемб­ранных ионных К⁺-каналов способствует выходу ионов К⁺ из клетки и гиперполяризации клеточной мембраны, т е. потере клеткой способно­сти к возбуждению.

Возбуждение пресинаптических а₂-адренорецепторов активирует спе­циализированные сигнальные G_o-белки. Активизация специализированных сигнальных G_o-белков вызывает открытие трансмембранних ионных Са²⁺ каналов, в результате ионы Са²⁺ проникают внутрь пресинаптического окончания и блокируют выход нейромедиатора из везикул, т.е. подпада­ют синаптическое проведение. Например, возбуждение пресинаптичес­ких а2-аутоадренорецепторов, локализованных на пресинаптической мембране адренергических синапсов ЦНС, влечет за собой торможение высвобождения нейромедиатора норадреналина в синаптическую щель.

Несколько позднее были выделены и постсинаптические а₂-адренорецепторы, возбуждение которых оказывает, по крайней мере, на сосу­дистую стенку, такое же действие, как и возбуждение а₍-постсинапти­ческих адренорецепторов. Биологическое значение локализации в одном и том же синапсе постсинаптических а₁- и а₂-адрсноредепторов до кон­ца не ясно. Однако исходя из особенностей их локализации на постси­наптической мембране, можно предположить, что расположенные в центре постсинаптической мембраны а₂-адренорецепторы имеют боль­шее сродство к нейромедиатору норадреналину, а расположенные по краям постсинаптической мембраны а₂-алренореиепторы более чувстви­тельны к адреналину.

Возбуждение β-адренорецепторов активирует специализированные передающие G_s-белки, расположенные на внутренней поверхности кле­точной мембраны, которые в свою очередь активируют фермент аденилатциклазу, в результате в клетке увеличивается содержание вторичного мессенджера — цАМФ. Далее, в зависимости от подвида β -адренорецеп­торов, цАМФ реализует в клетке разнообразные биохимические процес­сы: стимуляция β₁-адренорецепторов, расположенных на клеточной мемб­ране кардиомиоцитов в конечном итоге через систему вторичных мес­сенджеров приводит к усилению поступления в клетку через трансмемб­ранные кальциевые каналы ионов Са²⁺ что влечет за собой усиление сокращения сердечной мышцы (см. Т. 1, с. 45). Стимуляция β₂-адренорецепторов, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных кле­ток в конечном итоге через систему вторичных мессенджеров приводит к подавлению активности легких цепей миозина (белок, входящий в со­став специального внутриклеточного образования, обеспечивающего со­кратительную способность клетки). В результате подавления активности миозина клетка расслабляется. Например, при стимуляции β ₂-адренорецепторов гладкомышечных клеток бронхов развивается расслабление бронхиального дерена.

Стимуляция β₃-адренорецепторов, расположенных на клеточной мемб­ране клеток жировой ткани в конечном итоге через систему вторичных мессенджеров приводит к активации содержащихся в их цитоплазме ли­паз и, следовательно, стимуляции липолиза (процесс расщепления жи­ров на составляющие их жирные кислоты) и последующего окисления жирных кислот.

Лекарственные средства, стимулирующие адренореактивные ре­цепторы, т.е. оказывающие на организм действие, аналогичное эффектам медиатора, в медицинской литературе называют адреномиметиками, адреностимулирующими или адренопозитивными. Если эти ЛС одновременно стимулируют а- и β-адренорецеп­торы, их называют неселективными (неизбирательными) адреномиметиками, если они возбуждают преимущественно один под­вид адренорецепторов, например, β₁-адренорецепторы, то их на­зывают селективными β₁-адреномиметиками, или «селективными β₁-адреностимуляторами». Так же как и ЛС, влияющие на функ­циональную активность холинергической системы, адреномиметики могут прямо и опосредованно стимулировать адренореак­тивные рецепторы. Лекарственные средства, опосредованно или косвенно стимулирующие адренореактивные рецепторы, называ­ют симпатомиметиками. Лекарственные средства, блокирующие адренореактивные рецепторы, в медицинской литературе назы­вают адреноблокаторами, или адренолитиками. Их подразделяют аналогично адреномиметикам, т.е. на неселективные и селектив­ные адреноблокаторы и на симпатолитики.