Лекарственные средства, преимущественно блокирующие периферические М-холинорецепторы (неселективные периферические М-холинолитики)

Основной представитель этой группы — атропин — является алкалоидом, в большом количестве содержащимся в листьях та­ких растений, как красавка, белена, дурман и др. Собственно и название «красавка» обусловлено одним из фармакологических свойств атропина — способностью расширять зрачок.

Атропин является конкурентным антагонистом нейромедиато­ра ацетилхолина, т.е. связывается с тем же участком рецептора, что и ацетилхоліні. Однако в силу того, что атропин имеет боль­шее сродство к рецептору, чем ацетилхолин, то с рецептором связывается атропин. Атропин и другие холинолитики блокируют не только эффекты ацетилхолина, но и других ЛС из группы хо­линомиметиков.

Атропин относится к неселективным М-холиноблокаторам, т.е. блокирует все подвиды М-холинорецепторов, вследствие чего спектр его фармакологического действия достаточно широк и обу­словлен способностью препарата подавлять активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, а также центральным холинолитическим эффектом препарата.

Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему.

1)в результате блокады атропином М₂-постсинаптических ре­цепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на мембране пейсмейкерных клеток синоатриального узла, блокируется «тормозное» действие на них ацетилхолина и развивается тахикардия, т.е. реализуется положительное хроноропное действие препарата;

2) в результате блокады атропином постсинаптических М₂-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на мембране проводящих кардиомиоцитов атриовентрикулярного узла, время проведения нервных импульсов по атриовентрикулярному узлу укорачивается, т.е.

3) на проводящие и сократильные кардиомиоциты желудоч­ков сердца атропин не оказывает существенного влияния.

Способность препарата вызывать учащение сердечного ритма широ­ко используют в клинике для лечения брадикардии (редкие сердечные сокращения), брадиаритмий (редкие неритмичные сокращения сердца) и АВ-блокад (замедление проведения возбуждения от предсердий к желудочкам сердца, в некоторых случаях сопровождающееся «выпадени­ем» (отсутствием) одного или нескольких желудочковых комплексов. В последнем случае предсердия сокращаются в своем ритме, а желудоч­ки — в своем).

В случае применения атропина в терапевтических дозах уровень АД практически не изменяется.

Влияние атропина на дыхательную систему.

1) в результате блокады атропином постсинаптических М₃-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на мембране гладкомышечных клеток бронхов, происходит понижение их тонуса и бронхи расширяются. Поскольку М₃-холинорецепторы в основном локализованы в крупных и сред­них бронхах, то и холинолитики расширяют преимущественно пи отделы бронхиального дерева, мало влияя на тонус мелких бронхов и бронхиол;

2) в результате блокады атропином постсинаптических М₃-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах желез трахеобронхиаль­ного дерева, уменьшается их секреция.

Способность атропина подавлять секрецию бронхиальных желез до­статочно широко используют при премедикации (применении ЛС при подготовке больного к наркозу или местной анестезии). Помимо атропи­на для премедикации используют и другие М-холинолитики, например, метонимия йодид или скополамин. Применение этих ЛС позволяет не только подавить бронхорею (обильное выделение слизистой мокроты), но и предотвратить ларингоспазм (внезапное судорожное сокращение мускулатуры гортани, вызванное полным закрытием голосовой щели), который может развиться в ответ на введение ингаляционных анестетиков.

Ранее атропин применяли в клинической практике для купирования бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Однако из-за наличия у атропина широкого спектра фармакологической активно­сти в настоящее время его для этого практически не применяют. В на­стоящее время синтезированы и внедрены в широкую медицинскую практику новые оригинальные М-холинолитики — ипратропиум бромид (син.: атровеит) и тровеитол. По химической структуре эти ЛС близки к атропину, но в отличие от него обладают очень низкой липофильностью, поэтому плохо проникают через клеточные мембраны. Эту особен­ность ипратропин бромида и тровентола использовали при создании их лекарственной формы — аэрозольных баллончиков для ингаляции. При ингаляции они попадают непосредственно в бронхи, где и оказывают свое М_3-холинолитическос действие. А гак как препараты практически не всасываются с поверхности легких, они и не реализуют свое систем­ное действие, подобное атропину и другим М-холинолитикам, легко проникающим через клеточные мембраны. Например, для того чтобы получить системный эффект ипратропия бромида (например тахикар­дию), надо ингалировать 500 разовых лоз препарата, тогда как I аэро­зольный баллончик содержит всего 300 доз.

Влияние атропина на желудочно-кишечный тракт:

1) блокада атропином постсинаптических М₃-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположен­ных на мембранах гладкомышечных клеток ЖКТ, сопровождает­ся снижением тонуса мускулатуры кишечника и желчевыводящих путей, уменьшением амплитуды и частоты перистальтических сокращений желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкого и тол­стого кишечника;

2) блокада атропином постсинаптических М₃-холинорецето­ров, локализованных в холинергических синапсах, расположен­ных на мембранах клеток секреторного аппарата ЖКТ, сопро­вождается подавлением секреции желез. Однако следует отметить, что атропин не в одинаковой мере подавляет секреторную актив­ность железистого аппарата ЖКТ.

Учитывая способность атропина понижать тонус кишечника, его и близкие к нему неселективныс М-холинолитики (плати­филлин, препараты красавки, метоциния йодид) применяют в клинике в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при язвенной болезни желудка, кишечных коликах, желчекаменной болезни и других заболеваниях, сопровождающихся спазмом мускулатуры органов брюшной полости.

Следует отметить, что из всех перечисленных ЛС истинным периферическим неселективным холинолитиком является мето­циния йодид (син.: метацин), который, благодаря своим физико-химическим свойствам, практически не проникает через гемато-энцефалический барьер и, следовательно, не обладает централь­ными аффектами. Кроме того, метоциния йодид в отличие от боль­шинства периферических М-холинолитиков, в значительной сте­пени уменьшает амплитуду и частоту сокращений беременной матки, поэтому его используют для снятия ее повышенной возбу­димости при угрозе преждевременных родов и поздних выкиды­шей, а также для премедикации перед операцией кесарева сече­ния.

Ранее атропин, препараты красавки, платифиллин, метоци­ния йодид достаточно широко применяли в клинической практи­ке для подавления гиперацидных состояний (повышенной секре­ции соляной кислоты) у пациентов, страдающих язвенной болез­нью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Влияние атропина на мочевыводящую систему. Блокада атропи­ном постсинаптических М_з-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на мембранах глад­комышечных клеток мочевого пузыря и мочеточников, вызывает их расслабление, что влечет за собой замедление опорожнения мочевого пузыря. Атропин и другие М-холинолитики (препараты красавки, платифиллин, метоциния йодид) применяют в клини­ке для лечения почечной колики, болевого синдрома при воспа­лительных заболеваниях мочевыводящего тракта и т.д. Однако сле­дует учитывать, что у пожилых пациентов, страдающих аденомой простаты, в случае применения неселективных М-холинолитиков существенно возрастает риск развития острой задержки мочи.

Влияние атропина на железы внешней секреции (носоглоточные, потовые, слезные). Блокада атропином постсинаптических М₃-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных па клеточных мембранах этих секреторных образований, сопровождается подавлением секреции желез, что клинически проявляется сухостью в носу, ощущением «песка» в гла­зу и т.д. Подавление секреции потовых желез атропином угнетает терморегулирующее выделение пота. У взрослых, как правило, нарушение терморегуляции в случае применения атропина не наступает, тогда как у детей, особенно младенцев, даже средне­терапевтические дозы препарата могул вызвать серьезное расстрой­ство терморегуляции — так называемую «атропиновую лихорад­ку». Необходимо помнить, что дети вообще более чувствительны к атропину, чем взрослые. Например, смертельная доза атропина для взрослых составляет 150—200 мг, тогда как для детей школь­ного возраста (10—12 лег) — 10—15 мг.

Влияние атропина на функциональную активность органа зрения. Особенности гидродинамики глаза и его иннервации были рас­смотрены выше (см. Т. 1, с. 138) при описании особенностей вли­яния на глаз нейромедиатора ацетилхолина и других холиномиметиков.

Способность атропина, а также других неселективных М-холинолитиков (скополамин, платифиллин, гомотропина гидробро­мид, тропикам ид) вызывать мидриаз и пиклоплегию используют в офтальмологии для расширения зрачка в диагностических це­лях, а также для лечения острых воспалительных заболеваний глаз (ирид, иридоциклит, кератит и др.), травм глаз и т.д. Лечебное действие этих ЛС обусловлено тем, что расслабление мышц глаза способствует его функциональному покою и, следовательно, ликвидации патологического процесса. Однако при назначении несе­лективных М-холинолитиков следует учитывать возможность развития острого приступа глаукомы, что особенно опасно у пациентов с узким углом глаза. Для диагностических процедур рацио­нально использовать платифиллин или тропикамид, так как по способности вызывать мидриаз и циклоплегию они существенно не уступают атропину, однако длительность их эффекта намного меньше (например, длительность действия атропина 48 — 72 ч, а тропикамида — I— 2 ч).

Влияние атропина на центральную нервную систему. Централь­ный эффект наиболее выражен у атропина и скополамина. Атро­пин оказывает тормозное холинолитическое действие, влияя в основном на центральные парасимпатические регуляторные цен­тры.

Эти эффекты препарата в последнее время клиническое при­менение практически не имеют. Однако ранее в виде экстракта красавки его использовали для лечения болезни Паркинсона. В настоящее время для этого используют центральные холинолитики (см. Т. 1. с. 330).

Скополамин по своим центральным эффектам отличается от атропина. В терапевтических дозах препарат оказывает седативный (успокаивающий) и снотворный эффекты. Кроме того, он умень­шает вестибулярные расстройства, возникающие, например, при укачивании (воздушная болезнь, морская болезнь). Выпускают специальные комбинированные таблетки «Аэрон», содержащие скополамин. Их используют для профилактики и лечения воздуш­ной и морской болезни, а также для купирования приступов болезни Меньера (заболевание среднего уха, характеризующееся возникновением внезапных приступов головокружения, тошно­той, рвотой, шумом в ушах и т.д.).

Помимо этого, атропин используют для лечения отравлений М-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами, в том числе фосфорорганическими соединениями (см. Т. 1,с. 152).

Таким образом, спектр фармакологической активности несе­лективных периферических М-холинолитиков достаточно широк, что и обусловливает разнообразные показания к их клиническому применению. Однако столь широкий диапазон действия препара­тов этой группы во многом и ограничивает их возможное клини­ческое применение.

Например, применение атропина пациентами, страдающими брон­хиальной астмой, помимо купирования бронхоспазма, вызывает тахи­кардию, сухость во рту. расширение зрачка, желудочный дискомфорт и т.д. Кроме того, применение неселективных М-холинолитиков может вызвать такие осложнения, как повышение внутриглазного давления, острая задержка мочи, атопия кишечника, паралич аккомодации и т.д.

Поэтому в настоящее время ученые предпринимают попытки создания селективных М-холинолитиков, обладающих более уз­ким спектром фармакологической активности, но вместе с тем лишенных побочных эффектов, свойственных неселективным М-холинолитикам. Другим возможным способом уменьшения по­бочных эффектов неселективных М-холинолитиков является раз­работка препаратов со строго заданными физико-химическими свойствами. Примером таких ЛС являются ипратропиум бромид и тровентол (см. Т. 1, с. 158).