Лекарственные средства, преимущественно стимулирующие Н-холинореактивные рецепторы (неселективные Н-холиномиметики)

Н-холинорецепторы, или никотинчувствительные холиноре­цепторы, расположены как в центральной, так и периферичес­кой нервной системе. В частности, они локализованы в ганглиях вегетативной нервной системы, нервно-мышечных синапсах, моз­говом веществе надпочечников, ЦНС.

Как уже было отмечено выше, свое название никотинчувствительные рецепторы получили вследствие того, что обладают из­бирательной чувствительностью к алкалоиду, выделяемому из ли­стьев табака — никотину. Никотин как ЛС не используют, но его применяют в экспериментальной фармакологии в качестве эта­лонного стимулятора Н-холинорецепторов при анализе механиз­ма действия вновь синтезированных соединений.

Никотин легко проникает через гематоэнцефалический барь­ер, поэтому взаимодействует как с центральными, так и перифе­рическими Н-холинореактивными рецепторами.

На синтез, высвобождение и инактивацию ацетилхолина ни­котин не влияет, а лишь конкурирует с ним на уровне Н-холинорецептора. Никотин является неселективным Н_n- и Н_т-холиномиметиком, но для возбуждения Н_т-холинорецепторов необходимо использовать его в дозах, значительно превышающих те, в кото­рых он взаимодействует с Н_n-холинорецепторами.

В малых дозах никотин оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические Н_n-холинорецепторы, локализованные в си­напсах, расположенных в ганглиях симпатической и парасимпа­тической нервной системы и на клеточных мембранах хромаф­финных клеток мозгового вещества надпочечников, а также вне­синаптических Н_n-холинорецепторов, расположенных в области каротидного клубочка, что на уровне целостного организма реа­лизуется следующими эффектами: сразу же после введения нико­тина развивается брадикардия, которая связана с возбуждением парасимпатического отдела периферической нервной системы и рефлекторным возбуждением блуждающего нерва.

Помимо рефлекторного возбуждения сосудодвигательного центра, происходит рефлекторное повышение тонуса дыхательного центра и, как следствие, углубление и учащение дыхания.

Парасимпатические эффекты никотина проявляются также в виде усиления саливации (слюноотделения), тошноты, рвоты, диареи (поноса) и т.д.

Так как никотин легко проникает в мозг, то помимо перифе­рических реализуются и центральные эффекты алкалоида — воз­буждение ЦНС.

При применении никотина в высоких дозах наблюдаются противоположные эффекты препарата: развивается торможение ЦНС, гипотония, резкая тахикардия, угнетение нервно-мышечной пе­редачи, возможно появление судорог. Наблюдаются гиперсаливация (обильное слюноотделение), рвота, обильная диарея, не­произвольное мочеиспускание и т.д. В результате подавления ак­тивности дыхательного центра происходит угнетение дыхания вплоть до его остановки, т.е. реализуются токсические эффекты никотина.

В настоящее время Н-холиномиметики в клинической практике используют редко. Они представлены лишь двумя препаратами — лобелином и цититоном. Их применяют в качестве дыхательных аналептиков (стимуляторов дыхания) при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных, т.е. в тех случаях, когда реф­лекторное возбуждение дыхательного центра не подавлено. В ос­нове механизма действия лобелина и цититона лежит способность препаратов стимулировать внесинаптические Н_n-холинорецепторы каротидного клубочка, что влечет за собой рефлекторное воз­буждение дыхательного центра, в результате дыхание становится более частым и глубоким.

Необходимо подчеркнуть, что в тех случаях, когда угнетение дыхания вызвано ДС, подавляющими рефлекторную возбудимость дыхательного центра (средствами для наркоза, наркотическими, снотворными ЛС и др.), применение лобелина и цититона в каче­стве дыхательных аналептиков бессмысленно.

В связи с тем, что лобелии и цититон по химическому строе­нию близки к никотину, их используют в качестве ЛС для борьбы с курением. Полагают, что длительное применение комбиниро­ванных ЛС, в состав которых входят цититон (табекс) или лобелин (лобекеин), ослабляет явления абстиненции (синдрома отме­ны), развивающейся при прекращении курения. Помимо этого, курение на фоне приема лобелина или цититона вызывает у ку­рильщиков неприятные ощущения. Однако следует подчеркнуть, что ЛС, предложенные для борьбы с курением, как правило, малоэффективны, а единственным эффективным способом борь­бы с курением является волевой отказ курильщика от употребле­ния табака.

Курение табака является распространенной вредной привыч­кой, которая, несмотря на широкую пропаганду вреда курения, имеет тенденцию к устойчивому росту.

Медицинскому работнику необходимо полностью отдавать себе отчет в том, что курение крайне вредно для организма. Так, со­гласно статистическим данным, у злостных курильщиков с каж­дой выкуренной сигаретой жизнь сокращается на 5 мин, а сред­няя продолжительность жизни человека, выкуривающего 25 сига­рет в день, на 5 лет меньше, чем у некурящего. Риск смерти у курильщика после прекращения им курения достигает уровня некурящих лишь через 10— 15 лет.

Вредное действие курения на организм обусловлено наличием токси­ческих веществ во вдыхаемом курильщиком дыме. В настоящее время в табачном дыме выявляют около 500 ингредиентов. Процентное соотно­шение этих ингредиентов не всегда одинаково и во многом зависит от сорта табака. Однако основные фармакологические и токсические эф­фекты обусловлены содержанием в нем никотина (острый фармакологи­ческий эффект) и смол (хроническое токсическое действие).

Никотин, поступающий с дымом в организм курильщика, спосо­бен как стимулировать, так и угнетать активность ЦНС. Во многом это зависит от количества и частоты курения. Однако важное значение имеет тип табачных изделий. Так, дым сигарет отличается кислой реакцией' (pH 5,3), при этом присутствующий в нем никотин находится преиму­щественно в ионизированной форме, т.е. плохо растворим в липидах. Поэтому всасывание никотина может произойти только после того, как табачный дым попадет в легкие, где большая всасывающая поверхность, компенсирующая ею низкую растворимость в липидах, что и обеспечи­вает достаточное поступление никотина в кровь. При вдыхании сигарет­ною дыма курильщиком всасывается до 90% никотина. Параллельно с никотином в легкие попадают канцерогенные (вызывающие рак) токсичные смолы.

Дым сигар и курительных трубок имеет щелочную реакцию (pH 8,5). При таком уровне pH никотин находите» в неионизированном состоя­нии и относительно легко всасывается через слизистую оболочку рото­вой полости. При этом количество всосавшегося никотина составляет около 10% его содержания в табачном дыме. Курильщики трубок и си­гар, как правило, не вдыхают дым в легкие, поэтому рак легких у них paзвивается реже, чем у курильщиков сигарет. При курении сигарет с фильтром количество канцерогенных смол, попадающих в легкие ниже, однако это мало влияет на частоту развития рака легких.

Однако, помимо рака легких, курильщики трубок и сигар в 5— 10 раз чаше заболевают раком гортани или полости рта. Эти формы рака разви­ваются с одинаковой частотой как у курильщиков сигарет, гак и у ку­рильщиков сигар и трубок.

Помимо рака легких, курильщики намного чаще страдают другими заболеваниями легких. При этом бронхообструктивный синдром для ку­рильщиков так же характерен, как и рак легких. У курильщиков в про­цессе жизни постепенно, прогрессивно уменьшается объем форсиро­ванного вдоха. У подавляющего большинства курильщиков со стажем более 25 лет объем форсированного вдоха уменьшен на 0,5 — 0,85 л по сравнению с некурящими. Необходимо подчеркнуть, что снижение объема форсированного вдоха на 1 л приводит к тяжелым последствиям, при этом курильщик, как правило, становится инвалидом.

Курильщики по сравнению с некурящими в большей степени под­вержены инфекционным заболеваниям легких, в том числе у них чаще развивается туберкулез.

Помимо онкологических заболеваний, курильщики на 70 % чаще стра­дают такими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как ИБС, гипертоническая болезнь, атеросклероз. Например, в возрасте до 65 лет курильщики умирают от ИБС в 2 раза чаще, чем некурящие, а злостные курильщики — в 3,5 раза.

Еще более очевидна взаимосвязь между курением и облитерирующим эндартериитом и другими заболеваниями артерий. Так, у курильщиков смертность от разрыва аневризмы аорты в 5 раз выше, чем у некуря­щих, а из 100% пациентов, страдающих облитерирующим эндартериитом, 95% — курильщики.

Курильщики чаще страдают и заболеваниями ЖКТ. Например, у ку­рильщиков в 2 раза чаще развивается язвенная болезнь желудка и две­надцатиперстной кишки. При этом курение не только провоцирует раз­витие язвенной болезни, но и замедляет рубцевание язв, а также повы­шает частоту рецидивов.

Особый вред курение наносит организму женщины. Помимо рака легких, сердечно-сосудистых заболеваний и болезней ЖКТ, курящие жен­щины чаще страдают бесплодием (по данным разных авторов от 10 до 40%); менопауза у курящих женщин наступает раньше; у них прогрес­сивно развивается остеопороз (от греч. osteon — кость, poros — пора, отверстие, osis — дистрофическое изменение структуры костных тканей, влекущее за собой повышение ломкости костей) и т.д. У курящих жен­щин, принимающих пероральные гормональные контрацептивы (про­тивозачаточные препараты), в 3 — 4 раза повышен риск развития таких тяжелых заболеваний, как инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг и других тромбоэмболических заболеваний. Так, описаны случаи развития тяжелых инфарктов миокарда и кровоизлияний в мозг у женщин в воз­расте 18 —20 лет, совмещающих применение пероральных контрацепти­вов с курением. В тех случаях, когда женщина страдает заболеваниями сердечно-сосудистой системы, риск развития тробмоэмболических ос­ложнений при курении повышается более чем в 10 раз.

Однако особенно опасно курение во время беременности. С одной стороны, это наносит вред организму женщины, гак как повышается риск развития спонтанных абортов, тяжелых кровотечений и т.д. Осо­бенно страдает плацента — она более массивна и увеличена в диаметре по сравнению с таковой у некурящих; в ней отмечаются микрокровоиз­лияния. По-видимому, увеличение плаценты и нарушение ее развития обусловлено дефицитом кислорода в результате повышения содержания в кроки карбоксигемоглобина. С другой стороны, вследствие развития патологии плаценты страдает и плод: масса тела ребенка, родившегося у курящих женщин, в среднем на 200 г меньше, что является следствием задержки внутриутробного развития плода, во многом обусловленной дефицитом кислорода. Кроме того, у детей, рожденных курящими мате­рями, выше риск смерти в неонатальном периоде (период новорожден­ности — от момента рождения по 28-й день жизни включительно). Необ­ходимо также подчеркнуть, дефицит развития ребенка, рожденного ку­рящей матерью, продолжается вплоть до II-летнего возраста.

Как у курящих мужчин, так и у женщин страдает и психоэмоцио­нальная сфера. Например, доказано, что курильщики статастически зна­чимо чаще немотивированно принимают психотропные ЛС и алкоголь, что косвенно свидетельствует о нарушении у них психоадаптивных про­цессов.

В последнее время все чаще поднимают вопрос о вредном влиянии так называемого пассивного курения, т е. вдыхания табачного дыма неку­рящими людьми, находящимися в одном закрытом помещении с куря­щими. Доказано, что если принять концентрацию окиси углерода в по­мещении, не содержащем табачного дыма, за 2 условные части, то при наличии в комнате среднего размера одного курильщика она составляет 7 — 8 условных частей, в конференцзалс и других общественных местах, где процент курящих составляет 10— 15 общего числа присутствующих, се содержание возрастает до 8 — 33 условных частей, а в салоне автомо­биля при наличии одного курильщика — 12— 120 условных частей.

У всех некурящих, находящихся в одном помещении с курящими, в моче определяется никотин, т.е. помимо окиси углерода, у некурящих всасывается никотин и, вероятно, канцерогенные смолы. В настоящее время не существует статистических доказательств вредного влияния пассивного курения на организм, но уже появились данные о том, что пассивные курильщики чаще страдают легочной патологией (бронхит, пневмония, бронхиальная астма). Кроме того, существуют достоверные ванные о том, что дети курильщиков чаше болеют респираторными ин­фекциями и заболеваниями легких, чем дети некурящих родителей.

В чем же заключается механизм вредного влияния табачного дыма на организм человека? Доказано, что вдыхаемый табачный дым содержит полициклические углеводороды и N-нитросоединения, обладающие кан­церогенным действием, чем и обусловлена способность табачного дыма вызывать раковые заболевания. Кроме того, в кровь всасывается окись углерода, которая способствует стойкому образованию карбоксигемоглобина.

После выкуривания одной сигареты в кровь всасывается около I мг никотина, который взаимодействует преимущественно с Н_n-никотиновыми рецепторами.

В результате стимуляции никотином внесинаптических Н_n- холинорецепторов каротидного клубочка происходит рефлекторная стимуляция сосудодвигательного центра, что влечет за собой подъем систолического давления в среднем на 15 мм рт. ст., а диастолического — на 10 мм рт. ст.

Параллельно происходит стимуляция постсинаптических Н_n-холинорецепторов, локализованных в синапсах, расположенных на клеточных мембранах постганглионарных нейронов симпатической нервной систе­мы, а также постсинаптических Н_n-холинорецепторов. расположенных на клеточных мембранах клеток мозгового вещества надпочечников, что и свою очередь способствует повышению активности симпатической нервной системы и выбросу в кровь из надпочечников адреналина. На уровне целостного организма это проявляется тахикардией, усилением работы сердца, еще большим подъемом АД, т.е. в организме создаются стартовые условия для развития гипертонической болезни.

Известно, что адреналин повышает в крови уровень свободных жир­ных кислот, т.е. курение создает предпосылки для развития атеросклероза. Кроме того, адреналин повышает адгезивную (способность слипать­ся, склеиваться) способность тромбоцитов, т е. влечет за собой наруше­ние микроциркуляции и повышает риск развития тромбозов.

У курильщиков, страдающих атеросклерозом коронарных артерий, никотин вследствие усиления работы сердца повышает потребность мио­карда в кислороде, что на фоне поражения коронарных сосудов, повы­шенной агрегационной способности тромбоцитов (т.е. ухудшении те­кучести крови) и меньшего содержания в крови оксигемоглобина (ге­моглобина, переносящего кислород) за счет наличия в крови карбоксигемоглобина, создаются условия для развития приступа стенокар­дии или инфаркта миокарда. Кроме того, в результате повышения то­нуса симпатической нервной системы в ткани миокарда увеличивает­ся концентрация норадреналина, что может вызвать у курильщика на­рушения сердечного ритма, например желудочковую экстрасистолию. Другими словами, у курильщиков, страдающих атеросклерозом коро­нарных артерий, во много раз возрастает риск внезапной коронарной смерти.

По тем же причинам (ухудшение микроциркуляции, уменьшение кислородной емкости крови, подъем АД) у курильщиков, страдающих атеросклерозом сосудов головного мозга, повышается риск развития инсульта.

Помимо этого, повышение содержания в плазме крови свободные жирных кислот у курильщиков под влиянием адреналина, выделившегося из клеток мозгового вещества надпочечников, способствует развитию атеросклероза аорты и ее ветвей, а также развитию облитерирующею эндартериита (патологии внутренней оболочки артерий, чаше всего ниж­них конечностей, характеризующейся ее разрастанием и резким суже­нием просвета сосуда, что приводит к нарушению периферического кро­вообращения вплоть до некроза соответствующих участков тела). Ухуд­шение кровотока у курильщиков, страдающих облитерирующим эндартериитом, во многом обусловлено стойким спазмом сосудов, развива­ющимся в результате активации никотином сосудодвигательного центра и повышения тонуса симпатической нервной системы.

Стимуляция никотином постсинаптических Н_n-холинорецепторов, локализованных в синапсах, расположенных на мембранах постганглио­нарных нейронов парасимпатической нервной системы, у курильщиков вызывает повышение моторики ЖКТ, однако длительное курение нару­шает физиологическую регуляцию тонуса гладкомышечных клеток ки­шечника, поэтому многие злостные курильщики вынуждены для стиму­ляции акта дефекации выкуривать сигарету в целях повышения мотори­ки кишечника.

Выделившийся из мозгового вещества надпочечников под влиянием никотина адреналин способствует ускорению перехода гликогена в глю­козу и приводит к «сгоранию» жиров, поэтому выкуривание сигареты угнетает аппетит и создает впечатление уменьшения усталости.

Легко проникая в мозг через гематоэнцефалический барьер, никотин возбуждает центральные Н_n-холинорецепторы, что вызывает мнимое, субъективное ощущение повышения работоспособности, обострения внимания. Вместе с тем, что наиболее важно, никотин вмешивается в нейромедиаторные процессы в коре головного мозга, что вызывает фор­мирование у курильщиков стойкой психической зависимости (состоя­ние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приеме какого-либо препарата, чаще психотропного, для предотвраще­ния психического дискомфорта вследствие прекращения приема ЛС, но не сопровождающееся развитием абстиненции), что и является основ­ной причиной систематического курения. Кроме того, в формировании никотиновой зависимости определенная роль принадлежит выработке стойкого условного рефлекса — необходимости периодического выкури­вания сигареты.

Таким образом, курение табака оказывает на организм человека си­стемное повреждающее действие, в конечном итоге приводящее к суще­ственному уменьшению продолжительности его жизни. Никакого «по­лезного» для человека воздействия на организм курильщика табак не оказывает, а курение следует рассматривать как вредную, асоциальную привычку, наносящую вред здоровью не только курильщика, но и окру­жающих его людей.