Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функциональную активность холинергических синапсов

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на функ­циональную активность холинергических синапсов, как правило, реализуют свои фармакологические эффекты на уровне холинер­гических рецепторов, расположенных на постсинаптической мем­бране холинергических синапсов.

Холинергические синапсы достаточно широко представлены как в центральной, так и периферической нервной системе. Прин­ципиальная схема строения холинергического синапса приведена на рис. 8.6.

Выделяясь под воздействием нервного импульса, нейромедиа­тор ацетилхолин достигает постсинаптического рецептора и взаи­модействует с ним. Не провзаимодействовавший с рецептором ацетилхолин частично посредством механизма обратного захвата возвращается в пресинаптическое окончание, а частично разру­шается в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой до биологически неактивных холина и ацетата. Холин захватыва­ется пресинаптической мембраной, где принимает участие в син­тезе новых порций ацетилхолина.

В периферической нервной системе холинергические синапсы локализованы следующим образом.

I. Соматическая нервная система.

1. Нервно-мышечные синапсы.

II. Вегетативная нервная система.

1. Парасимпатический отдел:

а) окончания всех преганглионарных нервных волокон;

б) окончания всех постганглионарных волокон.

2. Симпатическая нервная система:

а) окончания всех преганглионарных волокон;

б) синапсы надпочечников;

в) окончания постганглионарных нервов, иннервиру­ющих потовые железы.

Рис. 8.6. Принципиальная схема строения холинергического синапса:

I — аксон; 2 — пресинаптическое утолщение; 3 — везикулы, содержащие ацетилхолин; 4 — пресинаптический ауторецептор: 5 — взаимодействие с преси­наптическим ауторецептором; 6 — инактивация ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой; 7— нейромедиатор (ацетилхолин); 8— обратный захват нейромедиатора; 9 — пресинаптический гетерорецептор: 10 — пресинаптическая мембрана; 11 - митохондрия: 12 — постсинаптическая мембрана; 13 — постси­наптические рецепторы

Ацетилхолин, выделившийся под влиянием нервного импуль­са из пресинаптической мембраны в синаптическую щель, дости­гает постсинаптической мембраны, где взаимодействует со спе­цифическим для него холинергическим рецептором.

Лекарственные средства, возбуждающие холинорецепторы, т.е. действующие на рецепторы подобно ацетилхолину, называются холиностимуляторами, или халиномиметиками. Иногда в медицин­ской литературе холиномиметики называют холинопозитивными ЛС. Лекарственные средства, препятствующие взаимодействию ацетилхолина с холинорецепторами, называют холиноблокаторами, или холинолитиками. Помимо холинолитиков, в медицинской литера­туре эту группу ЛС называют холинонегативными.

Холинорецепторы подразделяют на два вида — Н- и М -холино­рецепторы. В основе такою деления лежит неодинаковая чувстви­тельность холинорецепторов к двум биологически активным со­единениям — мускарину и никотину. М-холинорецепторы, поми­мо чувствительности к нейромедиатору ацетилхолину, обладают высокой чувствительностью к яду грибов мухоморов — мускари­ну. Отсюда и их название — мускариновые (М) холинорецепторы, или мускариночувствительные рецепторы. Н-холинорецепторы высокочувствительны к алкалоиду, выделенному из листьев таба­ка — никотину, отсюда их название — никотиновые (Н) холиноре­цепторы, или никотиночувствительные рецепторы. Впервые под­разделять холинорецепторы на мускарино- и никотиночувстви­тельные предложил в 1946 г. выдающийся отечественный фарма­колог академик С. В. Аничков.

М- и Н-холинорецепторы подразделяются на несколько под­видов — М₁-холинорецепторы, М₂-холинорецепторы, Н„-холинорецепторы и т.д. Каждый из подвидов холинорецепторов имеет определенное расположение в синапсе и обладает строго специа­лизированной функциональной активностью.

Локализация М- и Н-холинорецепторов различна. Особенно­сти распределения холинорецепторов по органам и тканям, а также основные эффекты, возникающие при их стимуляции, приведе­ны в табл. 8.1.

Таблица 8.1

Локализация холинорецепторов и основные эффекты, вызываемые

их стимуляцией

Постсинаптические М-холинорецепторы расположены:

· в синапсах, находящихся в местах окончания всех постганглионарных нервных волокон парасимпатической нервной систе­мы;

· синапсах, находящихся в местах окончания постганглионар­ных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы;

· ЦНС (бульбарные центры гипоталамуса, лимбической систе­мы, ретикулярной формации).

Постсинаптические Н-холинорецепторы находятся:

· синапсах, находящихся в местах окончания соматических (двигательных) нервов;

· синапсах, находящихся в местах окончания всех преганглио­нарных нейронов симпатической и парасимпатической нервной системы;

· синапсах, находящихся в местах окончания нервных воло­кон, иннервирующих клетки мозгового вещества надпочечников;

· ЦНС (кора головного мозга, пирамидная и экстрапирамидная системы, спинной мозг).

Чувствительность М- и Н-холинорецепторов и их подвидов к различным ЛС неодинакова. Так, например, Н-холинорецепторы (Н„-холинорецепторы), расположенные в местах окончаний пре­ганглионарных нервов, по своей чувствительности значительно отличаются от Н-холинорецепторов (Н_m-холинорецепторы), рас­положенных в местах окончания соматических (двигательных) не­рвов.

Такое различие чувствительности рецепторов к ЛС имеет очень важное значение для фармакологии, так как позволяет диффе­ренцированно воздействовать на различные биологические про­цессы. протекающие в организме. Возвращаясь к предыдущему примеру можно отметить, что избирательная блокада Н_m-холинорецепторов, расположенных в области окончания соматических нервов, вызывает расслабление скелетной мускулатуры (таким эффектом обладают ЛС из группы миорелаксантов), а избиратель­ная блокада Н„-холинорецепторов, расположенных в области окон­чания преганглионарных вегетативных нервов, прекращает поток нервных импульсов к внутренним органам, в частности к сосу­дам, что влечет за собой снижение АД (такую группу ЛС называ­ют ганглиоблокаторами).

Необходимо подчеркнуть, что ганглиоблокаторы в средних те­рапевтических дозах не влияют на тонус скелетной мускулатуры, а миорелаксанты существенно не влияют на уровень АД.

Холинорецепторы имеют достаточно сложную пространствен­но-структурную организацию. М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам I типа и представляют собой полипептидную цепочку, образующую семь трансмембранных сегментов (см. рис. 1.8). Поверхностная, выступающая над наружной поверх­ностью мембраны часть этой цепочки, ответственна за распозна­вание медиатора, а отделы полипептидной цепи, погруженные п цитоплазму клетки, выполняют функцию передатчика сигнала на сигнальные G-белки, расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны.

Процесс передачи сигнала с М-холинорецептора на внутри­клеточные образования включает несколько этапов:

· взаимодействие медиатора с узнающей частью рецептора;

· активизация полипептидной цепочки;

· активизация специализированного сигнального G-белка;

· взаимодействие специализированного сигнального G-белка с внутриклеточными ферментами и/или ионными каналами;

· изменение функциональной активности вторичных мессенд­жеров (переносчиков сигнала);

· изменение активности внутриклеточных ферментов и белко­вых систем;

· изменение функциональной активности клетки.

Как уже было отмечено, М-холинорецепторы подразделяют на несколько подвидов (М₁, М₂, М₃, М₄ и М₅). Особенности фарма­кологического ответа при взаимодействии этих рецепторов с агонистами, по-видимому, обусловлены наличием в структуре рецептора различных типов сигнальных G-белков, которые и ак­тивизируют различные пострецепторные процессы, протекающие в цитоплазме эффекторной клетки.

М₁-холинорецепторы локализованы в ЦНС и ганглиях вегетативной нервной системы. Стимуляция их активного центра ацетилхолином вы­зывает активацию сигнального G_q-белка, который, в свою очередь, ак­тивирует фермент фосфолипазу С.

М₂-холинорецепторы локализованы преимущественно в сердечной тка­ни: синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, ткани предсердий. Помимо этого, М₂-холинорецепторы расположены на клеточных мемб­ранах гладкомышечных клеток и некоторых пресинаптических мембра­нах. Стимуляция их активного центра вызывает активизацию сразу двух сигнальных белков — G_i1- и G_i2-белка.

Активизация специализированного сигнального G_i1-белка вследствие стимуляции М₂-рецепторов, расположенных на клеточных мембранах кардиомиоцитов предсердий, вызывает понижение активности фермен­та аденилатциклазы и, соответственно, понижение содержания в клет­ках вторичного мессенджера цАМФ. Уменьшение концентрации цАМФ в сократительных кардиомиоцитах предсердий сопровождается сниже­нием силы их сокращений.

Активизация G_i2-белка запускает цепь последовательных биохимиче­ских реакций, приводящих к открытию трансмембранных К⁺-каналов в пейсмейкерных клетках (см. Т. 2. с. 26), расположенных в синоатриаль­ном и атриовентрикулярном узлах сердца. Открытие трансмембранных К⁺-каналов влечет за собой выход ионов К⁺ из клетки и, следовательно, гиперполяризацию клеточной мембраны. Известно, что гиперполяриза­ция клеточной мембраны понижает возбудимость клетки. Гиперполяри­зация мембран клеток, расположенных в синоатриальном узле, способ­ствует замедлению их спонтанной деполяризации, т.е. уменьшению ско­рости генерации ритма сердечных сокращений и, следовательно, уменьшению частоты сердечных сокращений, а гиперполяризация мембран клеток атриовентрикулярного узла сопровождается замедлением време­ни проведения импульса по атриовентрикулярному узлу.

М₃-холинорецепторы локализованы преимущественно на клеточных мембранах в гладкой мускулатуре внутренних органов, например сосу­дов, и на клеточных мембранах клеток желез внутренней секреции. Сти­муляция их активного центра ацетилхолином влечет за собой активацию сигнального G_q-белка, который в свою очередь посредством активации фермента фосфолипазы С способствует повышению содержания в клет­ках вторичных мессенджеров ДАГ и ИТФ, которые, в свою очередь, инициируют повышение концентрации ионов Ca²⁺ во внутриклеточной среде. В результате повышение содержания ионов Са²⁺ в цитоплазме этих клеток происходит сокращение гладкомышечных клеток и/или усиление секреции желез.

М₄- и М₅-холинорецепторы локализованы в ЦHC. Их функциональ­ная роль в настоящее время окончательно не ясна.

Необходимо отметить, что М-холинорецепторы могут находиться вне синапса, т.е. иметь внесинаптическую локализацию, например на мемб­ране эритроцитов или на наружной поверхности эндотелия сосудов скелетной мускулатуры. При стимуляции ацетилхолином М₃-холинорецепторов, расположенных на эндотелии сосудов, происходит высвобожде­ние (релаксирующего фактора эндотелия РФПЭ) — NО, что в конеч­ном итоге вызывает расслабление сосудистой стенки (см. Т. 2, с. 78). В тех случаях, когда эндотелий сосудов поврежден, ацетилхолин непосред­ственно взаимодействует с клетками гладкой мускулатуры сосуда, в ре­зультате в их цитоплазму входят ионы Са2⁺ и развивается обратная реак­ция — спазм сосуда.

Структура Н-холинорецепторов существенно отличается от структуры М-холинорецепторов. Полагают, что Н-холинорецептор представляет со­бой полипетид, структурные субъединицы которого (а-, β-, γ- и d-) об­разуют трансмембранный ионный (натриевый) канал (см. рис. 1. 10). Ацетилхолин, подходя к Н-холинорецептору, взаимодействует с его актив­ным центром, расположенным на а-субъединице рецептора, в результате чего происходит открытие трасмембранного ионного Na⁺-канала и ионы Na⁺ по градиенту концентрации устремляются внутрь клетки, что влечет за собой деполяризацию мембраны и возникновение потенциала действия.

Н-холинорецепторы подразделяют на два подвида — Н_n- и Н_m-холинорецепторы.

Н_n-холинорецепторы расположены, в частности, на постсинаптических мембранах ганглиев вегетативной нервной системы. При их возбуж­дении возникает потенциал действия, распространяющийся по нервно­му волокну и передающий возбуждение на эффекторные клетки.

Н_m-холинорецепторы локализованы в синапсах соматической нервной системы. При их возбуждении возникает потенциал действия, иниции­рующий вход в клетки поперечнополосатой мускулатуры ионов Са2⁺. Ионы Са2+ в свою очередь «запускают» в клетке ряд последовательных биохи­мических процессов, в результате которых происходит ее сокращение (см. Т. 1, с. 44).