Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики)
Как было отмечено ранее (см. Т. I, с. 127), при возбуждении холинергических синапсов выделившийся из пресинаптической щели нейромедиатор — ацетилхолин — подвергается гидролизу (инактивации, разрушению) ферментом ацетилхолинэстеразой, локализованным на постсинаптической мембране.
Гидролиз ацетилхолина, выделившегося в синаптическую щель, протекает интенсивно и быстро. Во времени он занимает не более 150 мкс. Активность ацетилхолинэстеразы очень высока. Экспериментально доказано, что 1 мг ацетилхолинэстеразы в течение 1 ч может гидролизовать до 75 г ацетилхолина.Лекарственные средства из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы, попадая в синаптическую щель, блокируют (подавляют) активность фермента ацетилхолинэстеразы и тем самым повышают концентрацию нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели. В результате усиливается и пролонгируется (удлиняется) его М- и Н-холиномиметическое действие. Этому способствует не только подавление антихолинэстеразными ЛС активности фермента ацетилхолинэстеразы, но и способность препаратов этой группы повышать чувствительность постсинаптических холинорецепторов к ацетилхолину, т.е. их холиносенсибилизирующее действие. Так как антихолинэстеразные препараты непосредственно холиномиметическим действием не обладают, а лишь способствуют более интенсивной реализации эффектов ацетилхолина, то в медицинской литературе их еще называют непрямыми или косвенными М- и Н-холиномиметиками, т.е. их фармакологический эффект является косвенным и опосредуется ацетилхолином.
Необходимо отметить, что на денервированные органы антихолинэстеразные ЛС практически не действуют, так как для реализации их фармакологических эффектов необходимо выделение ацетилхолина в синаптическую щель, а при денервировании органа полностью нарушаются процессы синтеза, накопления и выделения ацетилхолина в синаптическую щель.
Хотя в основе механизма действия всех ЛС этой группы лежит их способность подавлять в синаптической щели активность фермента ацетилхолинэстеразы, их конечный фармакологический эффект различен как по временным, так и по качественным характеристикам.
Некоторые антихолинэстеразные ЛС (амбенония хлорид, галантамин, дистигмина бромид, пиридостигмина бромид, прозерин, физостигмин) образуют с ацетилхолинэстеразой непрочные комплексы, т.е. действуют обратимо. После их однократного применения активность фермента восстанавливается спустя несколько часов. Эту группу ЛС наиболее часто используют в практической медицине. Другие антихолинэстеразные ЛС, например ар мин, образуют с ацетилхолинэстеразой прочные комплексы. В этом случае лечебный эффект длится до тех пор, пока сам препарат не разрушится в организме. Армии и близкие к нему по действию ЛС называются необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Клиническое применение их ограничено. Армии используют местно для лечения глаукомы. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок, прижимая при этом слезный канал в течение 2 — 5 мин, чтобы предотвратить всасывание армина в циркуляторное русло и тем самым избежать реализации системных эффектов препарата.
Физостигмин и армии применяют в основном в офтальмологии для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления у пациентов, страдающих глаукомой. В основе механизма действия этих ЛС лежит их способность опосредованно стимулировать постсинаптические М3-холинергические рецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мембране круговой и ниллиарной мышц глаза. Так как физостигмин достаточно сильно понижает внутриглазное давление и по интенсивности эффекта превосходит прямой М-холиномиметик пилокарпин, то его преимущественно используют для купирования острого приступа глаукомы.
Благодаря особенностям химического строения (липофильности) физостигмин легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где также подавляет активность фермента ацетилхолинэстеразы и тем самым облетает передачу импульсов в холинергических синапсах ЦНС. Способность препарата облегчать передачу в холинергических синапсах ЦНС используют в клинике для лечения остаточных явлений после перенесенного инсульта, черепно-мозговой травмы, полиомиелита и т.д.
В этих же целях в клинической практике применяют и другой антихолинэстеразный препарат — галантамин, который так же как и физостигмин легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако следует помнить, что в случае применения высоких доз этих ЛС возможно развитие тяжелой одышки вследствие их возбуждающего действия на дыхательный центр продолговатого мозга.В отличие от физостигмина и галантамииа амбенония хлорид, дистигмина бромид, пиридостигмина бромид, прозерин в среднетерапевтических дозах плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, реализуют фармакологические эффекты на периферии.
Дистигмина бромид (син.: убретид) в среднетерапевтических дозах преимущественно опосредованно стимулирует постсинаптичсские М3-холинергические рецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на мембранах гладкомышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря. Поэтому его применяют при послеоперационной атонии кишечника, хронических шпорах, паралитическом илеусе (от греч. ileos paraliticus — непроходимость кишечника паралитическая, т.е. кишечная непроходимость, вызванная прекращением его перистальтики), атония мочевого пузыря и т.д. При использовании дистигмина бромида в высоких дозах через несколько дней от начала приема препарата начинают реализовываться его Нm-холиномиметические эффекты. Как периферический Нm-холиномиметик дистигмина бромид применяют для лечения миастении (заболевание нервно-мышечном системы, характеризующееся слабостью и патологической утомляемостью различных групп скелетной мускулатуры), периферических параличей скелетной мускулатуры и т.д.
Пиридостигмина бромид (син.: каяимин) и прозерин в средних терапевтических дозах оказывают опосредованное стимулирующее влияние как на М-, так и Н-постсинаптические холинерегические рецепторы. В клинической практике преимущественно используют их способность стимулировать постсинаптические M3 и Нm-холинорецепторы, расположенные в холинергических синапсах, локализованных соответственно на мембранах гладкомышечных клеток ЖКТ, мочевыводящей системы и концевых пластинках скелетной мускулатуры, что и определяет спектр их практического применения (атония кишечника и мочевого пузыря, хронический запор, миастения, периферические параличи скелетной мускулатуры и т.д.).
В тех случаях, когда стимулирующее влияние препаратов на М-холинорецепторы нежелательно, их комбинируют с ЛС из группы неселективных блокаторов М-холинорецепторов (см. Т. 1, с. 156), например атропином. В этом случае дозы и схему введения препаратов подбирают строго индивидуально.Амбенония хлорид в средних терапевтических дозах преимущественно опосредованно стимулирует постсинаптические Нm-холинергические рецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных в области концевых пластинок скелетной мускулатуры, что в свою очередь облегчает процесс синаптической передачи и улучшает нервно-мышечную проводимость. В клинической практике препарат используют для лечения таких заболеваний, как миастения, двигательные нарушения после перенесенного менингита, энцефалита, полиомиелита, последствия травм ЦНС и т.д.
Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что приведенные данные об определенной избирательности действия амбенония хлорида, дистигмина бромида во многом относительны и обусловлены как используемой дозой, так и схемой применения препаратов.
Некоторые антихолинэстеразные ЛС (прозерин. галантамин, пиридостигмина бромид и др.) применяют и в анестезиологии в качестве антагонистов антидеполяризующих миорелаксантов (см. Т. 1, с. 166).
Начиная с 1980-х гг. в медицинской литературе появились сообщения о том, что некоторые липофильные антихолинэстеразные ЛС (физостигмин, амиридин) улучшают память у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (разновидность старческого слабоумия, одним из основных симптомов которого является прогрессивное нарушение памяти). Действие этих ЛС связывают с их способностью стимулировать центральные холинергические процессы, однако стойкого лечебного эффекта они не дают. Кроме того, у пациентов отмечаются нежелательные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов. В настоящее время ученые ведут активный поиск новых селективных стимуляторов центральных постсинаптических М4-холинорецепторов, эффективных в комплексной терапии болезни Альцгеймера.
Применяя антихолинэстеразные ЛС следует помнить, что в случае их передозировки возможно отравление организма вследствие накопления в нем высокой концентрации ацетилхолина. Однако наибольшую опасность представляет собой отравление фосфорорганическими соединениями (ФОС), которые необратимо блокируют фермент ацетилхолинэстеразу. Обладая высокой липофильностью, ФОС легко всасываются в организм при любом способе введения, в том числе и через неповрежденную кожу. К ФОС, применяемым в быту, относятся многие инсектициды (от лат. insecta — насекомое, caedo — убивать — вещества дія уничтожения насекомых: дихлофос, карбофос, тиофос, хлорофос и др.), а также боевые отравляющие вещества (зарин, табун и др.). Доза ФОС, которая может вызвать смертельное отравление, крайне незначительна. Например, смертельная доза бытового инсектицида тиофоса per os — 2 г. Смерть после отравления ФОС наступает в достаточно большом диапазоне времени — от нескольких минут до 20 — 24 ч. Поэтому при отравлении ФОС, а также при передозировке антихолинэстеразных ЛС лечебные мероприятия должны быть начаты незамедлительно. В случае попадания ФОС на кожу или слизистые их следует немедленно удалить, оптимально — с помощью 3 — 5 % раствора натрия гидрокарбоната (питьевая сода). При попадании ФОС в желудок необходимы промывание желудка через зонд, прием солевых слабительных per os, сифонные клизмы, форсированный диурез. Параллельно внутривенно вводя т 3 мл 0,1 % раствора М-холинолитика атропина (см. Т. 1, с. 156) с интервалом 5 — 7 мин до полного прекращения бронхореи и появления сухости слизистых оболочек.
С середины 1950-х гг. в клиническую практику внедрены специфические антидоты (противоядие) ФОС — реактиваторы фермента ацетилхолинэстеразы — препараты аллоксим, дипироксим, изонитрозин и др. В основе механизма действия ЛС этой группы лежит их способность дефосфорилировать ингибированную ацетилхолинэстеразу и тем самым восстанавливать ее физиологическую активность. Следует подчеркнуть, что реактиваторы ацетилхолинэстеразы эффективны только при парентеральных способах введения (внутримышечно, подкожно) и только в первые часы от момента отравления. Однако даже н этих случаях препараты этой группы могут оказаться недостаточно эффективными. Поэтому при тяжелых отравлениях ФОС их необходимо комбинировать с неселективными М-холинолитиками, например с атропином.
Также необходимо помнить, что при лечении отравления ФОС или передозировки антихолинэстеразных ЛС, помимо проведения специфического лечения (М-холинолитики, реактиваторы ацетилхолинэстеразы), необходимо проводить интенсивную симптоматическую терапию, например, при возникновении психомоторного возбуждения и судорожного синдрома следует применять ЛС, используемые для купирования судорог (например, диазепам, см. Т. 1, с. 280).