Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие а- и β -адренореактивные рецепторы. — неселективные а- и β -стимуляторы

Нсизбирательный (неселективный) а- и β -адреномиметик ад­реналин (син.: эпинефрин) обладает очень высокой биологической активностью и возбуждает, как правило, все виды адренорецеп­торов.

Фармакологические эффекты препарата в отношении различ­ных органов и тканей организма обусловлены преобладанием в них тех или иных адренореактивных рецепторов. Однако наиболее существенное влияние адреналин оказывает на сердечно-сосуди­стую систему.

Влияние адреналина на артериальное давление. Адреналин оказы­вает достаточно сложное влияние на уровень АД. Выделяют четы­ре фазы или волны влияния адреналина на уровень АД (рис. 8.11).

1 фаза — кратковременный и небольшой подъем АД — обу­словлена стимуляцией постсинаптических β₁-адренорецепторов,

Рис. 8.11. Влияние адреналина на уровень артериального давления (пояснение в тексте)

локализованных в адренергических синапсах, расположенных на клеточной мембране кардиомиоцитов (см. далее — «влияние адре­налина на сердечную мышцу»),

II фаза — кратковременное и незначительное снижение АД — обусловлена возбуждением барорецепторов синокаротидной зоны. (Барорецепторы синокаротидной зоны — специализированная группа тканевых механорецепторов, сосредоточенных в области разветвления общей сонной артерии — представляют собой наи­более мощную рефлекторную зону сердечно-сосудистой системы, принимающую участие, в том числе и в регуляции уровня АД. При подъеме АД в результате растяжения стенки сосуда механо­рецепторы активируются и инициируют выраженный депрессив­ный рефлекс — расширение сосудов и уменьшение числа сердеч­ных сокращений, что на уровне организма реализуется в пониже­нии АД.)

III фаза — длительное и выраженное повышение АД за счет стимуляции постсинаптических а₁-адренорецепторов, локализо­ванных в адренергических синапсах, расположенных на клеточ­ной мембране гладкомышечных клеток сосудов.

IV фаза — снижение АД за счет стимуляции постсинаптиче­ских β₂-адренорецепторов, локализованных в адренергических си­напсах, расположенных на клеточной мембране гладкой мускула­туры сосудов.

Влияние адреналина на сердце. Адреналин вызывает увеличение силы и частоты сердечных сокращений. Этот эффект препарата обусловлен его способностью стимулировать постсинаптические β₁-адренорецепторы, локализованные в адренергических синап­сах, расположенных на клеточной мембране проводящих и сокра­тительных кардиомиоцитов.

За счет возбуждения β₁-адренорецепторов, расположенных на мембране сократительных кардиомиоцитов. увеличивается сила сердечных сокращений, т.е. реализуется положительное инотропное действие препарата.

За счет возбуждения β₁-адренорецепторов. расположенных на мембране пейсмейкерных (клетки водителя ритма — группа кле­ток синоатриального узла, генерирующая — задающая — ритм сердечных сокращений) клеток синоатриального узла частота сер­дечных сокращений возрастает, т.е. реализуется положительный хронотропный эффект адреналина. В результате развития тахикар­дии укорачивается время систолического сокращения и диасто­лического расслабления.

Так как сердце вынуждено выполнять больший объем работы, возрастает потребность миокарда в кислороде. Возбуждение β₁-ад­ренорецепторов, расположенных на мембране проводящих кар­диомиоцитов атриовентрикулярного узла, приводит к укороче­нию их рефрактерного периода (период невозбудимости клеток сердца — см. Т. 2, с. 27), а в случае наличия блокады проведения восстанавливается нормальное проведение по атриовентрикуляр­ному узлу. Другими словами, препарат увеличивает скорость про­ведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу, т.е. оказы­вает положительное дромотропное действие на миокард.

Влияние адреналина на сосуды. Адреналин неодинаково влияет на тонус сосудистого русла, т.е. общее периферическое сопротив­ление сосудов, что обусловлено неодинаковом представительством а₁- и β₂-адренорецепторов в различных сосудистых областях.

Помимо влияния на сердечно-сосудистую систему, адреналин влияет на функциональную активность многих органов и тканей организма.

Влияние адреналина на дыхательную систему. Трахея и бронхи не получают симпатической иннервации, однако на клеточных мембранах их гладкомышечных клеток широко представлены вне­синаптические β₂-адренорецепторы. Адреналин, возбуждая эти внесинаптические рецепторы, способствует расслаблению брон­хиального дерева, т.е. вызывает бронходилатацию. Помимо этого, возбуждение адреналином постсинаптических а₁-адренорецепто­ров, локализованных в адренергических синапсах, расположен­ных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов, кровоснабжающих слизистую оболочку дыхательных путей, вы­зывает их спазм, что в свою очередь способствует уменьшению ее отека, который наблюдается, например у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, т.е. адреналин оказывает деконгестивное (противоотечное) действие.

Влияние адреналина на желудочно-кишечный тракт. Адреналин за счет стимуляции постсинаптических β₂-адренорецепторов, локализованных в адренергических синапсах, расположенных на мембранах клеток гладкой мускулатуры желудка и кишечника, способствует их расслаблению и, следовательно, понижает мото­рику кишечника. Помимо постсинаптических, на мембранах глад­комышечных клеток ЖКТ расположены и внесинаптические β₂-адренорецепторы, возбуждение которых оказывает на кишеч­ник действие, аналогичное действию постсинаптических рецеп­торов. Вместе с тем за счет стимуляции постсинаптических а₁-адренорецепторов, локализованных в адренергических синап­сах, расположенных на клеточной мембране мышечных клеток пилорического (сфинктер привратника желудка) и илеоцекаль­ного (сфинктер подвздошной кишки) сфинктеров, адреналин вы­зывает их сокращение.

Влияние адреналина на мочевыделительную систему. На клеточ­ной мембране гладкомышечных клеток изгоняющих мочу мышц мочевого пузыря представлены β₂-адренореактивные рецепторы, которые имеют преимущественно внесинаптическую локализацию. Возбуждение этих рецепторов адреналином сопровождается рас­слаблением детрузора (общее название всех мышц мочевого пу­зыря, принимающих участие в изгнании мочи). На клеточной мемб­ране мышц, образующих сфинктер мочевого пузыря, расположе­ны постсинаптические а₁-адренорсцепторы, возбуждение кото­рых адреналином вызывает сокращение сфинктера. Таким обра­зом, адреналин замедляет мочевыведение.

Влияние адреналина на функциональную активность органа зре­ния. Ранее при изложении влияния холиномиметиков на функци­ональную активность глаза (см. Т. 1, с. 138) было отмечено, что глаз, помимо парасимпатической, получает и симпатическую иннервацию (см. рис. 8.7). Так, на клеточной мембране радужной мышцы глаза расположены постсинаптические а₁-адренорецепторы, а на клетках цилиарного эпителия расположены β-адренорецепторы. Стимуляция адреналином а₁-адренорецепторов ради­альной мышцы глаза влечет за собой расширение зрачка — мидриаз. По всей видимости, стимуляция β-адренорецепторов, рас­положенных на цилиарном эпителии, может привести к увели­чению секреции водянистой влаги глаза. Однако это не имеет какого-либо клинического значения, так как сокращение ради­альной мышцы глаза способствует облегчению ее оттока.

Влияние адреналина на обмен веществ. Адреналин оказывает до­статочно существенное влияние на обмен веществ.

В результате стимуляции липолиза и гликогенолиза увеличива­ется синтез макроэргических соединений (органические соедине­ния, расщепление которых сопровождается выделением большо­го количества свободной энергии) и, следовательно, улучшается энергетическая обеспеченность организма. Это может, например, сопровождаться улучшением функциональной активности «утом­ленной» скелетной мускулатуры. Однако следует подчеркнуть, что эти метаболические процессы сопровождаются повышением по­требности организма в кислороде.

По своему влиянию на углеводный обмен адреналин является антагонистом гормона поджелудочной железы — инсулина. По­мимо этого, стимуляция адреналином а₂-адренорецепторов, рас­положенных на клеточных мембранах β-клеток поджелудочной железы, уменьшает секрецию инсулина.

Столь широкий спектр фармакологической активности адрена­лина делает его применение в клинической практике достаточно ограниченным. Раньше его использовали для купирования присту­пов бронхиальной астмы. Однако появление в клинике избиратель­ных стимуляторов β₃-адрепорецепторов (см.

Традиционно адреналин применяют как местное сосудосужи­вающее средство для удлинения действия местных анестетиков.

Для этого адреналин добавляют к раствору анестетика. Адреналин также применяют для лечения анафилактического шока.

Адреналин вводят подкожно, внутримышечно или внутривен­но, per os адреналин не применяют из-за того, что он разрушает­ся в ЖКТ.

Особое место адреналин занимает при проведении сердечно-легоч­ной реанимации пациентов, находящихся в состоянии клинической смер­ти. В этом случае препарат вводят внутривенно или интратрахеально, или интракардиально (в полость желудочков сердца) по І мг (I мл 0.1% раствора) с интервалом в 3 — 5 мин до получения аффекта или констата­ции биологической смерчи. Полагают, что механизм действия адренали­на при этой патологии заключается в следующем. Как уже было отмече­но, сосуды кожи и некоторых внутренних органов содержат преимуще­ственно а₁-адренорецепторы, тогда как сосуды сердца, мозга содержат большое количество β-адренорецепторов. Адреналин, возбуждая а₁-адренорецепторы сосудов кожи и внутренних органов, сужает их и тем самым вытесняет из них кровь, направляя ее в сосуды головного мозга и сердца. Одновременно с этим в результате стимуляции β₂-адренорсцепторов сосудов головного мозга и сердца происходит их расширение. Та­ким образом реализуется феномен централизации кровообращения — максимально возможное в данном случае кровоснабжение жизненно важ­ных органов. Параллельно, за счет стимуляции β₁-адренорецепторов, расположенных на мембране кардиомиоцитов, происходит усиление и учащение сердечных сокращений. Адреналин, вызывая спазм перифери­ческих сосудов, в том числе артерий и прекапилляров, способствует сбросу артериальной крови через артериовенозные шунты в вены. В результате венозная кровь содержит больше кислорода, что также играет опреде­ленную роль в поддержании жизнедеятельности жизненно важных орга­нов и тканей.

Сокращение периферических сосудов, усиление силы сердечных сокра­щений приводят к подъему АД. Стимуляция адреналином гликогенолиза способствует повышению содержания в крови энергетических субстратов. Вместе с тем необходимо отметить, что в результате феномена централизации кровообращения происходит нарушение процессов микроциркуля­ции во внутренних органах, способствующее развитию гипоксии тканей.