Лекарственные средства, избирательно блокирующие периферические Нm-холинорецепторы — периферические миорелаксанты (селективные Нm-холино6локаторы)
Периферические миорелаксанты (от греч. myos — мышца, лат. relaxantis — ослабляющий) — группа препаратов, понижающих тонус скелетной мускулатуры вплоть до ее йодного расслабления.
В медицинской литературе эту группу ЛС также называют препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу, или курареподобные. Название «курареподобные ЛС» носит исторический характер: с древних времен народности, населяющие бассейн реки Амазонки в Южной Америке, использовали кураре (стрельный яд) для смазывания наконечников стрел. При попадании в организм этот яд вызывает смерть в результате паралича всей скелетной мускулатуры, в том числе и дыхательных мышц. В 1935 г. из яда кураре было выделено действующее биологически активное вещество — тубокурарин, обладающее выраженной миорелаксирующей активностью. Начиная с середины XX в. тубокурарин хлорид стали использовать в медицине в качестве периферического миорелаксанта.В настоящее время в клинической практике применяют достаточно большое количество периферических миорелаксантов, которые по особенности механизма действия подразделяют на две группы: миорелаксанты антидеполяризующего действия и миорелаксанты деполяризующего действия.
Особенность действия всех без исключения периферических миорелаксантов заключается в том, что расслабление скелетной мускулатуры под их влиянием происходит не одновременно, а последовательно. В первую очередь расслабляется мимическая мускулатура лица, затем голосовые связки и крупные мышцы конечностей, далее — мышцы туловища и, наконец, мышцы диафрагмы. Таким образом, под влиянием периферических миорелаксантов сначала наступает обездвиживание, а затем уже паралич дыхательной мускулатуры.
Миорелаксанты антидеполяризующего действия — тубокурарин хлорид, атракурия безилат (син.: аркуроний), векутония бромид (син.: норкурон), пипекурония бромид (син.: ардуан) и др.
В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их способность предотвращать взаимодействие нейромедиатора ацетилхолина с Нm-холинорецепторами, т.е.
конкурировать с ацетилхолином за связывание с рецепторами. Следовательно, антидеполяризующие миорелаксанты являются конкурентными антагонистами ацетилхолина. Местом приложения эффекта антидеполяризующих миорелаксантов являются постсинаптические Нm-холинорецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных в области концевых мышечных пластинок, находящихся на мембранах клеток скелетной мускулатуры. Молекула антидеполяризующего миорелаксанта как бы «накрывает» Нm-холинорецептор и тем самым препятствует взаимодействию ацетилхолина с активным центром рецептора, т.е. препятствует развитию деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего мышечное волокно расслабляется. Отсюда и название этих препаратов — анти- или недеполяризующие миорелаксанты.Молекула недеполяризующих миорелаксантов относительно непрочно и обратимо связывается с рецептором, поэтому в случае избыточного содержания нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели последний вытесняет миорелаксант из связи с рецептором и восстанавливает функциональную активность скелетной мышцы.
По продолжительности действия эти ЛС подразделяют на три группы: препараты короткого действия — суксаметония йодид (длительность действия после однократного внутривенного введения в терапевтических дозах 5—10 мин); средней продолжительности действия — атракурия бензилат, векурония бромид (15 — 30 мин); длительного действия — тубокурарин хлорид, пипекурония бромид (20 — 45 мин). В случае необходимости поддержания длительной миорелаксации миорелаксанты вводят внутривенно капельно или дробно.
На этой особенности взаимодействия антидеполяризующих миорелаксантов с рецептором основан и выбор их антидотов, т.е. ЛС, прекращающих действие миорелаксантов этой группы. Как правило, в качестве антидота антидеполяризующих миорелаксантов используют антихолинэстеразный препарат прозерин (см. Т. 1, с. 152). Прозерин, блокируя активность фермента ацегилхолинэстеразы, резко увеличивает содержание в синаптической щели нейромедиатора ацетилхолина, который вытесняет из связи с рецептором миорелаксанта и тем самым способствует восстановлению нервно-мышечной передачи.
Деполяризующие миорелаксанты — суксаметония йодид (син.: дитилин). Если антидеполяризующие миорелаксанты по своему химическому строению даже отдаленно не напоминают ацетилхоліні, то молекула деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида состоит из двух молекул ацетилхолина, связанных между собой уксусной кислотой, поэтому суксаметония йодид первоначально называли диацетилхолин.
Близость химического строения ацетилхолина и суксаметония йодида во многом объясняет его механизм действия, который складывается из двух фаз. Во время I фазы молекула суксаметония йодида подходит к Нm-рецептору, взаимодействует с его активным центром и подобно ацетилхолину вызывает возбуждение рецептора, что влечет за собой деполяризацию клеточной мембраны и возникновение потенциала действия, т.е. во время I фазы суксаметония йодид действует подобно нейромедиатору ацетилхолину и вызывает Нm-холиномимстический эффект. Длительность I фазы — несколько секунд. На уровне организма I фаза действия суксаметония йодида проявляется подергиванием, фибрилляцией поперечнополосатых мышечных волокон, т.е. фасцикуляциями, и сменяется II фазой — блокады Нm-холиноренептора, или лесенситизации (потери чувствительности) Нm-холинорецепторов.
Продолжительность фазы блокады Нm-холинорецемтора, т.е. блокировки нервно-мышечной передачи и, как следствие этого, релаксации (расслабления) скелетной мускулатуры составляет примерно 10 мин.
Механизм этой блокады до конца не ясен. Однако полагают, что в его основе лежит десенситизация клеточной мембраны мышечных волокон к нейромедиатору ацетилхолину. В нормальных физиологических условиях деполяризация клеточных мембран сменяется их реполяризацией, т.е. восстановлением заряда, после чего клетка вновь становится возбудимой.
На фоне действия суксаметония йодида реполяризации мембраны не происходит, т.е. мышечная клетка, совершив цикл сокращения и расслабления, остается расслабленной, так как деполяризованная мембрана не в состоянии генерировать потенциал действия в ответ на возбуждение.
Более гою, выделившийся в синаптическую щель ацетилхолин, возбуждая Нm-холинорецепторы, поддерживает стойкую деполяризацию мембраны. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что применение антидота антидеполяризующих миорелаксантов антихолинэстеразного препарата прозерина усиливает действие деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида. Прозерин. блокируя активность фермента ацетилхолинэстеразы, способствует увеличению концентрации нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели, что и поддерживает деполяризацию клеточной мембраны. Поэтому применение антихолинэстеразных ЛС в качестве антидотов деполяризующих миорелаксантов не допустимо. В качестве антидота деполяризующих миорелаксантов используется переливание свежей нитратной крови, которая содержит фермент бутирилхолинэстеразу, гидролизующий суксаметония йодид и тем самым восстанавливающий способность клеточных мембран к реполяризации, т. е. делает их возбудимыми.Необходимо подчеркнуть, что длительная деполяризация клеточной мембраны сопровождается массивным выходом ионов К+ из клеточных депо, что может повлечь за собой развитие гиперкалиемии.
Помимо этого, длительное введение деполяризующих миорелаксантов, например суксаметония йодида, особенно в большой суммарной дозе (более 1 г), может привести к развитию так называемого двойного блока. Особенно часто этот феномен наблюдается в том случае, если суксаметония йодид используют на фоне фторотанового наркоза. На первом этапе реализуется деполяризующее действие суксаметония йодида, затем после прекращения действия препарата и самостоятельного восстановления дыхания начинает развиваться II фаза действия препарата, длящаяся несколько часов и клинически проявляющаяся нарастающей мышечной слабостью, а также нарушением дыхания вплоть до его остановки. Механизм, лежащий в основе II фазы блока нервно-мышечной проводимости, до конца не ясен. Однако, по-видимому, на этом этапе реализуется антидеполяризующее действие препарата, так как нервно-мышечный блок, развившийся во II фазу, купируется антихолинэстеразными ЛС.
например прозерином.Миорелаксанты смешанного типа действия. Представителем этой группы периферических миорелаксантов является препарат диоксоний. На первом этапе после введения в организм препарат вызывает деполяризацию клеточной мембраны клеток скелетной мускулатуры, т.е. действует подобно суксаметония йодиду, а затем деполяризация сменяется антидеполяризующим блоком нервно-мышечного проведения, т.е. препарат действует подобно антидеполяризующим миорелаксантам.
В клинической практике периферические миорелаксанты применяют в следующих случаях:
1) для расслабления мыши глотки и шеи перед интубацией трахеи, расслабления скелетной мускулатуры при вправлении вывихов, репозиции костных отломков и т.д. Для этого наиболее удобны миорелаксанты короткого действия, например суксаметония йодид;
2) для расслабления скелетной мускулатуры при выполнении операций на органах грудной и брюшной полостей, крупных мышечных массивах конечностей и т.д. В этих целях обычно используют миорелаксанты среднего и длительного действия. Также возможно использование суксаметония йодида. В этом случае его вводит длительно внутривенно капельно или дробно;
3) для купирования судорог у пациентов, страдающих тяжелыми формами столбняка, а также для перевода их на искусственное дыхание. В этом случае выбор миорелаксанта обусловлен тяжестью патологического процесса.