<<
>>

Лекарственные средства, избирательно блокирующие периферические Нm-холинорецепторы — периферические миорелаксанты (селективные Нm-холино6локаторы)

Периферические миорелаксанты (от греч. myos — мышца, лат. relaxantis — ослабляющий) — группа препаратов, понижающих тонус скелетной мускулатуры вплоть до ее йодного расслабления.

В медицинской литературе эту группу ЛС также называют препа­раты, блокирующие нервно-мышечную передачу, или курареподобные. Название «курареподобные ЛС» носит исторический ха­рактер: с древних времен народности, населяющие бассейн реки Амазонки в Южной Америке, использовали кураре (стрельный яд) для смазывания наконечников стрел. При попадании в орга­низм этот яд вызывает смерть в результате паралича всей скелет­ной мускулатуры, в том числе и дыхательных мышц. В 1935 г. из яда кураре было выделено действующее биологически активное ве­щество — тубокурарин, обладающее выраженной миорелаксирующей активностью. Начиная с середины XX в. тубокурарин хло­рид стали использовать в медицине в качестве периферического миорелаксанта.

В настоящее время в клинической практике применяют доста­точно большое количество периферических миорелаксантов, которые по особенности механизма действия подразделяют на две группы: миорелаксанты антидеполяризующего действия и миорелаксанты деполяризующего действия.

Особенность действия всех без исключения периферических миорелаксантов заключается в том, что расслабление скелетной мускулатуры под их влиянием происходит не одновременно, а последовательно. В первую очередь расслабляется мимическая мус­кулатура лица, затем голосовые связки и крупные мышцы конеч­ностей, далее — мышцы туловища и, наконец, мышцы диафраг­мы. Таким образом, под влиянием периферических миорелаксантов сначала наступает обездвиживание, а затем уже паралич ды­хательной мускулатуры.

Миорелаксанты антидеполяризующего действия — тубокурарин хлорид, атракурия безилат (син.: аркуроний), векутония бромид (син.: норкурон), пипекурония бромид (син.: ардуан) и др.

В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их способ­ность предотвращать взаимодействие нейромедиатора ацетилхо­лина с Нm-холинорецепторами, т.е.

конкурировать с ацетилхоли­ном за связывание с рецепторами. Следовательно, антидеполяри­зующие миорелаксанты являются конкурентными антагонистами ацетилхолина. Местом приложения эффекта антидеполяризующих миорелаксантов являются постсинаптические Нm-холинорецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположен­ных в области концевых мышечных пластинок, находящихся на мембранах клеток скелетной мускулатуры. Молекула антидеполя­ризующего миорелаксанта как бы «накрывает» Нm-холинорецептор и тем самым препятствует взаимодействию ацетилхолина с ак­тивным центром рецептора, т.е. препятствует развитию деполяри­зации клеточной мембраны, вследствие чего мышечное волокно расслабляется. Отсюда и название этих препаратов — анти- или недеполяризующие миорелаксанты.

Молекула недеполяризующих миорелаксантов относительно непрочно и обратимо связывается с рецептором, поэтому в случае избыточного содержания нейромедиатора ацетилхолина в синап­тической щели последний вытесняет миорелаксант из связи с ре­цептором и восстанавливает функциональную активность скелет­ной мышцы.

По продолжительности действия эти ЛС подразделяют на три группы: препараты короткого действия — суксаметония йодид (длительность действия после однократного внутривенного вве­дения в терапевтических дозах 5—10 мин); средней продолжи­тельности действия — атракурия бензилат, векурония бромид (15 — 30 мин); длительного действия — тубокурарин хлорид, пипекуро­ния бромид (20 — 45 мин). В случае необходимости поддержания длительной миорелаксации миорелаксанты вводят внутривенно капельно или дробно.

На этой особенности взаимодействия антидеполяризующих миорелаксантов с рецептором основан и выбор их антидотов, т.е. ЛС, прекращающих действие миорелаксантов этой группы. Как правило, в качестве антидота антидеполяризующих миорелаксантов используют антихолинэстеразный препарат прозерин (см. Т. 1, с. 152). Прозерин, блокируя активность фермента ацегилхолинэстеразы, резко увеличивает содержание в синаптической щели нейромедиатора ацетилхолина, который вытесняет из связи с ре­цептором миорелаксанта и тем самым способствует восстановле­нию нервно-мышечной передачи.

Деполяризующие миорелаксанты — суксаметония йодид (син.: дитилин). Если антидеполяризующие миорелаксанты по своему химическому строению даже отдаленно не напоминают ацетилхо­ліні, то молекула деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида состоит из двух молекул ацетилхолина, связанных между собой уксусной кислотой, поэтому суксаметония йодид первона­чально называли диацетилхолин.

Близость химического строения ацетилхолина и суксаметония йодида во многом объясняет его механизм действия, который складывается из двух фаз. Во время I фазы молекула суксаметония йодида подходит к Нm-рецептору, взаимодействует с его актив­ным центром и подобно ацетилхолину вызывает возбуждение ре­цептора, что влечет за собой деполяризацию клеточной мембра­ны и возникновение потенциала действия, т.е. во время I фазы суксаметония йодид действует подобно нейромедиатору ацетил­холину и вызывает Нm-холиномимстический эффект. Длительность I фазы — несколько секунд. На уровне организма I фаза действия суксаметония йодида проявляется подергиванием, фибрилляци­ей поперечнополосатых мышечных волокон, т.е. фасцикуляциями, и сменяется II фазой — блокады Нm-холиноренептора, или лесенситизации (потери чувствительности) Нm-холинорецепторов.

Продолжительность фазы блокады Нm-холинорецемтора, т.е. блокировки нервно-мышечной передачи и, как следствие этого, релаксации (расслабления) скелетной мускулатуры составляет примерно 10 мин.

Механизм этой блокады до конца не ясен. Однако полагают, что в его основе лежит десенситизация клеточной мембраны мы­шечных волокон к нейромедиатору ацетилхолину. В нормальных физиологических условиях деполяризация клеточных мембран сменяется их реполяризацией, т.е. восстановлением заряда, после чего клетка вновь становится возбудимой.

На фоне действия суксаметония йодида реполяризации мемб­раны не происходит, т.е. мышечная клетка, совершив цикл со­кращения и расслабления, остается расслабленной, так как деполяризованная мембрана не в состоянии генерировать потенциал действия в ответ на возбуждение.

Более гою, выделившийся в синаптическую щель ацетилхолин, возбуждая Нm-холинорецепторы, поддерживает стойкую деполяризацию мембраны. Эту ги­потезу подтверждает тот факт, что применение антидота антиде­поляризующих миорелаксантов антихолинэстеразного препарата прозерина усиливает действие деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида. Прозерин. блокируя активность фермента ацетилхолинэстеразы, способствует увеличению концентрации нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели, что и под­держивает деполяризацию клеточной мембраны. Поэтому приме­нение антихолинэстеразных ЛС в качестве антидотов деполяризу­ющих миорелаксантов не допустимо. В качестве антидота деполя­ризующих миорелаксантов используется переливание свежей нит­ратной крови, которая содержит фермент бутирилхолинэстеразу, гидролизующий суксаметония йодид и тем самым восстанавлива­ющий способность клеточных мембран к реполяризации, т. е. де­лает их возбудимыми.

Необходимо подчеркнуть, что длительная деполяризация кле­точной мембраны сопровождается массивным выходом ионов К+ из клеточных депо, что может повлечь за собой развитие гиперкалиемии.

Помимо этого, длительное введение деполяризующих миоре­лаксантов, например суксаметония йодида, особенно в большой суммарной дозе (более 1 г), может привести к развитию так назы­ваемого двойного блока. Особенно часто этот феномен наблюдает­ся в том случае, если суксаметония йодид используют на фоне фторотанового наркоза. На первом этапе реализуется деполяризу­ющее действие суксаметония йодида, затем после прекращения дей­ствия препарата и самостоятельного восстановления дыхания на­чинает развиваться II фаза действия препарата, длящаяся несколь­ко часов и клинически проявляющаяся нарастающей мышечной слабостью, а также нарушением дыхания вплоть до его остановки. Механизм, лежащий в основе II фазы блока нервно-мышечной проводимости, до конца не ясен. Однако, по-видимому, на этом этапе реализуется антидеполяризующее действие препарата, так как нервно-мышечный блок, развившийся во II фазу, купируется антихолинэстеразными ЛС.

например прозерином.

Миорелаксанты смешанного типа действия. Представителем этой группы периферических миорелаксантов является препарат диоксоний. На первом этапе после введения в организм препарат вызы­вает деполяризацию клеточной мембраны клеток скелетной мус­кулатуры, т.е. действует подобно суксаметония йодиду, а затем деполяризация сменяется антидеполяризующим блоком нервно­-мышечного проведения, т.е. препарат действует подобно антиде­поляризующим миорелаксантам.

В клинической практике периферические миорелаксанты применяют в следующих случаях:

1) для расслабления мыши глотки и шеи перед интубацией трахеи, расслабления скелетной мускулатуры при вправлении вывихов, репозиции костных отломков и т.д. Для этого наиболее удобны миорелаксанты короткого действия, например суксаметония йодид;

2) для расслабления скелетной мускулатуры при выполнении операций на органах грудной и брюшной полостей, крупных мы­шечных массивах конечностей и т.д. В этих целях обычно исполь­зуют миорелаксанты среднего и длительного действия. Также воз­можно использование суксаметония йодида. В этом случае его вво­дит длительно внутривенно капельно или дробно;

3) для купирования судорог у пациентов, страдающих тяже­лыми формами столбняка, а также для перевода их на искусст­венное дыхание. В этом случае выбор миорелаксанта обусловлен тяжестью патологического процесса.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, избирательно блокирующие периферические Нm-холинорецепторы — периферические миорелаксанты (селективные Нm-холино6локаторы):

  1. Лекарственные средства, избирательно блокирующие периферические Нm-холинорецепторы — периферические миорелаксанты (селективные Нm-холино6локаторы)