Лекарственные средства для лечения различных судорожных синдромов (антиконвульсанты)

К антиконвульсантам относятся разнообразные по химической структуре ЛС, применяемые в клинической практике для лече­ния и профилактики судорожных припадков и спастических со­стояний (повышенного тонуса) поперечнополосатой (скелетной) мускулатуры.

К развитию судорожных синдромов и спастических состояний приводні различные по своей агиологии заболевания централь­ной нервной системы и спинного мозга.

Противосудорожные (противоэпилептические) лекарственные средства

К противосудорожным (противоэпилептическим) Л С относят­ся различные по химическому строению группы препаратов, ис­пользуемые в клинической практике для профилактики, умень­шения или купирования судорог или сопутствующих им психи­ческих эпилептических эквивалентов (кратковременных психичес­ких расстройств в виде изменения настроения, чаше тоскливо-­злобного; помрачения сознания; преходящих психозов, например бредовых; импульсивных влечений, заменяющих собой эпилеп­тические припадки), возникающих при различных клинических формах эпилепсии. Причины возникновения эпилепсии крайне разнообразны и до конца не ясны. Однако в настоящее время ус­тановлено, что в основе эпилептических припадков лежит триггерный (пусковой) механизм, носителем которого является груп­па нейронов (нервных клеток) центральной нервной системы, обладающих особыми аномальными электрофизиологическими свойствами.

В тех случаях, когда компенсаторные ингибирующие (подавляющие) механизмы ауторегуляции в ЦНС, в частности восходящие активирую­щие влияния ствола мозга, не в состоянии подавить аномальную элек­трофизиологическую активность нейронов эпилептического очага, про­исходит распространение возбуждения на моторные зоны коры голов­ного мозга и реализуется эпилептический припадок. (Моторная зона коры больших полушарий — участок коры мозга, нейроны которого организуют двигательный акт. Выделяют основную моторную зону, рас­положенную в прецентральной извилине коры мозга, и дополнитель­ную моторную зону, расположенную на медиальной (ближе к средин­ной линии) поверхности коры. В моторной зоне находятся представители всей мускулатуры тела. Кроме того, моторная зона коры головного мозга принимает участие в управлении повой. Кпереди от моторной зоны коры мозга расположена премоторная зона, осуществляющая ко­ординацию движений головы и туловища и ответственная за тонус мышц. Топографически моторная зона локализована в 4 и 6 поле по Бродманну, а премоторная — в 6 и 8 поле.

Клинические проявления эпилепсии крайне разнообразны. Выделя­ют: генерализованно-судорожные припадки (grand mat, большой судорож­ный припадок), проявляющиеся потерей сознания, судорогами, вегета­тивными симптомами (мидриаз — расширение зрачка, тахикардия, по­бледнение или покраснение лица, непроизвольное мочеиспускание и т.д.). Характерным диагностическим признаком эпилептического при­падка является особый электроэнцсфалографический феномен: пик-волновой комплекс (во время приступа эпилепсии на ЭЭГ регистрируются специфические пики — острые волны возникают изолированно или со­четанно с последующей медленной волной).

Бессудорожные генерализованные припадки (petit таї. малый эпилепти­ческий припадок) — кратковременная потерн сознания, длящаяся от 2 3 до 10 с. во время которой больной продолжает сохранять принятую ранее позу. Глаза больного но время малого припадка смотрят присталь­но, но безучастно. Параллельно с этим могут быть отмечены непроиз­вольные подергивания пальцев рук и ног.

Выделяют простой (чистый) абсанс и сложный абсанс. В тех случаях, когда выключение сознания является единственным видимым клини­ческим симптомом, применяют термин «простой абсанс». При наличии сопутствующих потере сознания клинических проявлений говорят о слож­ном абсансе. Последний может сопровождаться, например, подергива­нием губ или языка, потиранием рук — абсанс автоматизма; кашлем — кашлевой абсанс; задержкой мыслительного процесса — мнестический абсанс и т.д.

Парциальные негенерализованные эпилептические припадки (локальный, фокальный, ограниченный) характеризуются, например, клоническими (беспорядочными) судорогами или поворотом головы и глаз в сторо­ну и т.д.

Кроме этого выделяют абортивные эпилептические припадки, при которых отдельные компоненты припадка отсутствуют или слабо выра­жены. Например, большой генерализованный припадок, протекающий с вегетативными проявлениями (тахикардией, лабильным артериаль­ным давлением, учащением дыхания, мидриазом — расширением зрачка, пилоэрекцией — «гусиной кожей», потоотделением и т.д.); при этом на ЭЭГ сохранены все признаки большого генерализованного припадка.

К сожалению, единой общепринятой классификации противоэпилептических ЛС не существует. Попытки их классификации, исходя из особенностей их механизма действия, не увенчались ус­пехом, так как, с одной стороны, механизм действия многих про­тивоэпилептических ЛС окончательно не ясен, а с другой — боль­шинство ЛС оказывает на ЦНС комплексное воздействие, имею­щее различные точки приложения эффекта.

· производные барбитуровой кислоты — бензобарбитал, примидон, фенобарбитал и др.;

· производные гидантоина — фенитоин;

· производные имидостильбена — карбамазепин;

· производные вальпроевой кислоты — вальпроевая кислота, вальпроат натрия, вигабатрин и др.;

· производные янтарной кислоты — пуфемид, этосуксимид;

· производные оксазолидиндиола — триметадион;

· производные бензодиазепина — клоназепам;

Лекарственные средства различных химических групп: габапентин, ламатриджин, метинбион, толперизон, фелбамат и др.

В настоящее время механизм действия противосудорожных ЛС изучен недостаточно полно. Считают, что в основе механизма действия ЛС этой группы лежит их способность подавлять пато­логическую возбудимость нейронов головного мозга, находящихся в эпилептическом очаге.

Полагают, что повышенная чувствительность нейронов и не­стабильность мембранных потенциалов, вызывающая спонтан­ные разряды н нервных клетках, локализованных в эпилептичес­ком очаге головного мозга, обусловлены повышенной концент­рацией в нем возбуждающих и/или снижением содержания тор­мозных аминокислот.

По-видимому, некоторые противосудорожные ЛС, вмешива­ясь в синаптическую передачу в эпилептическом очаге и/или в моторных зонах головного мозга, повышают активность и увели­чивают в них содержание тормозных аминокислот — гамма-ами­номасляной и глицина, и подавляют активность возбуждающей аминокислоты — L-глутамата, в частности блокируют постсинап­тические NMDA-рецепторы, через которые возбуждающие ами­нокислоты (L-глутамат, L-аспартат) реализуют свои централь­ные активирующие эффекты.

Некоторые противоэпилептические ЛС блокируют трансмемб­ранные потенциалзависимые быстрые ионные Na⁺-каналы на мем­бранах нервных клеток, расположенных в очаге эпилептического возбуждения, в результате они теряют способность генерировать ритмичные разряды и тем самым препятствуют развитию и гене­рализации судорог.

Вне зависимости от механизма действия противоэпилепти­ческие ЛС, применяемые для профилактики приступов эпилеп­сии, должны иметь как можно меньше побочных эффектов, не кумулироваться в организме, обладать большой терапевтичес­кой широтой и длительным действием. Это обусловлено тем, что лечение эпилепсии — процесс очень длительный и, как прави­ло, противоэпилептические ЛС пациенты принимают в течение нескольких лет и/или всю жизнь. К сожалению, в настоящее время противоэпилептических ЛС, полностью отвечающих перечислен­ным требованиям, не существует.

Как уже было отмечено, механизм действия противоэпилеп­тических ЛС до конца не изучен. Это во многом связано с тем, что они обладают сложным, комплексным механизмом действия, за­трагивающим разные стороны патогенеза эпилепсии.

Механизм противосудорожного действия ЛС — производных барбитуровой кислоты — бензобарбитала (син.: бензонал), примибона (син.: гексамидин), фенобарбитала (син.: люминал) — связы­вают со способностью препаратов этой группы облегчать тормоз­ное действие нейромедиатора ГАМК путем увеличения длитель­ности открытия ГАМК-зависимого хлорного канала, расположен­ного на наружной мембране нервных клеток в области макромо­лекулярного комплекса «ГАМК — рецептор — хлорный канал». В результате развивается гиперполяризация клеточной мембраны, что, в частности, влечет за собой снижение порога возбудимости и судорожной готовности нейронов моторной зоны головного мозга. Кроме того, известно, что противосудорожные препараты — про­изводные барбитуровой кислоты — угнетают проницаемость кле­точной мембраны нейронов для ионов Na⁺ и тем самым препят­ствуют распространению активирующих электрофмзиологических разрядов из эпилептического очага.

Необходимо отметить, что барбитураты, например фенобар­битал. помимо противосудорожного обладают выраженным гип­нотическим (снотворным) действием. Поэтому для лечения эпи­лепсии фенобарбитал используют в малых, субгипнотических (не вызывающих сон) дозах.

Механизм действия противоэпилептического ЛС — производ­ного гидантоина - фенитоина (син.: дифенин) до последнего вре­мени связывали со способностью блокировать потенциалзависи­мые трансмембранные Na⁺-каналы, расположенные на цитоплаз­матической мембране нейронов, что в конечном итоге и предуп­реждает развитие судорожного синдрома. В последнее время по­явились данные о том, что фенитоин оказывает мембраностабилизирующее действие путем взаимодействия с фосфолипид­ным бислоем цитоплазматической мембраны нейронов. Кроме того, препарат снижает проницаемость мембран для ионов Са²⁺ и по­давляет некоторые кальцийзависимые сократительные процессы. Однако окончательная роль этих мембраностабилизирующих эф­фектов фенитоина остается неясной.

Механизм действия противоэпилептического ЛС — производ­ного имидостильбена — карбамазенина (син.: финлетин), возмож­но, связан с его способностью блокировать трансмембранные потенциалзависимые Na⁺-каналы. Полагают также, что препарат способен взаимодействовать с центральными аденозиновыми ре­цепторами, возможно, блокировать Р₁ -аденозиновые рецепторы, с чем, по-видимому, и связано его мягкое психостимулирующее действие. У больных на фоне лечения карбамазепином улучшается настроение, они становятся более контактными, общительными и т.д. Такой эффект препарата представляется достаточно важным в процессе социальной адаптации больных, страдающих эпилеп­сией.

Полагают, что в основе механизма противосудорожного дей­ствия ЛС — производных вальпроевой кислоты — вальпроевой кис­лоты (син.: конвулекс), нальпроата натрия (син.: бепакин), вигабатрина — лежит способность препаратов блокировать активность фермента ГАМ К-трансферазы (ГАМК-Т), разрушающего тормоз­ной нейромедиатор ГАМК. Имеются данные о том, что вальпроаты обладают способностью не только блокировать разрушение ГАМК-трансферазы, но и стимулируют синтез нейромедиатора ГАМК. В результате в тканях мозга увеличивается содержание тор­мозного нейромедиатора ГАМК, что в свою очередь приводит к уменьшению судорожной готовности моторных зон головного мозга. Помимо этого вальпроаты. по данным некоторых исследовате­лей, блокируют потенциалзависимые трансмембранные ионные Nа⁺-каналы цитоплазматических мембран нейронов, что также вносит свой вклад в механизм противоэпилептического действия этих препаратов. Также доказано, что вальпроаты в определенной степени блокируют трансмембранные Са²⁺-каналы Т-типа.

В основе противосудорожного действия производных янтарной кислоты — препарата этосуксимид (син.: суксилеп) и производ­ных оксазолидиндиона — препарата триметадиона (син.: триметин) лежит способность препаратов угнетать функции трансмембранных ионных Са²⁺-каналов Т-типа. Такой механизм действия, по-видимому, и обусловливает эффективность этих препаратов при лечении малых судорожных припадков, так как доказано, что именно токи ионов Са²⁺ через трансмембранные каналы Т-типа играют роль водителя ритма в таламических нейронах, генерируя в них ритмичные корковые импульсы, провоцирующие абсанс.

Механизм действия противосудорожных ЛС — производных бензодиазепина, например клоназепама (син.: антелепсин), свя­зан с их способностью активировать в ЦНС тормозные ГАМК-ергические процессы (см. Т. 1, с. 257).

Противосудорожную активность противосудорожных ЛС других химических групп, например ламотриджина, связывают с их способностью блокировать высвобождение из пресинаптических мембран возбуждающего нейромедиатора — L-глутамата, играющего важную роль в формировании судорожной активности в мо­торных зонах головного мозга.

Как правило, противосудорожные ЛС не универсальны и стро­гой специфичностью к какому-либо клиническому проявлению эпилепсии также не обладают.

В настоящее время полагают, что для лечения больших судо­рожных припадков (grand таl) наиболее эффективны такие ЛС, как вальпроат натрия и фенитоин. Помимо них для лечения этой формы эпилепсии широко используют карбамазепин, фенобарби­тал, примидон, реже бензобарбитал.

Для лечения малых судорожных припадков (petit та!) наибо­лее эффективен этосуксемид. Кроме того, в этих целях используют вальпроат натрия, феназепам и анксиолитик клобазам. При миоклонических судорогах (парциальная эпилепсия) наиболее широ­ко используют вальпроат натрия, клоназепам, клобазан.

Для купирования эпилептического статуса (припадок эпилеп­тический непрерывный, характеризующийся возникновением се­рии эпилептических припадков, чаше больших, в перерывах между которыми сознание больного полностью не восстанавливается) применяют анксиолитик диазепам, а так же такие противосудо­рожные средства, как фенитоин и фенобарбитал.

Фармакотерапию противосудорожными ЛС в подавляющем большинстве случаев проводят длительно, что требует постоян­ного врачебного контроля за данной категорией пациентов из-за наличия у этой группы препаратов выраженных побочных эффек­тов.

Клинические проявления побочных эффектов противосудорож­ных ЛС достаточно разнообразны. Однако наибольшую опасность для пациента представляют метаболические нарушения, развива­ющиеся, как правило, при длительном приеме этих ЛС. К метабо­лическим нарушениям относится апластическая анемия (сниже­ние содержания гемоглобина в плазме крови, обусловленное угнетением кроветворной функции костного мозга) и эндокринные нарушения. В случае появления метаболических побочных эффек­та необходимо немедленно отменить препарат, вызвавший эти нарушения, и заменить его другим противосудорожным ЛС.

Помимо метаболических нарушений, при длительном и осо­бенно бесконтрольном применении противосудорожных лекар­ственных средств возможны следующие побочные эффекты:

• психические нарушения — нарушение сознания, расстройство поведения, психозы, галлюцинации, депрессии, лекарствен­ная зависимость и т.д.;

• неврологические нарушения — головные боли, головокруже­ние, энцефалопатии, тремор, атаксия, дизартрия, диплопия, нис­тагм и т.д.;

• нарушения кроветворения — лейкопения, эозинофилия, тром­боцитопения и т.д.

Токсические побочные эффекты противосудорожных лекар­ственных средств, как правило, возникают при длительном, бес­контрольном приеме препаратов и требуют постепенного сниже­ния дозы и проведения адекватной дезинтоксикационной тера­пии. В случае появления этих побочных эффектов дозу противосу­дорожного препарата постепенно понижают. В тех случаях, когда после уменьшения дозы побочные эффекты сохраняются, пере­ходят на лечение противосудорожными ЛС других групп.

Отмену противосудорожных ЛС следует проводить постепен­но, так как в случае резкого прекращения приема препаратов воз­можно обострение течения заболевания вплоть до развития эпилептического статуса.

Помимо собственно противоэпилептических ЛС противосудо­рожной активностью обладают снотворные препараты из груп­пы барбитуратов (см. Т. 1, с. 255), некоторые анксиолитики — производные бензодиазепина (см. Т. 1, с. 257) и кураре подобные ЛС (см. Т. 1, с. 165).