Гормоны гипоталамо-аденогипофизарной системы

В середине 1940-х гг. американский физиолог Г.Харрис (G. Harris) доказал наличие особой сосудистой области — ворот­ной системы вен, связывающих между собой гипоталамус и гипо­физ (рис.

Аксоны нейросекреторных клеток гипофизотропного отдела ги­поталамуса оканчиваются на сосудистой стенке капиллярных пе-

Рис. 10.2. Схема строения гипоталамо-гипофизарной воротной системы (пояснение в тексте)

тель, образуя так называемую гематоневральную контактную зону. Именно в зоне контакта окончаний нервных клеток со стенкой сосуда происходит выделение гормонов гипоталамуса в циркуля­торное русло, кровоснабжающее аденогипофиз, благодаря чему гипофизотропные гормоны непосредственно попадают к своим клеткам-мишеням, расположенным в передней доле гипофиза.

Функциональная активность аденогипофиза находится под кон­тролем гормонов гипоталамуса, секретируемых его нейронами, — шести либеринов (рилизинг-гормонов) и трех статинов (ингиби­рующих гормонов). Либерины, или рилизинг-гормоны, стимулиру­ют, а статины, или ингибирующие гормоны, подавляют секре­цию гормонов аденогипофизом. В специальной медицинской ли­тературе рилизинг-гормоны также называют рилизинг-факторами гипоталамуса.

Свое название либерины или статины получили от названия тех гормонов гипофиза, секрецию которых они регулируют. Так, например, гормон гипоталамуса, стимулирующий высвобождение гипофизом соматотропина — гормона роста — называется сомато-либерин или соматотропин-рилизинг-гормон, а гормон гипотала­муса, подавляющий высвобождение гипофизом соматотропина, называется соматостатином.

Лекарственные средства, созданные на основе гормонов гипо­таламуса и/или гипофиза, достаточно широко используются в клинической практике в следующих целях:

• для оценки функциональной активности гипоталамуса и ги­пофиза (гипер- или гипофункции);

• для заместительной терапии при гипофункции гипоталамуса и/или гипофиза;

•для лечения различных заболеваний внутренних органов и тка­ней организма.

Необходимо подчеркнуть, что все ЛС, созданные на основе гормонов гипоталамуса и гипофиза, легко разрушаются в ЖКТ. поэтому их вводят парентерально.

Характеристика отдельных лекарственных средств. Кортиколиберин, или кортикотропин-рилизинг-гормон — гормон гипоталаму­са, стимулирующий секрецию передних долей гипофиза адрено-кортикотропного гормона.

Кортикотропин-рилизинг-гормон (КТГ) образуется в нейро­нах гипофизотропной зоны гипоталамуса, затем по их аксонам достигает гематоневральной контактной зоны, попадает в систе­му воротных вен гипофиза и с током крови достигает аденокортикотропных клеток-мишеней передней доли гипофиза. Далее КТГ, вероятно, взаимодействует со специфичными для него рецепто­рами, расположенными на клеточной мембране клеток аденоги­пофиза. В научной литературе есть данные, позволяющие предпо-

Таблица 10.1

Гормоны гипоталамуса и их основные аффекты

ложить, что рецепторы для КТГ относятся к клеточным рецепто­рам 1 типа.

АКТГ, выделяясь в циркуляторное русло, достигает клеток коры надпочечников, где взаимодействует со специфичными для него мембранными рецепторами. В результате этого взаимодействия происходит стимуляция специализированного сигнального G_s –белка, который в свою очередь активизирует в клетках надпочечни­ков фермент аденилатциклазу. Повышение активности аденилатциклазы способствует увеличению концентрации в клетках над­почечников вторичного мессенджера цАМФ. Последний запуска­ет в клетках цепь биохимических реакций, способствующих по­вышению активности фермента холестеринэстеразы, который является ключевым ферментом, стимулирующим в клетках над­почечников синтез стероидных гормонов — глюкокортикостерои­дов (см. Т. 1, с. 449), минералокортикостероидов (см. Т. 1, с. 447) и андрогенов (см. Т. 1, с. 466).

Лекарственное средство, созданное на основе АКТГ, — препа­рат кортикотропин — выделяют из гипофизов убойного скота. В клинической практике препарат применяют как в диагности­ческих целях, так и для стимуляции деятельности клеток коры надпочечников при их гипофункции, развившейся в результате длительного применения глюкокортикостероидов. Недостатком препарата является иммуногенность, т.е. способность вызывать об­разование антител. Поэтому в клинической практике в настоящее время применяют синтетический аналог кортикотропина — пре­парат тетракозактид, в меньшей мере обладающий иммуногенностью.

Тиреолиберин, или тиреотропин-рилизинг-гормон — гормон ги­пофиза, стимулирующий секрецию передней доли гипофиза тиреотропного гормона.

Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) образуется в нервных клетках гипофизотропной зоны гипоталамуса и по их аксонам достигает гематоневральной контактной зоны, попадает в систе­му воротных вен гипофиза и затем с током крови «доставляется» к тиреотропным клеткам-мишеням передней доли гипофиза. Да­лее ТРГ, по-видимому, взаимодействует со специфичными для него рецепторами, расположенными на клеточной мембране кле­ток аденогипофиза. Полагают, что эти рецепторы относятся к кле­точным рецепторам I типа. В результате взаимодействия ТРГ с ре­цептором происходит стимуляция специализированных сигналь­ных G_q-белков, которые в свою очередь активируют фермент фос­фолипазу С. Повышение активности фермента фосфолипазы С способствует повышению содержания в клетках вторичных мес­сенджеров — диацилглиперола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИТФ). В результате в тиреотропных клетках аденогипофиза за­пускается цепь последовательных биохимических реакций, конеч­ным продуктом которых является тиреотропный гормон.

Тиреотропный гормон (ТТГ), выделяясь в циркуляторное рус­ло, достигает щитовидной железы, где взаимодействует со специ­фичными для него клеточными рецепторами, вероятно, относя­щимися к рецепторам I типа. В результате этого взаимодействия активизируются специализированные сигнальные G_s -белки, ко­торые в свою очередь стимулируют активность внутриклеточного фермента аденилатциклазы. Повышение активности аденилатциклазы способствует накоплению в клетках щитовидной железы вто­ричного мессенджера цАМФ. Последний запускает в клетке цепь последовательных биохимических реакций, в результате которых усиливается захват йода щитовидной железой и, соответственно, синтез и секреция се гормонов — трийодтиронина и тетрайодтиронина (см. Г. I, с. 42b). Помимо этого под влиянием ГТГ увеличи­вается кровоснабжение щитовидной железы.

В клинической практике используют синтетический аналог тиреотропин-рилизинг-гормона — препарат протирелин (син.: тиролиберин), который применяют для диагностики различных форм гипотиреоза (синдром недостаточности функции щитовидной железы, характеризующийся нервно-психическими расстройства­ми, отеками, редким пульсом).

Для клинического использования гормон тиреотропин полу­чают из передней доли гипофиза убойного скота. Препарат в ком­бинации с гормонами щитовидной железы (см. Т. 1, с. 427) приме­няют для лечения гипофункции щитовидной железы.

Кроме этого в онкологической клинической практике тиреот­ропин используют в комплексной терапии метастазирующей кар­циномы (рака) щитовидной железы.

Соматолиберин, или соматотропин-рилизинг-гормон, — гормон гипоталамуса, стимулирующий секрецию передней долей гипо­физа соматотропного гормона.

Соматотропин-рилизинг-гормон (СТРГ) образуется в специа­лизированных нейронах гипофизотропной зоны гипоталамуса и по их аксонам достигает гематоневральной контактной зоны, по­падает в систему воротных вен гипофиза и затем с током крови «доставляется» к соматотропным клеткам передней доли гипофи­за. Далее СТРГ взаимодействует со специфичными для него ре­цепторными образованиями, расположенными на клеточной мем­бране соматотрофных клеток аденогипофиза. Структура клеточ­ных рецепторов для соматолибсрина в настоящее время оконча­тельно не ясна. В результате возбуждения этих рецепторов соматотрофные клетки гипофиза начинают вырабатывать и секретировать соматотропный гормон.

Соматотропний гормон — соматропин, или гормон роста (СТГ), выделяется в циркуляторное русло и с током крови достигает ор­ганов-мишеней, которыми являются печень и, по-видимому, ске­летная мускулатура и/или костная ткань. Достигнув органов-ми­шеней, соматотропин взаимодействует со специфичными для него клеточными рецепторами, в результате в клетках печени и ске­летной мускулатуры начинают вырабатываться гормоноподобные белковые факторы — соматомедины — инсулиноподобные фак­торы роста (ИПФ-І и ИПФ- ІІ). Полагают, что соматомедины яв­ляются биологически активными веществами, стимулирующими рост тканей, в том числе костной.

Помимо этого соматотропин усиливает синтез белков, т.е. ока­зывает анаболическое действие; повышает концентрацию глюко­зы в плазме крови за счет увеличения скорости гликогенолиза (биохимическая реакция, протекающая в основном в клетках печени и скелетной мускулатуры, по время которой гликоген под влиянием специализированных ферментов расщепляется до глю­козы); понижает объем жировой ткани; задерживает в организме ионы Са²⁺, Р⁵‘, Na⁺.

Ранее в клинической практике использовали получаемый из гипофиза убойного скота препарат соматотропин для инъекций. Однако в настоящее время используют синтетический аналог гор­мона роста — препарат соматотропин (син.: генотропин), получа­емый путем генной инженерии. Показанием к применению соматотропина в клинической практике является нарушение процесса роста у детей в случае недостаточности соматотрофных клеток гипофиза, сопровождающейся задержкой роста — гипофизарный нанизм.

Соматостатин — гормон гипоталамуса, подавляющий секре­цию соматотрофных клеток передних долей гипофиза гормона ро­ста — соматотропина.

Соматостатин, так же как и соматолиберин, образуется в спе­циализированных нейронах гипофизотропной зоны гипоталамуса и по их аксонам достигает гематоневральной контактной зоны, попадает в систему воротных вен гипоталамуса и затем с током крови достигает соматотрофных клеток передней доли гипофиза. Однако в отличие от соматолиберина не стимулирует, а блокиру­ет секрецию этими клетками гормона. Помимо собственно подав­ления активности соматотрофных клеток гипофиза соматостатин обладает широким спектром фармакологической активности, обус­ловленным, вероятно, его способностью связываться с соответ­ствующими ему специализированными рецепторами, расположен­ными в различных органах-мишенях: соматостатин уменьшает кровоток в органах брюшной полости (желудок, кишечник, под­желудочная железа); понижает моторику кишечника; тормо­зит выделение гастрина (биологически активное соединение, син­тезируемое слизистой оболочкой привратникового отдела желуд­ка, вызывающее увеличение секреции желудочного и панкреати­ческого сока), пепсина (основной пищеварительный фермент желудочного сока, участвующий в переваривании белков пищи), желудочного сока: подавляет выработку ферментов поджелудоч­ной железы и т.д.

Несмотря на то, что в настоящее время синтезирован синтети­ческий соматостатин, в клинической практике его широко не используют, так как после внутривенного введения выводится из крови в течение 3 — 5 мин. В клинической практике используют структурный аналог соматостатина — препарат октреотид (син.: сандостатин). Применяют октреотид для снижения концентрации гормона роста у пациентов, страдающих акромегалией (от греч. akros — крайний, относящийся к конечностям, megatu — боль­шой — эндокринная болезнь, обусловленная увеличением секреции соматотропного гормона, характеризующаяся увеличением размеров кистей, стоп, нижней челюсти, внутренних органов и нарушением обмена веществ); для купирования симптомов (диа­рея, гипогликемия и т.д.), вызванных гормонально активными опухолями гастроэнтеропанкреатической системы — апудомами (злокачественная опухоль, образованная клетками-апудоцитами, т.е. клетками, вырабатывающими биологически активные гормоноподобные вещества. К апудомам ЖКТ относится випома — опу­холь, продуцирующая вазоинтенстинальный пептид — VIР — вызывающий тяжелую диарею; гастринома — опухоль, продуци­рующая гастрин, глюкагонома — опухоль, продуцирующая глю­кагон и вызывающая тяжелую диарею, снижение массы тела, не­кротизирующую сыпь; инсулинома — опухоль, продуцирующая инсулин и вызывающая тяжелую гипогликемию и т.д.): рефрак­терной (устойчивой к лечению другими ЛС) диареи у больных СПИДом, кровотечений из варикозно расширенных вен пищево­да у пациентов, страдающих циррозом печени и т.д.

Гонадолиберин, или гонадотропин-рилизинг-гормон, — гормон гипоталамуса, стимулирующий секрецию передней долей гипофиза гонадотропных гормонов. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГРЛ, син.: рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона — РГЛГ, люлиберии — ЛГРГ) секретируется специализированными нейро­нами гипофизотропной зоны гипоталамуса и по их аксонам дос­тигает гематоневральной зоны, попадает в систему воротных вен гипофиза и затем с током крови достигает гипофизарных гонадотропоцитов, расположенных в аденогипофизе, где он взаимо­действует со специфичными для него мембранными клеточными рецепторами. В результате возбуждения этих рецензоров в гонадотропоцитах гипофиза начинают секретироваться гонадотропи­ны — фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормоны.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), достигая клеточных мембран органов-мишеней, взаимодействует со специфичными для него клеточными рецепторами (по-видимому, I типа), в ре­зультате стимулируются специализированные сигнальные Отбел­ки, которые в свою очередь повышают активность фермента аденилатцикдазы. Повышение активности аденилатциклазы способ­ствует повышению концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера — цАМФ Последний в свою очередь запускает цепь последовательных биохимических реакций, в результате которых у женщин в яичниках стимулируется гаметогенез (от греч. gamete — супруга, genesis — развитие — процесс образования и развития половых клеток) и развитие фолликулов, а у мужчин в семенни­ках — развитие семенных канальцев и сперматогенез (от греч. sperma — семя, genesis — развитие — процесс образования и раз­вития мужских половых клеток).

Лютеинизирующий гормон (Л Г), также как и ФСГ, возбуждая специфичные для него клеточные рецепторы, способствует уве­личению содержания в клетках-мишенях цАМФ.

В яичниках ЛГ стимулирует развитие фолликулов, вызывает овуляцию и стимулирует образование желтого тела. Кроме того, ЛГ стимулирует синтез и секрецию яичниками прогестеронов (см. Т. 1, с. 464) и эстрогенов (см. Т. 1, с. 461),

В семенниках ЛГ стимулирует синтез и секрецию гландулоцитами яичка (клетками Лейдинга) мужских половых гормонов (см. Т. 1, с. 466).

В настоящее время синтезирован и внедрен в клиническую прак­тику синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона — препарат гонадорелин, а также несколько близких к нему по хими­ческому строению ЛС — препараты бусерелин (син.: супрефакт), гозерилин (син.: золадекс) и др. Фармакологический эффект этих ЛС зависит от способа их введения.

В тех случаях, когда эти ЛС вводят дробно (прерывисто), т.е. имитируют физиологическую секрецию ГРЛ, реализуется их сти­мулирующее влияние на гипофизарные гонадотропоциты, в ре­зультате они начинают секрезировать фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Как правило, в этих целях исполь­зуют препарат гонадорелин, который применяют для диагности­ки и лечения гипогенетализма (от греч. hypo — понижение, умень­шение, лат. genitalis — детородный, половой — патологическое состояние, возникающее в результате пониженной секреции по­ловых гормонов и характеризующееся недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков).

Если поддерживать постоянную концентрацию этих ЛС в плаз­ме крови, достигается противоположный эффект — подавление секреторной активности гонадотропоцитов гипофиза. Такой спо­соб применения ЛС этой группы (гозералин и др.) используют в клинической практике для лечения гормональнозависимого рака предстательной железы, гормональнозависимого рака молочной железы у женщин, эндометриоза и т.д.

Из мочи женщин, находящихся в менопаузе, выделено биоло­гически активное вещество, по фармакологической активности близкое к фолликулостимулирующему гормону — препарат урофомитропин. Механизм действия урофоллитропина аналогичен действию фолликулостимулирующего гормона, т.е. препарат вза­имодействует со специфичными для ФСГ клеточными рецепто­рами, расположенными на клеточной мембране гранулоцитарных клеток яичников и клеток Сертоли (клетки, расположенные в извитых семенных канальцах яичек, выполняющие опорную и трофическую функцию) в яичках, увеличивая в них содержание вторичного мессенджера — цАМФ, в результате у женщин стиму­лируется гаметогенез и созревание фолликулов, а у мужчин — сперматогенез. В настоящее время в клиническую практику внедрен синтетический структурный аналої ФСГ — препарат фаллитропин бета, который в отличие от урофоллитропина не содер­жит примеси лютеинизирующего гормона. Оба эти ЛС в клини­ческой практике в основном применяют для лечения бесплодия у женщин, обусловленного гипоталамо-гипофизарными нарушени­ями — гонадотропным гипогонадизмом, и активизации сперма­тогенеза у мужчин.

Из мочи беременных женщин выделяют гормон, продуцируе­мый плацентой, — хорионический гонадотропин, по химической структуре и фармакологическим свойствам близкий к лютеинизирующему гормону.

Гонадотропин хорионический взаимодействует со специфич­ными для него мембранными рецепторами клеток гонад (от греч. gone — зарождение, aden — железа, орган, в котором образуются и созревают половые клетки), в результате активизируются спе­циализированные G_s-белки, которые в свою очередь повышают активность фермента аденилатциклазы и, следовательно, увели­чивают в этих клетках содержание вторичного мессенджера — цАМФ. Последний в свою очередь запускает в клетках гонад цепь последовательных биохимических реакций, в результате воспро­изводятся эффекты лютеинизирующего гормона аденогипофиза.

У женщин гонадотропин хорионический индуцирует овуляцию, способствует разрыву фолликула и его преобразованию в желтое тело, а у мужчин стимулирует функциональную активность кле­ток Лейдига (син.: гландулоциты яичка — крупные многоуголь­ные клетки, участвующие в сперматогенезе и образовании андро­генов), усиливает синтез и секрецию тестостерона, способствует сперматогенезу, развитию вторичных половых признаков и опус­канию яичек в мошонку.

В клинической практике препарат гонадотропин хорионический применяют для лечения бесплодия у женщин, обусловленного гипофизарно-яичниковой дисфункцией, недостаточностью жел­того тела яичников, в случае привычного и угрожающего выки­дыша в I триместре беременности; у мужчин — при гипогонадо­тропном гипогонадизме, явлениях евнухоидизма (патологическое состояние, характеризующееся сочетанием недоразвития половых органов и вторичных половых признаков с диспропорциональ­ным телосложением), нарушениях сперматогенеза, крипторхизме (от греч. kryptos — скрытый, orchis — яичко — аномалия разви­тия, характеризующаяся отсутствием в мошонке одного или обо­их яичек).

Помимо гонадотропных гормонов и их структурных аналогов в клиническую практику внедрен препарат даназол (син.: данол), по химической структуре близкий к мужскому половому гормону тестостерону. Однако в отличие от тестостерона даназол обладает выраженной анти гонадотропной активностью. Полагают, что в основе механизма действия даназола лежит способность препара­та подавлять высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона и/или подавлять синтез или высвобождение ФСГ и Л Г гонадотропоцитами передней доли гипофиза. Применяют даназол для лече­ния эндометриоза (от греч. endo — внутри, metra — матка, osis — болезнь — патологическое состояние, характеризующееся появ­лением в различных органах ткани, сходной по строению со сли­зистой оболочкой матки и подвергающейся циклическим измене­ниям в соответствии с менструальным циклом), фиброзно-кис­тозной мастопатии (доброкачественная опухоль молочной желе­зы) и т.д.

Пролактин — гормон передней доли гипофиза стимулирует рост молочных желез и секрецию молока.

Таблица 10.2

Тройные гормоны аденогипофиза и их основные эффекты

В клинической практике для стимулирования лактации используют препарат лактин, полученный из гипофиза убойного скота.

Секреция пролактина находится под постоянным контролем тормозного гормона гипоталамуса — пролактостатина. Полага­ют, что химическая структура пролактостатина аналогична хими­ческой структуре нейромедиатора дофамина. Поэтому для подав­ления лактации используют препарат бромокриптин. Данный пре­парат не относится к гормональным ЛС, а является агонистом D₂-дофаминовых рецепторов.

Бромокриптин оказывает стимулирующее действие на постси­наптические D₂-дофаминовые рецепторы, расположенные в раз­личных отделах головного мозга. Стимуляция бромокриптином постсинаптических D ₂-дофаминопых рецепторов, расположенных в гипоталамусе, оказывает тормозное влияние на функциональ­ную активность передней доли гипофиза, в результате ингиби­руется секреция пролактина и соматотропина.

Способность бромокриптина подавлять синтез пролактина ис­пользуют в клинической практике для подавления физиологиче­ской (послеродовой) лактации и нормализации менструального цикла при различной гинекологической патологии, а способность препарата подавлять секрецию соматотропина — для лечения ак­ромегалии.

Помимо этого бромокриптин стимулирует постсинаптические D₂-дофаминовые рецепторы, локализованные в нигростриатной системе, оптимизируя в ней нейрональную передачу. Этот эффект препарата применяют в клинической практике для лечения пар­кинсонизма (см. Т. 1, с. 327).

В табл. 10.2 обобщены известные эффекты гормонов аденоги­пофиза.