Глюкокортикостероиды и их синтетические аналоги

Основным естественным глюкокортикостероидом, вырабаты­ваемым и секретируемым пучковой и сетчатой зонами надпочеч­ников человека, является гормон кортизол.

В надпочечниках вырабатывается также и другой глюкокорти­костероид — кортикостерол, но по биологической активности он уступает кортизолу.

Глюкокортикостероиды в отличие от минералокортикостерои­дов обладают существенно более широким спектром биологиче­ской активности и помимо воздействия на обмен веществ в орга­низме оказывают существенное влияние на функциональную ак­тивность ЦНС, систему кровообращения, иммунный статус орга­низма, гемопоэз (от греч. haima — кровь, poiesis — выработка, об­разование — процесс образования, развития и созревания клеток крови) и т.д.

Влияние глюкокортикостероидов на обмен веществ в организ­ме. Углеводный обмен. Под влиянием глюкокортикостероидов уве­личивается гликонеогенез (от греч. glykys — сладкий, пеон — но­вый, genesis — зарождение — процесс образования глюкозы из неуглеводных источников, например из аминокислот). Этот про­цесс протекает в основном в клетках печени. Субстратом для син­теза глюкозы являются аминокислоты. Кроме того, глюкокорти­костероиды повышают активность фермента гликогенсинтетазы, что влечет за собой отложение избытка глюкозы в виде гликоге­на в клетках печени. Одновременно с этим под влиянием глюко­кортикостероидов уменьшается захват глюкозы жировыми клет­ками и повышается ее содержание в плазме крови, что в некото­рых случаях может повлечь за собой гликозурию (от греч. glykys — сладкий, иrоп — моча — наличие глюкозы в моче). Имеются дан­ные о том, что глюкокортикостероиды повышают всасывание углеводов в ЖКТ.

Жировой обмен. Глюкокортикостероиды активируют синтез выс­ших жирных кислот (например, пальмитиновой, стеариновой) и триглицеридов. а также усиливают липолитическое действие (распад жиров на составляющие их жировые кислоты) катехолами­нов, в результате в плазме крови повышается содержание жирных кислот.

Белковый обмен. На белковый обмен глюкокортикостероиды оказывают двоякое действие: усиливают синтез белка в печени, т.е. оказывают анаболическое действие, и стимулируют распад бел­ка в остальных тканях организма, т.е. оказывают катаболическое действие. Последнее особенно выражено в соединительной, лим­фоидной, мышечной и жировой тканях, а также в коже.

В случае длительного применения глюкокортикостероидов воз­можно существенное уменьшение мышечной массы, развитие мышечной слабости, дистрофические изменения кожи, замедле­ние репаративных процессов, в том числе заживления ран, и т.д.

У детей длительный прием глюкокортикостероидов сопровож­дается замедлением роста. Следует отметить, что этот эффект глю­кокортикостероидов не предотвращается применением гормона роста. Однако это действие глюкокортикостероидов носит обра­тимый характер в том случае, если препараты назначают детям не более 1,5 лет.

Водно-солевой обмен. В физиологических условиях при нормаль­ной концентрации в плазме крови естественные глюкокортико­стероиды не оказывают существенного влияния на водно-солевой обмен. Однако при использовании высоких доз их влияние на вод­но-солевой обмен аналогично наблюдаемому при приеме мине­ралокортикостероидов — уменьшение реабсорбции ионов Na⁺ и воды в нефроне почек, т.е. задержка ионов Na⁺ и воды в организ­ме. Одновременно с этим усиливается выведение ионов К⁺ из орга­низма.

Обмен ионов Са²⁺. Глюкокортикостероиды оказывают существен­ное, но неоднозначное влияние на обмен ионов Са²⁺ в организме. С одной стороны, под влиянием глюкокортикостероидов умень­шается всасывание ионов Ca²⁺ в кишечнике, а с другой — увели­чивается его вымывание из костей и экскреция (выведение) с мочой.

Противовоспалительное действие глюкокортикостероидов. Глю­кокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным действием, превосходящим по интенсивности нестероидные противовоспалительные средства (см. Т. 1, с. 390), но в отличие от них глюкокортикостероиды не оказывают жаропонижающего и аналгезирующего действия.

Противовоспалительное действие глюкокортикостероидов во многом связано с их способностью подавлять продукцию в очаге воспаления так называемых химических медиаторов воспаления — простагландинов и лейкотриенов. В основе этого действия глюко­кортикостероидов лежит их способность усиливать синтез специ­ализированного полипептида липокартина 1. Доказано, что липокартин I ингибирует (подавляет) активность фермента фосфорилазы A₂, который, как известно, активирует метаболизм арахидоновой кислоты и, следовательно, продукцию простагландинов и лейкотриенов (см. Т. I, с. 479).

Важный вклад в противовоспалительное действие глюкокор­тикостероидов вносит и их способность стабилизировать мембра­ну тучных клеток и базофилов, что препятствует высвобождению из них гистамина (см. Т. 1, с. 224). Глюкокортикостероиды также стабилизируют и мембраны лизосом и, следовательно, подавля­ют процесс аутолиза (от греч. autos — сам, lysis — распад — само­распад, самопереваривание; процесс распада клеток под влияни­ем выделяемых из специализированных клеточных органелл — ли­зосом — «переваривающих» клеточных ферментов) в очаге вос­паления.

Помимо этого глюкокортикостероиды препятствуют миграции в очаг воспаления нейтрофилов и макрофагов, понижают прони­цаемость капилляров, вызывают спазм мелких сосудов, располо­женных в очаге воспаления и тем самым уменьшают отек воспа­ленной ткани.

Необходимо подчеркнуть, что глюкокортикостероиды эффек­тивны для лечения как острых, так и хронических воспалитель­ных процессов.

Противоаллергическое и иммунодеирессивное действие глюко­кортикостероидов. Глюкокортикостероиды эффективно купируют как аллергические реакции немедленного типа (например, анафи­лактический или ангионевротический отек), гак и аллергические реакции замедленного типа, что, и определяет иммунадепрессивное (син.: иммуносупрессивное) действие препаратов. В качестве иммунодепрессоров глюкокортикостероиды применяют для кор­рекции иммунных реакций организма на ткань пересаженных орга­нов. Однако следует запомнить, что выраженная иммунодепрес­сивная активность глюкокортикостероидов может привести к угне­тению механизмов иммунной зашиты организма и, соответствен­но, генерализации сопутствующих инфекционных процессов.

Противоаллергическое действие глюкокортикостероидов — комплексное и определяется, как минимум, следующими их эффектами: глюкокортикостероиды уменьшают количество цирку­лирующих в крови базофилов (разновидность лейкоцитов, содер­жащих ряд биологически активных веществ, в том числе и меди­атор аллергии — гистамин): стабилизируют их мембраны и тем самым препятствуют выделению медиаторов аллергических реак­ций немедленного типа. В основе угнетения глюкокортико­стероидами отсроченной аллергической реакции лежит их спо­собность уменьшать количество циркулирующих в крови Т-лимфоцитов (син.: клеток-киллеров), подавлять выработку иммуно­глобулинов и т.д. (см. Т. 2, с. 1SI).

Влияние на чувствительность тканей к биологически активным веществам. Доказано, что глюкокортикостероиды повышают чув­ствительность и/или стимулируют образование новых адренореактивных рецепторов. В результате восстанавливается нарушенная чувствительность адренорецепторов к катехоламинам (адреналин, норадреналин), что способствует реализации их эффектов, на­пример, бронходилатирующего при приступе бронхиальной аст­мы или вазопрессивного при коллапсе и шоке. Механизмы, лежа­щие в основе этого эффекта глюкокортикостероидов, до насто­ящего времени не ясны.

Влияние на различные системы организма. Влияние на систему кроветворения. В физиологических условиях глюкокортикостерои­ды не оказывают существенного влияния на кроветворную систе­му, но при длительном курсовом применении, особенно в высо­ких лозах, развивается лимфопения (уменьшение содержания лим­фоцитов в периферической крови), которая возникает в резуль­тате как прямого лимфолитического действия глюкокортикосте­роидов, так и угнетения ими пролиферации (от лат. proles — по­томство, fern — несу — увеличение числа клеток вследствие их размножения) лимфоцитов. Одновременно с этим в перифери­ческой крови резко снижается количество эозинофилов, но уве­личивается содержание эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофи­лов. поэтому глюкокортикостероиды применяют для лечения ане­мии и тромбоцитопении (уменьшения соответственно числа эри­троцитов и тромбоцитов в периферической крови).

Влияние на ЖКТ. Глюкокортикостероиды оказывают стимули­рующее влияние на секрецию желудочного сока. При их длитель­ном курсовом применении, особенно в высоких дозах, глюко­кортикостероиды вызывают избыточную продукцию пепсина и соляной кислоты париетальными клетками желудка, что может повлечь за собой образование пептических язв, желудочно-кишеч­ного кровотечения и т.д.

Влияние на нервную систему. Влияние глюкокортикостероидов на ЦНС к настоящему времени изучено недостаточно, но извест­но, что при гипофункции надпочечников нарушается способность различать отдельные оттенки вкусовых, обонятельных и звуковых ощущений. Кроме этого получены данные о том, что глюкокор­тикостероиды могут влиять на процессы обработки информации в ЦНС, регулировать интеграцию сенсорных импульсов (от лат. sensus — чувство — афферентные импульсы, переносящие ин­формацию от сенсорных — чувствительных — рецепторов, распо­ложенных в различных участках тела, ЦНС). Помимо этого име­ются данные о том, что большие дозы глюкокортикостероидов могут повысить судорожную активность и способствовать увели­чению внутричерепного давления.

Механизм действия глюкокортикостероидов. Несмотря на то, что некоторые механизмы, лежащие в основе фармакологического действия глюкокортикостероидов, до настоящего времени окон­чательно не изучены, известно, что на уровне клеток-мишеней глюкокортикостероиды реализуют свои эффекты путем взаимо­действия со специфичными для них рецепторами.

Выделившиеся в кровь из надпочечников глюкокортикостеро­иды частично находятся в свободном, активном состоянии, но большая часть их (до 75 — 80%) связывается с белками плазмы крови, образуя комплекс «кортикостероидсвязывающий а₂-гло­булин — глюкокортикостероид».

Не связанный с белком глюкокортикостероид достигает кле­точной мембраны клеток-мишеней, где взаимодействует со спе­цифичным для него рецептором. По-видимому, клеточные ре­цепторы глюкокортикостероидов относятся к рецепторам I типа, реализующим свои эффекты при помощи сигнальных G-белков. Полагают, что в результате взаимодействия глюкокортикостерои­дов с рецепторами, расположенными на клеточной мембране, активизируются специализированные сигнальные G_q-белки, кото­рые в свою очередь активизируют фермент фосфолипазу С. По­следняя способствует увеличению содержания в клетках вторич­ных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Вторичные мессенджеры запускают в клетке-мишени цепь после­довательных биохимических реакций, которые и формируют быст­рый ответ клеток-мишеней на воздействие глюкокортикостерои­дов.

Таким образом, глюкокортикостероидные рецепторы, распо­ложенные на клеточной мембране клеток-мишеней, опосредуют быстрый негеномный (не связанный с перестройкой генетическо­го аппарата клетки) эффект глюкокортикостероидов, который, вероятно, обусловливает изменение проницаемости клеточной мембраны для тех или иных ионов и/или изменение активности ферментных систем клетки.

Одновременно с взаимодействием со специфичными для них клеточными рецепторами, глюкокортикостероиды диффунди­руют и/или транспортируются внутрь клетки, где взаимодейству­ют со специфичными для них цитозольными рецепторами, пред­ставляющими собой сигнальный белковый комплекс, включа­ющий белок теплового шока. При взаимодействии глюкокорти­костероида с цитозольным рецептором последний активизиру­ется и образуется новый комплекс «белок теплового шока—глю­кокортикостероид», который высвобождается из связи с цито­зольным рецептором и транспортируется в ядро клетки. Следует отметить, что ни свободный глюкокортикостероид, ни свобод­ный цитозольный рецептор не в состоянии проникнуть в ядро клетки.

После того как комплекс «белок теплового шока — глюкокор­тикостероид» проникает в ядро клетки, он взаимодействует со специализированными гормоночувствительными элементами (ГЧЭ), расположенными на различных генах. Это взаимодействие обусловливает запуск процессов транскрипции гена.

Информационная РНК покидает ядро клетки и перемешается к рибосомам (клеточным органеллам, в которых осуществляется синтез белка), іде передает информацию об усилении или пре­кращении синтеза того или иного белка.

По-видимому, неодинаковое воздействие глюкокортикостеро­идов на различные виды клеток-мишеней обусловлено тканеспе­цифичными белками, которые помимо глюкокортикостероидов должны связаться с геном, чтобы обеспечить запуск процесса транскрипции генов.

В отличие от негеномных геномные эффекты (в данном слу­чае — эффекты, обусловленные взаимодействием глюкокортико­стероидов с генным аппаратом ядра клетки) глюкокортикостеро­идов — отсроченные, и, как правило, реализуются через опреде­ленный временной интервал (от нескольких десятков минут до нескольких часов и более).

Характеристика отдельных глюкокортикостероидов. В клиниче­ской практике используют как синтетические аналоги естествен­ных глюкокортикостероидов (кортизола — препарат гидрокорти­зон и кортикостерона — препарат кортизон), так и близкие к ним по химической структуре синтетические ЛС (беклометазон, дексаметазон, преднизолон, триамциналон и др.). Единой классифика­ции глюкокортикостероидов не существует. Их пытаются класси­фицировать по длительности действия, интенсивности противо­воспалительного действия и т.д. Однако с практической точки зрения представляется более удобным подразделять глюкокорти­костероиды на ЛС системного и местного действия.

Глюкокортикостероиды системного действии. К ЛС этой группы относятся препараты гидрокортизон. дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, триамцинолон.

Ранее широко применявшийся в клинической практике струк­турный аналог кортикостерона препарат кортизон в настоящее время имеет ограниченное применение.

Отличительной особенностью глюкокортикостероидов для си­стемного применения является их хорошая биодоступность. Поэтому все они, за исключением гидрокортизона, можно назна­чать per os. Применяют водорастворимую форму гидрокортизона препарат гидрокортизона гемисукцинат, который вводят внутри­венно или внутримышечно, и суспензию гидрокортизона — гид­рокортизона ацетат, которую вводят в полость суставов или ис­пользуют для приготовления различных мазей.

Препарат дексаметазон (син.: дексавен) по противовоспали­тельной активности превосходит гидрокортизон в 25 — 30 раз, при этом минералокортикостероидной активностью практиче­ски не обладает, т.е. не вызывает задержку ионов Na⁺ и воды в организме. Назначают дексаметазон per os, внутримышечно и внутривенно. В офтальмологии используют глазные капли с дексаметазоном.

Препарат метилпреднизолон (син.: солу-медрол) но противовос­палительной активности в 5 раз превосходит гидрокортизон. ми­нералокортикостероидной активностью не обладает. Применяют препарат в клинической практике per os, внутримышечно и внут­ривенно. В дерматологии используют мази, содержащие метилп­реднизолон, например мазь адвантан.

Препарат преднизалон является дегидрированным аналогом гид­рокортизона. По противовоспалительной активности он в 4 раза превосходит гидрокортизон, обладает незначительной минерало­кортикостероидной активностью. Применяют прсднизолон peros, а его водорастворимую форму — преднизолона гемисукцинат — внутривенно и внутримышечно. Кроме того, в виде различных мазей преднизалон используют в офтальмологии, оториноларин­гологии и дерматологии.

Препарат триамцинолон (син.: полькортолон) по противовос­палительной активности приблизительно в 5 раз превосходит гид­рокортизон, минералокортикостероидной активностью не обла­дает. Применяется в основном per os; в дерматологии — в виде мазей, например мазь фторокорт.

Глюкокортикостероиды для системного применения широко используют в клинической практике для лечения ревматизма, ревматических артритов, коллагенозов (системных заболеваний соединительной ткани — склеродермии, системной красной вол­чанки, узелкового периартрита и др.), острого лимфобластного и миелобластного лейкоза (опухоли костного мозга, возникающие, соответственно, из лимфоцитов и миелобластов — клеток-предшественников лимфоцитов и лейкоцитов); некоторых инфекци­онных заболеваний (например, инфекционного мононуклеоза), различных аллергических заболеваний, псориаза и других болез­ней кожи. Помимо этого глюкокортикостероиды нашли свое при­менение для подавления реакций отторжения тканей при их трансплантации, лечения вирусного гепатита и острого панкреатита, гемолитической анемии и т.д.

В связи с наличием у глюкокортикостероидов выраженного противошокового действия их широко используют в клинической практике при проведении интенсивной терапии у пациентов, на­ходящихся в состоянии шока (травматического, ожогового, ана­филактического, инфекционно-токсического и т.д.).

В процессе проведении заместительной фармакотерапии глю­кокортикостероиды используют для лечения острой и хрониче­ской недостаточности надпочечников.

Несмотря на то, что глюкокортикостероиды являются одними из высокоэффективных ЛС, позволяющих добиться стойкого те­рапевтического эффекта при разнообразных патологических со­стояниях, более того, в некоторых случаях их рассматривают как препараты выбора (например, при астматическом статусе, ана­филактическом шоке и т.д.), глюкокортикостероидам присущи существенные побочные эффекты, которые иногда вынуждают от­казаться от фармакотерапии этими ЛС.

При длительном применении глюкокортикостероидов, особен­но r высоких дозах, может развиться синдром Иценко— Кушинга (патологическое состояние, характеризующееся как изменением внешнего вида больного — «лунообразное» лицо и отложение жира на задней поверхности шеи и животе, так и задержкой ионов Na⁺ и воды в организме, артериальной гипертензией, остеопорозом, мышечной слабостью и т.д.); стероидный диабет (резкое увеличе­ние содержания глюкозы в плазме крови на фоне лечения глюко­кортикостероидами), системный или локальный остеопороз, обо­стрение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш­ки, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения; геморрагический панкреатит, увеличение сверты­вающей активности крови — риск развития тромбозов (от греч. thromhos — сгусток крови, osis — процесс — процесс образования плотных сгустков крови, перекрывающих просвет кровеносного сосуда), понижение сопротивляемости инфекциям, психические расстройства (возбуждение, психоз, эйфория), нарушения сна, судорожный синдром, нарушение половой функции. Кроме того, при длительном применении глюкокортикостероидов возможно угнетение функции коры надпочечников.

Глюкокортикостероиды для местного применения. Наличие у глюкокортикостероидов столь широкого спектра побочных эф­фектов ставит вопрос о создании ЛС, не уступающих им по фар­макологической активности, но лишенных столь нежелательных побочных эффектов. Одним из возможных путей решения этой проблемы было создание глюкокортикостероидов для местного применения, обладающих незначительной биодоступностью, т.е. плохо всасывающихся при местном применении. Отличительной особенностью этих ЛС является наличие в их молекуле атома фтора.

В настоящее время глюкокортикостероиды для местного дей­ствия в основном нашли свое применение в дерматологии и пуль­монологии.

В дерматологии наиболее широко используют такие фторсо­держащие глюкокортикостероиды, как флуметазон, флуоцинолона ацетонит (син.: флупинар), галометазон. Их применяют для лечения различных воспалительных и аллергических заболева­ний кожи, например различных экзем, дерматитов, псориаза. Ле­карственные средства этой группы обладают выраженной противозудной активностью. Применяют ил только местно (на кожу) в виде мазей, эмульсий, лосьонов. При длительном применении этих препаратов возможно понижение сопротивляемости кожи к инфекциям, поэтому их рационально использовать совместно с антимикробными ЛС, например антибиотиками.

Следующим этапом клинического применения глюкокортико­стероидов местного действия стало внедрение в пульмонологию многочисленных лекарственных форм галогенсодержащих (пре­имущественно фторсодержащих) глюкокортикостероидов. До этого в пульмонологии для лечения бронхиальной астмы применялись аэрозольные лекарственные формы глюкокортикостероидов си­стемного действия, например дексаметазона изоникотинат. Пре­парат оказался высокоэффективным для лечения этой патологии, однако, сопутствующие ему побочные эффекты иногда превыша­ли тяжесть самого заболевания, что резко ухудшало качество жиз­ни пациентов.

В настоящее время созданы и внедрены в клиническую практи­ку фторсодержащие — флунизолид (син.: ингакорт), флутиказона пропионат (син.: фликсотид) — и хлорсодержащие — беклометазона дипропионат (син.: бекотид) — глюкокортикостероиды для местного лечения бронхиальной астмы. Безусловным преимуще­ством этих ЛС является их интенсивное местное действие и мини­мальные системные побочные эффекты.

Незначительные системные побочные эффекты этих ЛС обус­ловлены особенностями их фармакокинетики — низкой способ­ностью всасываться с поверхности легочной ткани и/или высо­ким уровнем пресистемной элиминации (см. Т. 1, с. 73), т.е. низ­кой биодоступностью препаратов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды выпускают в дозиро­ванных аэрозольных баллончиках, при нажатии на клапан кото­рых из баллончика выделяется разовая терапевтическая доза пре­парата. Помимо лечения бронхиальной астмы и других клиничес­ких форм аллергических заболеваний, местные галогенсодержащие глюкокортикостероиды используют интраназально (в нос) для лечения аллергических ринитов.