Глюкокортикоидные средства

Это лекарственные средства с активностью глюкокортикоидных гормонов надпочечников.

Их разделяют на следующие группы:

· Глюкокортикоидные средства с активностью природных гормонов (гидрокортизон)

· Синтетические глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамциналон)

· Синтетические глюкокортикоиды для местного применения (флуметазон, беклометазон, будесонид).

По своей химической природе все упомянутые вещества являются стероидными соединениями.

Будучи липофильными, глюкокортикоиды хорошо всасываются из мест введения. В крови связываются с белками плазмы: специфическим кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортином), имеющим высокое сродство к стероидам и неспецифическим белком альбумином, сродство глюкокортикоидов к которому ниже.

Изменение содержания названных белков в плазме может повлиять на концентрацию свободных молекул глюкокортикостероидов в крови и, таким образом, на их действие.

Глюкокортикоиды метаболизируются в основном в печени. На первом этапе происходит восстановление двойной связи и кетонной группы, после этого полученные продукты подвергаются конъюгации. Образующиеся глюкурониды и сульфаты неактивны и выводятся через почки с мочой.

Механизм действия глюкокортикоидов, как и большинства других стероидных гормонов, связан с их влиянием на генетический аппарат клеток.

Глюкокортикоиды проникают в клетки, взаимодействуют с специфическими цитозольными рецепторами. В результате такого взаимодействия изменяется конформация рецептора и образующийся комплекс приобретает способность проникать в ядро и взаимодействовать со специальными участками, локализованными в генах и предназначенных для связывания с гормон‒рецепторным комплексом. Это приводит к изменению транскрипции генов. Образующаяся м‒РНК, диффундирует в цитоплазму, где образуются белки‒эффекторы. Функция клеток меняется, что в конечном итоге приводит к появлению эффектов, характерных для глюкокортикоидов.

Эффекты. Глюкокортикоиды оказывают дозозависимое влияние на метаболизм углеводов, белков, липидов, водно‒солевой баланс, а также обладают противовоспалительным, иммунодепрессивным и противоаллергическим действием.

Метаболические эффекты

· Глюкокортикоиды стимулируют в печени образование глюкозы из неуглеводных предшественников: аминокислот и глицерола, усиливая захват печенью аминокислот и повышая активность ферментов, необходимых для глюконеогенеза. Это приводит к повышению концентрации глюкозы в крови и накоплению гликогена в печени.

· Ингибируют захват глюкозы адипозоцитами жировой ткани на периферии и стимулируют в них липолиз. Жировая ткань в области лица, шеи, живота не чувствительна к действию глюкокортикоидов. Более того, под влиянием гиперинсулинемии в указанных областях стимулируется липогенез. Это приводит к перераспределению жира в организме, так, что при длительном применении отмечают появление лунообразного лица, бычьей холки, увеличение подкожно‒жировой клетчатки в области живота при практически ее исчезновении на конечностях.

· В периферических тканях, прежде всего в мышечной, а также соединительной, усиливаются катаболические процессы: распад белков начинает преобладать над их синтезом. Масса мышц снижается. В костной ткани развивается остеопороз. В детском возрасте это вызывает задержку роста.

· Минералокортикоидное действие. Глюкокортикоиды усиливают реабсорбцию в почечных канальцах Na⁺ и воды из первичной мочи, что приводит к повышению содержания жидкости в организме.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды обладают выраженной способностью подавлять воспаление.

· Воспаление, не зависимо от причины, предполагает выход лейкоцитов из сосудистого русла и накопление их в поврежденной ткани. Глюкокортикоиды угнетают экстравазацию и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

· Глюкокортикоиды нарушают функции макрофагов. Они подавляют в очаге воспаления продукцию макрофагами вазоактивных веществ: гистамина, серотонина, брадикинина, что приводит к уменьшению гиперемии и снижает сосудистую проницаемость и ограничивает отек.

· Они нарушают продукцию и других факторов клетками‒участниками воспалительной реакции, в том числе, веществ, стимулирующих пролиферацию клеток в очаге воспаления, что приводит к ослаблению пролиферации соединительной ткани.

· Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны и уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосом, что ослабляет деструкцию и разрушение тканей. Полагают, что это действие глюкокортикоидов связано с ослаблением действия фермента фосфолипазы А₂, разрушающего мембранные фосфолипиды. Глюкокортикоиды стимулируют выработку липокортинов, экранирующих активный центр фосфолипазы.

· Важную роль в противовоспалительном действии глюкокортикоидов играет их влияние на экспрессию циклооксигеназ, особенно ЦОГ-2, что способствует уменьшению синтеза провоспалительных простагландинов.

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов. Обусловлено по сути теми же причинами, что и противовоспалительное. Глюкокортикоиды оказывают влияние на формирование иммунного ответа, нарушая взаимодействие клеток, участвующих в иммунном ответе: макрофагов, Т и В лимфоцитов. Полагают, что это во многом обусловлено ослаблением продукции этими клетками интерферона, интерлейкинов (IL 1, 2, 3, 6), фактора некроза опухолей (TNF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Длительное применение глюкокортикоидов вызывает инволюцию тимуса и атрофию лимфоидной ткани.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды могут вызывать повышение АД, что связывают с увеличением объема циркулирующей крови на фоне задержки Na⁺ из-за минералокортикоидного действия с одной стороны, с другой ‒ с повышением чувствительности сосудистой стенки к действию катехоламинов

Действие на ЦНС. Глюкокортикоиды повышают активность ЦНС и могут вызывать усиление возбудимости, беспокойство, бессонницу, ажитированное состояние вплоть до психоза.

Влияние на систему крови. Глюкокортикоиды стимулируют эритропоэз, снижают содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, но повышают – нейтрофилов.

Влияние на бронхолегочный аппарат. Глюкокортикоиды нормализуют сниженную реактивность гладкой мускулатуры бронхов к стимулирующему действию катехоламинов. В период внутриутробного развития (в последний месяц беременности) участвуют в синтезе сурфактанта ‒ поверхностно-активного вещества, выстилающего альвеолы и препятствующего их слипанию и способствующего их расправлению в момент вдоха.

Влияние на ЖКТ. Глюкокортикоиды стимулируют секрецию кислоты и пепсина в желудке.

Показания к применению глюкокортикоидов

1. Заболевания и состояния, обусловленные нарушением функций коры надпочечников

· Хроническая недостаточность коры надпочечников (Аддисонова болезнь)

Глюкокортикоиды применяют в расчете на заместительную терапию. При назначении исходят из того, что в сутки синтезируется около 20 мг кортизола. С учетом циркадного ритма 2/3 суточной дозы назначают утром и 1/3 – вечером. Обычно используют средства для перорального введения.

· Острая надпочечниковая недостаточность.

Состояние потенциально угрожающее жизни. Требует быстрого создания в крови высокой концентрации глюкокортикоидов. В связи с чем, необходимо внутривенное их введение. Примерный режим дозирования:100 мг гидрокортизона гемисукцината (или эквивалентное количество других глюкокортикоидов) вначале болюсно, затем путем внутривенной капельной инфузии до стабилизации состояния.

· Врожденная гиперплазия надпочечников

При некоторых типах гиперплазии имеет место снижение продукции кортизола, а повышение синтеза, например, дегидроэпиандростерона. При таких состояниях глюкокортикоиды назначают для подавления продукции адренокортикотропного гормона гипофиза. Режим дозирования: внутрь из расчета 0,6 мг/кг разделенных в 2 или 3 одинаковые дозы.

2. Заболевания не связанные с нарушением гормональной функции надпочечников. Сюда относятся аллергические состояния и заболевания воспалительной и аутоиммунной природы. Иногда их называют кортикостероидотвечающие заболевания.

Нежелательные эффекты, связанные с применением глюкокортикоидов

Условно можно разделить на 2 группы

· Связанные с внезапной отменой глюкокортикоидных препаратов

― Обострение симптомов заболевания, по поводу которых глюкокортикоиды были назначены

― Острая надпочечниковая недостаточность, связанная с угнетением выработки адренокортикотропного гормона гипофиза и гипофункцией, вследствие этого, надпочечников при длительном введении глюкокортикоидов

· Связанные с длительным (обычно в течение более 2 недель) применением глюкокортикоидов в дозах, превышающих физиологические

― Атрофия коры надпочечников (из-за угнетения продукции АКТГ по принципу обратной отрицательной связи)

― Задержка жидкости в организме и развитие отеков (из-за минералокортикоидного действия)

― Гипертензия (задержка Na⁺ воды в организме и обусловленное этим увеличение ОЦК)

― Гипергликемия (из-за стимуляции глюконеогенеза в печени)

― Понижение иммунитета и повышение чувствительности к инфекциям (из-за иммунодепрессивных свойств)

― Изъязвление ЖКТ (подавление активности конститутивной циклооксигеназы I типа в слизистой желудка, вызывает угнетение синтеза цитопротективных простагландинов)

― Перераспределение жира (из-за влияния на жировой обмен)

― Остеопороз (вследствие катаболического действия)

― Миопатия (по той же причине)

― Нарушения со стороны ЦНС, вплоть до психоза

― Гирсутизм, акне, стрие

― Задержка роста

При применении глюкокортикоидных средств в ингаляциях следует помнить, что длительные ингаляции могут вызвать кандидоз ротовой полости и глотки.

При применении глюкокортикостероидов в виде глазных капель, мазей возрастает вероятность повышения внутриглазного давления и развития катаракты.

При длительном внутрисуставном введении возможно деструкция суставных поверхностей.

Сравнительная характеристика фармакологических свойств глюкокортикоидных средств

Гидрокортизон (Hydrocortisone)

Глюкокортикоидное средство с активностью природного гормона кортизола. Является прототипом глюкокортикоидных средств.

По противовоспалительному и противоаллергическому действию уступает синтетическим глюкокортикоидам. Однако минералокортикоидная активность выражена в большей степени по сравнению с ними. Применяется в расчете на противовоспалительные и противоаллергические свойства, а также для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности. Назначают в/мыш., в/в, п/к, в полости.

Ф.в.:

· мазь 1% - 10,0 для нанесения на кожу

· 0,5% глазная мазь в виде ацетата в тюбиках по 3,0

· суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% во флак. по 5 мл для введения в полость суставов

· лиофилизированный порошок в амп. по 0,025 и 0,1 в виде гемисукцината для в/в и в/мыш. введения

Имеются также комбинированные лекарственные средства, содержащие гидрокортизон: аэрозоль «Оксикорт», «Фенкортозол», мазь «Латикорт».

Преднизолон (Prednisolone)

Синтетический глюкокортикоид с более низкой чем у гидрокортизона минералокортикоидной активностью. По глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона эквивалентно 20 мг гидрокортизона.

Он чаще по сравнению с гидрокортизоном применяется для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний в расчете на системное действие, так как эффективен при приеме внутрь и реже вызывает появление отеков.

Ф.в.:

· табл. по 0,001 и 0,005

· мазь 0,5% -‒10,0 и 15,0

· глазные капли в виде суспензии преднизолона ацетата 0,5% во флак. по 10 мл

· лиофилизированный порошок в амп. по 0,025 для в/в или в/мыш.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone, син. Medrol, Metipred)

Синтетический глюкокортикоид.

4 мг метилпреднизолона эквивалентно по глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона. Его минералокортикоидная активность в 2 раза ниже, чем у гидрокортизона.

Назначается перорально, а также местно и в неотложных случаях в форме гемисукцината – внутривенно или внутримышечно.

Ф.в.:

· табл.0,004 и 0,016

· 4% суспензия для инъекций в амп. по 2 мл

· 40% суспензия с лидокаином (пролонгированная форма) для введения в полость суставов в амп. по 1 мл в виде ацетата (Solu-Medrol).

Дексаметазон (Dexamethasone)

Характерной особенностью химического строения дексаметазона является наличие в структуре его молекулы атома фтора. По действию на организм близок к другим глюкокортикоидам, но более активен. 0,75 мг дексаметазона эквивалентно по глюкокортикоидной активности 5 мг преднизолона.

Используется в расчете на системное действие, а также местно при воспалительных и аллергических состояниях, самостоятельно, а также входит в состав комбинированных лекарственных средств.

Ф.в.:

· табл. 0,0005, 0,0015 и 0,004

· 0,4% р‒р в амп. по 1, 2 и 5 мл в виде фосфата

· входит в состав комбинированных лекарственных средств

― Dexona - глазные капли (содержат также антибиотик-аминогликозид неомицин)

― Oftan-Dexamethasone (0,1%) – глазные капли

― Dexocort – аэрозоль с неомицином для применения на кожу

Триамцинолон (Triamcinolone)

Фторсодержащий синтетический глюкокортикостероид с сильным глюкокортикоидным действием и очень слабым минералокортикоидным. По глюкокортикоидной активности 4 мг триамцинолона эквивалентно 5 мг преднизолона.

Используется в расчете на системное действие для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

В виде ацетонида применяется также местно.

Ф.в.:

· Табл. 0,002, 0,004 и 0,008

· 1% суспензия для инъекций в амп. по 1 и 2 мл и флак. по 5 мл

· В виде ацетонида

― 0,025% и 0,1% мазь в тубах по 10,0 и 25,0

― 0,1% паста для применения в стоматологической практике

― 1% и 4% суспензия для инъекций в амп по 1, 2 и 5 мл. во флак (Kenalog).

Флуметазон пивалат (Flumethasone pivalate)

Содержит в своей структуре 2 атома фтора. Плохо всасывается с поверхности кожи и при таком способе введения практически не оказывает системного действия.

Применяют местно в виде мази, крема или лосьена при воспалительных заболеваниях кожи неинфекционной природы, а также кожных проявлений аутоиммунных заболеваний и аллергии.

Ф.в.: 0,02% мазь и крем в тубах по 15,0 и 0,02% лосьон во флак. по 15 мл.

Беклометазона дипропионат (Beclomethasone dipropionate)

Является синтетическим глюкокортикоидом с сильным противовоспалительным и антиаллергическим местным действием. Его минералокортикоидная активность очень мала.

Применяется в виде ингаляций для длительного профилактического лечения бронхиальной астмы.

Назначают по 1‒2 ингаляции 3‒4 раза в сутки, в тяжелых случаях до 12‒16 ингаляций.

Он не купирует приступ и не должен применяться с такими целями.

Беклометазон используется также интраназально для лечения и предупреждения аллергических заболеваний носа.

В рекомендуемых дозах и при соблюдении предосторожностей, системный эффект наблюдается редко, так как, всасываясь в общий кровоток, он быстро превращается в малоактивный метаболит.

Ф.в: дозируемый аэрозольный ингалятор 80 и 200 доз (50, 100, 200 или 250 мкг в 1 дозе), порошок для ингаляций в капс. по 100, 200 и 400 мкг, спрей для интраназального введения 100, 180 и 200 доз (50 мкг/1 доза).

Будесонид (Budesonide)

Близок по свойствам к беклометазону и используется по тем же показаниям, что и он.

Ф.в.: дозируемый аэрозольный ингалятор 200 доз (50 и 200 мкг/доза), порошок для ингаляций 100 или 200 мкг ‒ 100 и 200 доз, 0,05% суспензия для ингаляций по 2мл.