Факторы, влияющие на выбор пути введения

1. Физические и химические свойства лекарства (агрегатное состояние, растворимость в воде и липидах, ионизация при рН в организме, стабильность, наличие раздражающего действия)

2.

3. Скорость и степень абсорбции лекарства при различных путях введения

4. Подверженность влиянию пищеварительных соков и выраженность эффекта первого прохождения

5. Желаемая скорость наступления эффекта (рутинное лечение или неотложная помощь)

6. Необходимая точность дозирования (внутривенное введение, и ингаляционный путь введения для газов и паров летучих жидкостей, могут обеспечить необходимую скорость поступления лекарственного вещества в организм)

7. Состояние пациента

8. Имеющиеся возможности учесть все вышеизложенные обстоятельства.

От выбранного пути введения зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия лекарственных средств.

Основные механизмы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны: фильтрация, диффузия, транспорт с участием переносчиков, эндо- и экзоцитоз. Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарственных веществ. Понятие о биодоступности

Чтобы попасть в общий кровоток и оказать системное (резорбтивное) действие, лекарственное вещество должно абсорбироваться из места введения (если только лекарство не было введено непосредственно в кровоток). Абсорбция включает несколько этапов, основным из которых является перенос вещества через биологические мембраны.

Наиболее важное значение имеют следующие механизмы такого переноса.

1. Фильтрация (водная диффузия)

Фильтрация представляет собой движение молекул через заполненные водой поры, существующие в клеточных мембранах и между соседними клетками. Этот процесс пассивный.

2. Пассивная (липидная) диффузия

Пассивная диффузия предполагает растворение в мембранах (и других липидных структурах) и движение через них в направлении, определяемым концентрационным градиентом. В отличие от фильтрации в меньшей степени зависит от размера молекул, больше – от степени их ионизации и растворимости в липидах. Является основным для переноса липофильных соединений и наиболее важным для абсорбции лекарств, большинство из которых, как указывалось выше, представляют собой липофильные вещества. Так же как и водная диффузия подчиняется закону Фика.

3.Специализированный транспорт

Транспорт молекул лекарств через биологические барьеры осуществляемый с участием специальных переносчиков, транспортирующих естественные метаболиты, с которыми лекарственные вещества близки по структуре.

Различают облегченную диффузию (перенос осуществляется по градиенту концентраций) и активный транспорт (против градиента концентраций, с затратой энергии).

Возможности транспорта с участием переносчиков ограничены главным образом специфическим сродством лекарства к имеющимся переносчикам, их количеством и функциональной активностью. С помощью такого механизма осуществляется, например, абсорбция из ЖКТ леводопы – левовращающего стереоизомера естественного метаболита диоксифенилаланина. При этом, одновременный прием пищевых продуктов, содержащих большое количество ароматических аминокислот, может значительно замедлить всасывание леводопы из-за конкуренции за специфические переносчики. В целом же роль специализированного транспорта для абсорбции лекарственных веществ, большинство из которых являются ксенобиотиками, незначительна.

4.Эндоцитоз, пиноцитоз

Эндоцитоз осуществляется путем связывания лекарственного вещества с специализированными компонентами мембраны с последующей инвагинацией соответствующего участка мембраны и интернализацией.

Закон диффузии Фика

Закон Фика позволяет предсказать скорость движения молекул через мембрану. Чтобы вычислить скорость, используют величину концентрационного градиента, значение коэффициента проницаемости вещества, а также площадь и толщину мембраны, которые связаны между собой следующим образом:

Это соотношение показывает, что скорость абсорбции из органов с большей площадью поверхности (например, тонкий кишечник) будет большей, чем из органов с меньшей площадью поверхности (например, желудок), а также, что абсорбция будет более быстрой из органов с более тонкими мембранными барьерами (например, легкие), чем из органов с толстыми (например, кожа).

И еще одно важное обстоятельство. Поскольку липидная диффузия зависит от растворимости в липидах, ионизация молекул лекарственного вещества может существенно уменьшить их способность проникать через мембраны. Очень большое количество, применяемых в практике лекарств, являются слабыми основаниями или кислотами, т.е. степень их ионизации зависит от pH среды. Если известны pKa вещества и pH среды, фракция ионизированных молекул может быть предсказана на основании уравнения Хендерсона – Хассельбаха:

При использовании этой формулы следует иметь ввиду, что протонированная, т.е. связанная с протоном, для кислот обозначает неионизированную нейтральную способную к диффузии форму (HA), а для оснований – ионизированную не способную к диффузии форму (BH⁺).

Как следует из этого уравнения, снижение pH среды будет способствовать диффузии слабых кислот и затруднять – перенос слабых оснований; повышение pH среды будет способствовать транспорту через мембраны лекарств, являющихся слабыми основаниями и затруднять диффузию – слабых кислот.

Параметром, характеризующим абсорбцию, является биодоступность.

Биодоступность (биоусвояемость) показывает, какая часть от введенной в организм дозы вещества поступила в общий кровоток. Биодоступность определяется как 100% (или единица) в случае внутривенного введения лекарства. После введения другими путями биодоступность обычно уменьшается из-за неполной абсорбции, метаболизма при первом прохождении и любого распределения, которое имеет место прежде, чем лекарство попадет в системный (общий) кровоток. Сравнивая площади под фармакокинетическими кривыми, отражающими изменения концентрации лекарственного вещества в крови, при его внесосудистом и внутривенном введении,

определяют абсолютную биодоступность (F).

F =,где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve)

С целью сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения определяют относительную биодоступность (f´).

Другим показателем всасывания лекарственного вещества служит Т_max ‒ время достижения максимальной концентрации. Если биодоступность характеризует полноту всасывания, то время достижения максимальной концентрации отражает скорость абсорбции.