Биотрансформация лекарственных средств

После того, как ЛС достигло клетки-мишени и реализовало свое фармакологическое действие, начинается следующий этап его «жизненного цикла» — элиминация (от лат. eliminatum — выно­сить за порог, удалять) — процесс выведения из организма.

Выделяют пресистемную и системную элиминацию. Под тер­мином «пресистемная элиминация» понимают процесс превра­щения — биотрансформации — ЛС при его первом прохождении через печень, а под термином «системная элиминация» — про­цесс, обусловливающий полное его удаление из системного кро­вообращения.

Следует отметить, что термин «элиминация» в общефармако­логическом смысле трактуется несколько шире. Под этим терми­ном объединяют два процесса — биотрансформацию ЛС и экскре­цию, т.е. процессы выведения его из организма.

Биологическая сущность биотрансформации заключается в трансформации (превращении) химической структуры ЛС в бо­лее «удобную» для выведения из организма, т.е. в водораствори­мое соединение для того, чтобы оно могло быть легко выведено из организма с мочой, желчью, потом и т.д.

В процессе биотрансформации молекула ЛС перестраивается та­ким образом, что становится менее жирорастворимой, хуже свя­зывается с белками плазмы крови, хуже проникает через гистогематические барьеры, не подвергается реабсорбции (обратному всасыванию) в почечных канальцах и кишечнике и т.д.

Трансформация ЛС в организме может проходить двумя спосо­бами — путем метаболической трансформации и путем конъюга­ции.

Как правило, биотрансформация ЛС происходит в клетках пе­чени. — гепатоцитах, хотя некоторые трансформируются в стенке кишечника, легких, мышечной ткани, плазме крови и т.д. Кроме того, некоторые ЛС — высокомолекулярные водорастворимые со­единения, выделяются из организма в неизмененном виде, ис­ключение составляют ингаляционные ЛС для наркоза, которые являются липофильными соединениями, однако ни в какие хи­мические реакции в организме не вступают и выделяются легки­ми также в неизменном виде.

В цитозоле гепатоцитов локализованы специализированные белки — лиганды, которые «извлекают» из плазмы крови ксено­биотики, в том числе и ЛС, которые затем и подвергаются био­трансформации.

Как правило, биотрансформация ЛС в гепатоцитах происхо­дит в специализированных внутриклеточных органеллах — эн­доплазматическом ретикулуме, который представляет собой си­стему внутриклеточных мембран. С определенной долей досто­верности можно сказать, что структурной единицей эндоплаз­матического ретикулума является микросома. Именно в микросомальном аппарате эндоплазматического ретикулума находятся специализированные ферменты, осуществляющие биотрансфор­мацию ЛС. Отсюда и название процессов биотрансформации, про­текающих с участием этих ферментов — микросомальная биотран­сформация.

Помимо этого, биотрансформация ЛС может происходить и при помощи ферментных систем, расположенных в цитозоле клеток печени и/или в их митохондриях. Этот вид биотрансформации в гепатоцитах носит название немикросомалъной биотрансформации.

Немаловажную роль в биотрансформации ЛС играют специа­лизированные ферменты, по своей химической структуре отно­сящиеся к гемопротеинам (белковое образование, содержащее в составе атомы железа). Эти гемопротеины носят общее название — цитохромы Р-450. В настоящее время идентифицировано как ми­нимум 12 генов, кодирующих образование различных цитохромов Р-450, отличающихся друг от друга как составом аминокислот, составляющих белковую часть ферментов, так и способностью взаимодействовать с различными по химическому строению ве­ществами, в том числе ЛС.

Наибольшее количество цитохрома Р-450 выявлено в гепатоцитах. Вместе с тем он образуется также в клетках мышечной тка­ни, почек, кишечника, кожи и т.д. Важнейшим свойством фер­мента цитохрома Р-450 является его способность биотрансформи­ровать практически все известные химические соединения.

С практической точки зрения биотрансформацию ЛС можно представить как двухфазный взаимосвязанный процесс, подготавливающий их к выведению (экскреции) из организма.

Химические реакции I фазы носят несинтетический характер, отсюда и название I фазы — несинтетическая биотрансформация. Во время этой фазы молекулы ЛС претерпевают специфическую перестройку с образованием функциональных групп, повышаю­щих гидрофильность, т.е. водорастворимость, вновь образующих­ся соединений. К несинтетическим реакциям относятся реакции окисления, восстановления и гидролиза.

Основным путем несинтетической фазы биотрансформации ЛС является окисление, т.е. присоединение его к молекуле атомов кислорода.

Реже ЛС метаболизируются путем восстановления, т.е. присое­динения к их молекулам атомов водорода. Таким образом метаболизируются, например, стероидные гормоны и некоторые ноотропы.

Некоторые ЛС, являющиеся по своей химической структуре сложными эфирами (прокаин, ацетилсалициловая кислота) или амидами (лидокаин, прокаинамид), метаболизируются путем ре­акции гидролиза, в процессе которой происходит расщепление сложных эфирных или амидных связей.

Как правило, в результате химических процессов 1 фазы био­трансформации образуются неактивные иди малоактивные соеди­нения. Однако незначительная часть ЛС может превратиться в ме­таболиты, которые хотя и теряют свою первичную фармакологи­ческую активность, но приобретают новые свойства, в том числе иногда и токсические. Такие метаболиты носят название «реак­тивные».

II фаза биотрансформации имеет в основе синтетический ха­рактер и представляет собой биосинтетический процесс — конъ­югацию (от лат. conjugo — соединение), т.е. связывание ЛС или их метаболитов с каким-либо гидрофильным эндогенным субстра­том, например глюкуроновой или уксусной кислотами, глици­ном и т.д.

В результате синтетических реакций II фазы образуются высо­кополярные химические соединения, хорошо растворимые в воде и соответственно плохо растворимые в липидах и в основном фар­макологически не активные.

Так как именно после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные химические соединения, то и син­тетические реакции, происходящие в эту фату, можно рассмат­ривать как истинные реакции детоксикации ЛС.

Необходимо отметить, что на биотрансформацию ЛС в орга­низме существенно влияет множество различных факторов — воз­раст, пол, особенности питания, вредные привычки и т.д. Одна­ко наиболее важную роль в процессе биотрансформации играет функциональное состояние печени, в том числе и особенности се кровоснабжения.

Например, у пациентов, страдающих циррозом печени, нарушения биотрансформации ЛС будут обусловлены не только снижением метабо­лической активности гепатоцитов, но и наличием портальных анастамозов, благодаря которым определенная часть ЛС будет попадать в систем­ное кровообращение, минуя печень, т.е. не будет подвергаться элимина­ции.