Биологические эффекты эйкозаноидов

Эйкозаноиды представляют собой группу биологически актив­ных веществ (простагландини, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены и др.), являющихся производными эссенциальных (незаменимых) жирных кислот.

Биосинтез эйкозаноидов начинается с высвобождения свобод­ной арахидоновой кислоты из фосфолипидного бислоя клеточ­ной мембраны. Процесс высвобождения свободной арахидоновой кислоты регулируется специальным ферментом — фосфолипазой С, которая способствует высвобождению арахидоновой кислоты из связи со специфическими глицерофосфолипидами, являющими­ся структурными элементами липидного бислоя клеточной мемб­раны.

Поступившая в цитоплазму клетки свободная арахидоновая кислота метаболизируется с образованием различных эйкозанои­дов. Выделяют два основных пути метаболизма арахидоновой кис­лоты: циклооксигеназный путь, осуществляемый под воздействи­ем фермента циклооксигеназы, и липооксигеназный путь, осу­ществляемый под воздействием фермента липооксигеназы.

Метаболизм арахидоновой кислоты в циклооксигеназном кас­каде осуществляется по нескольким путям с участием очень боль­шого числа ферментов, среди которых ключевым является цикло­оксигеназа. В эйкозаноидобразующей клетке циклооксигеназа рас­полагается на эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мемб­ране вблизи мест высвобождения арахидоновой кислоты из мем­бранных фосфолипидов.

Выделившаяся в цитоплазму арахидоновая кислота под влия­нием фермента циклооксигеназы превращается в крайне неустой­чивые циклические соединения — циклические эндоперекиси, которые в свою очередь под воздействием соответствующих синтетаз (специализированных ферментов) превращаются в биоло­гически активные соединения трех видов — простагландины, простациклины и тромбоксаны.

Необходимо подчеркнуть, что если простагландины образуют­ся практически во всех клетках организма человека, то простациклины синтезируются преимущественно в эндотелиальных клет­ках сосудистого русла, а тромбоксаны — в тромбоцитах.

Эти классы эйкозаноидов отличаются друг от друга как по хи­мическому строению (простагландины содержат циклопентанное кольцо, простациклины содержат двойное пятичленное кольцо, а тромбоксаны — шестичленное оксановое кольцо), так и по сво­ей биологической активности.

Простагландины. Простагландины были впервые выделены из семенной жидкости человека в 1934 г. М. Гольдблатом (M.W.Goldblatt) и Ю. фон Эйлером (U.S.von Euler), которые рассматривали их как производные гипотетической простановой кислоты, обладающие способностью понижать сосудистый тонус. Исходя от ял­тинского наименования предстательной железы (органа, из кото­рого были выделены эти биологически активные соединения) — glandula prostatica — Ю. фон Эйлер предложил назвать эти биологи­чески активные вещества простагландинами.

В настоящее время из биологических тканей выделены простагландины, обладающие широким спектром биологической ак­тивности. Все простагландины, исходя из особенностей их хими­ческой структуры, подразделяют на классы (группы, виды), име­ющие соответствующий латинский индекс — А, В, С, D, Е и F, перед которым ставят две буквы — ПГ — простагландин, напри­мер ПГА, ПГЕ и т.д. После этого буквосочетания ставят цифры 1, 2 или 3, обозначающие число двойных связей в молекуле простагландинов. Например, простагландины класса ПГЕ могут иметь в составе одну или две двойные связи, соответственно, их подраз­деляют на два подкласса — ПГЕ₁ и ПГЕ₂.

Для простагландинов класса F (ПГF) вводят дополнительное обозначение греческими буквами «альфа» (а) и «бета» (β), харак­теризующими пространственную конфигурацию гидроксильных групп, например ПГF_2а.

Простагландины класса Е и F называют первичными, так как они образуются непосредственно из эндоперекисей.

Как было отмечено, простагландины обладают широким спек­тром биологической активности.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Простагландины клас­са ПГЕ и ПГА обладают выраженным вазодилатирующим (сосу­дорасширяющим) действием. В максимальной степени этот их эф­фект реализуется на уровне артериол, пре капиллярных сфинкте­ров, венул. Вазодилатирующее действие этих простагландинов вы­зывает увеличение кровоснабжения миокарда, легких, почек и скелетных мышц. Они также обладают незначительным инотропным действием, т.е. вызывают увеличение силы сердечных сокра­щений, повышают сердечный выброс.

Простагландины класса ПГГ, напротив, повышают тонус ве­нозного русла, преимущественно верхних конечностей.

Влияние на гладкие мышцы бронхиального дерева. Простагланди­ны класса ПГГ повышают, а простагландины класса ПГЕ₁ и ПГЕ₂ понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Простагландины клас­са Е и А (ПГЕ и ПГА) подавляют секрецию желудочного сока, что влечет за собой уменьшение объема желудочного сока, пони­жение его кислотности и содержания в нем пепсина (протеоли­тического — расщепляющего белки — фермента желудочного сока). Помимо этого простагландины класса Е (ПГЕ) оказывают стимулирующее действие на сократительный статус кишечника, что вле­чет за собой более быстрое продвижение химуса (от греч. chymos сок — кашицеобразная масса, находящаяся в просвете кишечни­ка, состоящая из частично переварившейся пищи, смешанной с пищеварительными соками).

Простагландины класса F (ПГF₂ и ПГF_2a) стимулируют сек­рецию слизи, способствуя выходу воды и электролитов в просвет кишечника.

Влияние на мочевыводящую систему. Простагландины класса Е и D (ПГЕ₂ и ПГD₂) стимулируют высвобождение ренина (см. Т. 2, с. 86) из юкстагломерулярного комплекса почки.

Помимо этого простагландины класса Е способствуют повы­шению кровоснабжения почек, увеличивают мочеотделение, на­трий- и калийурез (выведение с мочой ионов Na⁺ и К⁺), а также угнетают стимулируемую антидиуретическим гормоном реабсорб­цию (обратное всасывание) воды в почечных канальцах.

Влияние на эндокринную систему. Простагландины класса Е (ПГЕ₂) оказывают стимулирующее действие на секреторную функцию гипофиза, что влечет за собой повышение содержания в плазме крови аденокортикотропного гормона (АКТГ), сомато­тропного гормона (СП ) и гонадотропных гормонов (ФСТ и ЛГ). В результате в надпочечниках стимулируется синтез стероидных гормонов, увеличивается синтез прогестерона желтым телом яич­ников и т.д.

Простагландины класса F (ПГF_2а) вызывают регрессию (об­ратное развитие) желтого тела яичников, что способствует пре­рыванию беременности на ее ранних сроках. По-видимому, этот эффект ПГF_2a обусловлен их способностью блокировать действие хорионического гонадотропина (см. Т. I, с. 419) на яичники.

Влияние на репродуктивные органы. Вне беременности проста­гландины класса F (ПГF_2a) стимулируют сокращение миометрия, а простагландины классов Е, А и В (ПГЕ, ПГА, ПГВ) его расслабляют.

Простагландины класса F (ПГF_2a), а также низкие дозы простагландинов класса Е (ПГЕ₂) вызывают сокращение беременной матки. Следует отметить, что чувствительность миометрия к про­стагландинам возрастает с увеличением сроков беременности.

У мужчин роль простагландинов в регуляции функциональной активности половых органов до настоящего времени не ясна. Од­нако показано, что в сперме здоровых мужчин содержатся высокие концентрации простагландинов класса ПГЕ и ПГF (400 мкг/мл). У мужчин, страдающих бесплодием, в сперме отмечаются низкие концентрации этих простагландинов.

Влияние на нервную систему. Простагландины класса Е (ПГЕ), накапливаясь в очаге воспаления, повышают чувствительность нервных окончаний афферентных нервов к химическим и механическим раздражителям, т.е. стимулируют патологические про­цессы, ответственные за болевую реакцию. Помимо этого ПГЕ₂. введенный подкожно, повышает болевую чувствительность, а при его аппликации (от лат. applico — прикладывать — нанесение ЛC на поверхность кожи или слизистых) оказывает раздражающее действие на конъюнктиву глаза и слизистую оболочку дыхатель­ных путей.

Влияние на систему кроветворения. Простагландины класса Е и А (ПГЕ₁, ПГЕ₂ и ПГА₂) вызывают усиление эритропоэза (от греч. erythros — красный, poiesis — выработка — процесс образования эритроцитов) путем стимуляции высвобождения эритропоэтина — биологически активного вещества, секретируемого клетками почек, стимулирующими эритропоэз (см. Т. 2, с. 151).

Простагландины класса Е и D (ПГЕ₁, ПГD₂) обладают спо­собностью подавлять агрегацию тромбоцитов, тогда как простагландины ПГЕ₂, напротив, стимулируют агрегацию тромбоцитов.

Простациклины. Простациклины наиболее интенсивно синте­зируются в клетках эндотелия сосудов и некоторых гладкомышеч­ных клетках (например, в гладкомышечных клетках бронхиально­го дерева). В простациклинпродуцирующих клетках из образовав­шихся под влиянием фермента циклооксигеназы эндоперекисей при помощи фермента простациклинсинтетазы образуется про­стациклин — ПГI₂. Он так же, как и простагландины, обладает выраженной биологической активностью.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Простациклин ПГI₂ является мощным вазодилататором, поэтому он обладает способ­ностью улучшать кровоснабжение практически всех органов и тка­ней организма. Простациклин ПГI₂ совместно с простагландином ПГЕ₂, по-видимому, участвует в процессе высвобождения из эндо­телия сосудов эндотелиального фактора расслабления сосудов — оксида азота (оксид азота (NO) — эндогенное биологически ак­тивное вещество, принимающее участие в регуляции сосудистого тонуса; см. Т. 2, с. 78). В частности, ПГI₂ вызывает вазодилатацию в слизистой оболочке желудка, принимает участие в регуляции его (желудка) кровоснабжения, а способность ПГI₂ увеличивать крово­снабжение почек влечет за собой увеличение отделения мочи, сти­мулирование натрий- и калийуреза. Имеются данные о том, что ПГI₂ играет важную роль в регуляции коронарного кровообращения.

Влияние на гладкие мышцы бронхиального дерева. Простациклин ПГI₂ оказывает расслабляющее действие на тонус бронхов. Кроме того, доказано, что ПГI₂ обладает способностью предотвращать бронхоспазм, вызываемый эндогенными биологически активны­ми веществами.

Влияние на агрегационную способность тромбоцитов. Простациклин ПГI₂ играет важную роль в регуляции агрегационной способности тромбоцитов, являясь мощным антиагрегантом, т.е. биоло­гически активным веществом, подавляющим способность тром­боцитов к тромбообразованию.

Тромбоксаны. Тромбоксаны в основном синтезируются в тром­боцитах, а также эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. В тромбоксансинтезирующих клетках из образовавшихся под вли­янием фермента циклооксигеназы эндоперекисей под воздействием фермента тромбоксансинтетазы синтезируется тромбоксан А₂ (ТхА₂). В дальнейшем тромбоксан А3 подвергается гидролизу, в результате происходит образование биологически малоактивного громбоксана В₂ (ТхВ₂).

Основной биологический эффект тромбоксана ТхА₂ заключа­ется в стимуляции агрегации тромбоцитов, т.е. стимуляции тром­бообразования. Помимо этого тромбоксан ТхА₂ обладает выражен­ной вазоконстрикторной (сосудосуживающей) активностью, уменьшает кровоснабжение почек и скорость фильтрации мочи, а также вызывает сокращение гладкомышечных клеток бронхи­ального дерева.

Следует подчеркнуть, что в биологических условиях баланс между простациклином (ПГI₂) и громбоксаном (ТхА₂) играет важную роль в обеспечении гомеостатического равновесия в орга­низме. Нарушение этого равновесия в сторону увеличения актив­ности тромбоксана, наблюдаемое при различных патологических процессах, способствует развитию тромбозов и атеросклеротиче­ских изменений сосудов.

Лейкотриены. В некоторых эйкозаноидобразующих клетках ме­таболизм арахидоновой кислоты происходит с участием фермен­та липооксигеназы. На первом этапе под влиянием фермента 5-ли­пооксигеназы образуются липидные пероксиды, из которых под влиянием фермента дегидрогеназы образуются лейкотриены.

Лейкотриены так же, как и простагландины, обозначаются прописными латинскими буквами А, В, С. D, Е и F (ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄ и т.д.). Цифры обозначают число двойных связей в молекуле лейкотриенов.

Лейкотриены так же, как и простагландины, являются высо­коактивными биологически активными соединениями, но в от­личие от простагландинов, которые, как было отмечено, синте­зируются практически во всех клетках организма, к лейкотриенпродуцирующим клеткам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги и тучные клетки. Помимо этого имеются данные о том, что некоторые лейкотриены могут синтезироваться в клетках го­ловного мозга, сердца, селезенке и легких.

Лейкотриены получили свое название от названия клеток лейкоцитов, из которых они были впервые выделены. Их биологическая активность впервые была описана в 1938 г. В.Фелдбсргом (W. Feldberg) и К. Келлвеем (С. И. Kellaway). До того как стала известна их химическая Структура, лейкотриены объединили под общим названием «медленно реагирующая субстанция анафилак­сии» (SRS-A или МРСА), так как они вызывают выраженную, но медленно развивающуюся бронхоспастическую реакцию. Впослед­ствии было выяснено, что МРСА представляет собой смесь лейкотриенов трех классов — ЛТС₄, ЛTD₄ и ЛТЕ₄.

В настоящее время некоторые биологические свойства лейкотриенов достаточно хорошо изучены.

Влияние ни сердечно-сосудистую систему. Лейкотриены класса С и D (ЛТС₄ и ЛTD₄) при их внутривенном введении сначала повы­шают, а затем понижают АД, оказывают угнетающее влияние на сократительный статус сердечной мышцы, уменьшают коронар­ный кровоток и могут привести к развитию сердечной недоста­точности, повышают проницаемость сосудов, в частности микро­циркуляторного русла и, следовательно, способствуют экссуда­ции (от лат. ех — удаление, sudo — потеть — процесс перемещения плазмы из мелких вен, артериол, капилляров в окружающие их ткани и полости организма; как правило, экссудация является проявлением воспалительной реакции) плазмы в окружающие их (капилляры) ткани.

Влияние на гладкие мышцы бронхиального дерева. Лейкотриены класса С, D и Е (ЛТС₄, ЛTD₄ и ЛТЕ₄) обладают выраженной способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры брон­хов, т.е. инициируют бронхоспазм. Помимо этого имеются дан­ные о том, что эти лейкотриены стимулируют секрецию бронхи­альной слизи.

Все лейкотриены принимают участие в формировании воспа­лительной реакции и играют важную роль в патогенезе бронхи­альной астмы. Помимо способности вызывать отек тканей и брон­хоспазм они оказывают хемотаксическое действие, т.е. иниции­руют перемещение лейкоцитов, в частности нейтрофилов, в очаг воспаления и тем самым способствуют усилению бронхообструк­тивных и воспалительных реакций.

В настоящее время роль лейкотриенов в формировании различ­ных патологических процессов остается до конца не изученной. Вместе с тем ясно, что лейкотриены принимают участие не толь­ко в формировании воспалительной реакции и бронхообструк­тивного синдрома, но и играют важную роль в развитии многих тяжелых заболеваний. Например, некоторые ученые рассматрива­ют лейкотриены, в частности лейкотриены D (ЛTD₄), как «меди­аторы» шока и т.д.

Механизм действия эйкозаноидов. В основе механизма действия эйкозаноидов лежит их способность взаимодействовать со специ­фичными для них рецепторными образованиями, расположенны­ми на клеточной мембране. Выделяют соответственно простагландиновые, простациклиновые, тромбоксановые и лейкотриеновые рецепторы. По-видимому, для каждого из классов эйкозаноидов существуют свои специфические рецепторы. Клеточные рецепто­ры для эйкозаноидов относятся к рецепторам I типа.

В результате взаимодействия эйкозаноидов со специфичными для них рецепторами происходит активация расположенных на внутренней поверхности клеточной мембраны сигнальных G-бел­ков. Как правило, эйкозаноиды активируют сигнальные белки типа G_s или G_q. В тех случаях, когда в результате взаимодействия эйкозаноида с соответствующим рецептором происходи т активация специализированного сигнального G_s -белка, в клетке иницииру­ются следующие биохимические процессы: активизация фермен­та аденилатциклазы и, следовательно, увеличение концентрации в клетке вторичного мессенджера циклического АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ в гладкомышечной клетке спо­собствует ее расслаблению или, например, в случае с тромбоци­тами, понижает их агрегационную способность. Так, например, в результате взаимодействия простациклина ПГ1₂ со специфич­ными для него простациклиновыми рецепторами, расположен­ными на клеточной мембране тромбоцитов, в их цитозоле увели­чивается концентрация цАМФ и, следовательно, падает их агрегационная способность. Аналогичное действие на тромбоциты оказывает простагландин ПГD₂. Разница лишь в том, что ПГD₂ взаимодействует со специфичными для него ПГD₂ простагландиновыми рецепторами.

В том случае, когда в результате взаимодействия эйкозаноидов с рецепторами происходит активация сигнального G_q -белка, в клетке инициируются следующие биохимические процессы: ак­тивизация фермента фосфорилазы С. который в свою очередь спо­собствует повышению концентрации в клетке вторичных мессен­джеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Повышение концентрации в клетке ДАГ и ИТФ влечет за собой увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺ и, соответственно, со­кращение клетки или в случае тромбоцитов повышает их агрегационную способность.

Например, тромбоксан ТхА₂, взаимодействуя со специфичны­ми для него тромбоксановыми рецепторами, расположенными на клеточной мембране тромбоцитов, посредством сигнального G_q-белка способствует увеличению содержания в тромбоцитах ионов Са²⁺ и, следовательно, повышает их агрегационную способность. Или же лейкотриены класса В (ЛТD₄), взаимодействуя со специфичными для них лейкотриеновыми рецепторами, расположенными на кле­точной мембране гладкомышечных клеток бронхов, активируют сигнальный G_q -белок, который запускает цепь последовательных биохимических реакций, приводящих к увеличению содержания в цитозоле лейкоцитов ионов Са²⁺,что влечет за собой развитие бронхоспазма.