Биологические барьеры и особенности распределения лекарственных средств в организме

Попав в кровеносное русло, ЛС с током крови распределяется по организму. Доказано, что подавляющее большинство ЛС рас­пределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловле­но тем, что для того, чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от грсч.

Термин «гистогематический барьер» впервые введен в практи­ку отечественным физиологом Л. Е. Штерном в 1929 г.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров — собственно гистогематический барьер — барьер меж­ду кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер — барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер — барьер между кровью матери и организмом плода; оф­тальмический барьер — барьер между кровью и тканями и жидко­стями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточ­ной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В каче­стве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, которые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и меж­клеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану толщиной 0,1—0,3 мкм, [фонтанную порами или фенестрами (от лат. fenestro — окно, отверстие), величина которых составляет около 2 нм. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмоти­ческое (от греч. osmos — толкать, проталкивать). Это давление, обуслов­ленное медленным проникновением растворителя через полупроницаемую мембрану, разделяющую два раствора с разной концентрацией. При этом чем выше концентрация раствора, т.е. чем больше в нем содержит­ся молекул растворенного вещества, тем больше его осмотическое дав­ление) давление интерстициальной жидкости, поэтому ток жидкости здесь осуществляется в направлении «кровь → внеклеточная жидкость».

Через липидный бислой стенки капилляров легко проходят все жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодоле­вают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стен­ку капилляров. Через поры могут проникать ЛС молекулярной мас­сой до 6000 Да (Да — дальтон — единица измерения молекуляр­ной массы, равная ¹/₁₂ массы атома углерода). Молекулярная мас­са равна сумме масс всех атомов, входящих в состав молекулы вещества; обычно средняя молекулярная масса ЛС колеблется в пределах 250 — 500 Да.

Водорастворимые ЛС, обладающие молекулярной массой бо­лее 6000 Да, не могут проникнуть через поры и, следовательно, задерживаются в циркуляторном русле. На этом принципе осно­вано создание плазмозамещающих жидкостей (см. Т. 2, с. 178). На­пример, плазмозамещающий препарат полиглюкин, который при­меняют в клинике при интенсивной кровопотере, имеет молеку­лярную массу 60 000 Да.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефаличе­ский барьер — барьер между кровью и тканями мозга — практи­чески не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Капилляры мозга по своему строению принципиально отлича­ются от капилляров, локализованных в других областях организ­ма, отсутствием в их стенке каналов (пор, фенестр), обусловли­вающих прохождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры моз­га, соединены между собой плотными контактами, которые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно.

Помимо собственно клеточной мембраны капилляров мозга, выполняющей роль гематоэнцефалического барьера, в настоящее время выделяют и так называемый энзимный или энзиматический гематоэнцефалический барьер. Энзиматический барьер представлен ферментами, локализованными в просвете между наружной по­верхностью капилляров и нервными клетками (нейронами) моз­га. Эти ферменты, к которым относят, например, моноаминооксидазу — МАО и катехол-О-метилтрансферазу — КОМТ, инакти­вируют биологически активные вещества, в том числе и ЛС, про­никающие через гематоэнцефалический барьер, например ней­ромедиатор норадреналин (рис. 2.3).

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барьер посредством простой диффузии.

Вместе с тем тканям мозга для нормальной функциональной активности необходимы водорастворимые вещества, например глюкоза (синтез энергии в нейронах) или аминокислоты (синтез белков), которые не обладают способностью растворяться в жи­рах и, следовательно, проходить гематоэнцефалический барьер. Для этих веществ в клеточной мембране капилляров мозга суще­ствуют специальные транспортные системы, обусловливающие переход необходимых мозгу водорастворимых веществ через гема­тоэнцефалический барьер.

Рис. 2.2. Строение и физиологиче­ские особенности гематоэнцефали­ческого барьера (пояснение в тек­сте):

/ — отростки астроцитов: 2 — просвет капилляра; 3 — стенка капилляра

Рис.

в тексте):

I — липофильные вещества; 2 — гидрофильные вещества; 3 — отростки астро­цитові МАО. КОМТ — ферменты, выполняющие роль энзиматического барьера

Следует отметить, что существует единственный путь, благо­даря которому водорастворимые ЛС могут без помощи транспорт­ных систем проникать в ткани мозга. Этот путь начинается на слизистой оболочке носа, затем через подслизистый слой переходит в подслизистое пространство в области обонятельных луковиц, а оттуда уже непосредственно в ткани мозга. Другими словами, во­дорастворимые ЛС, введенные интраназально, всасываясь со сли­зистой оболочки носа, могут в обход гематоэнцефалического ба­рьера достичь ткани мозга.

Помимо этого, необходимо отметить, что при некоторых па­тологических состояниях, например воспалении мозговых оболо­чек, проницаемость гематоэнцефалического барьера для ЛС су­щественно возрастает.

Плацентарный барьер регулирует поступление из крови мате­ри к плоду и обратно различных веществ, в том числе и ЛС.

В функциональном, но не морфологическом отношении, пла­центарный барьер сходен с гематоэнцефалическим, но отличает­ся от него тем, что участвует в обмене веществ двух организмов, обладающих существенной самостоятельностью. Морфологической основой плацентарного барьера является эпителиальный покров ворсинок плаценты, контактирующий с эпителиальными клетка­ми расположенных в них капилляров.

В основе переноса ЛС через плацентарный барьер лежит тот же механизм, который определяет проницаемость веществ через био­логические мембраны. Липофильные ЛС проникают через плацен­тарный барьер посредством простой диффузии, при этом скорость их проникновения прямо пропорциональна скорости плацентар­ного кровотока.

Водорастворимые ЛС также проникают через плацентарный ба­рьер. Однако их проницаемость ниже и во многом зависит от мо­лекулярной массы веществ. Так, ЛС с молекулярной массой до 500 Да достаточно легко преодолевают плацентарный барьер.

Преодолев биологические барьеры, ЛС начинает распределяться по организму. Естественно, что в его распределении в организме большое значение имеет интенсивность кровоснабжения органов и тканей.

При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы — сердце, мозг, легкие, почки и другие, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой «водной фазе» организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком — скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

В дальнейшем распределение ЛС в организме обусловлено, с одной стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных ЛС к опре­деленным тканям и/или органам. Так, например, концентрация в ткани миокарда (сердечной мышцы) антиаритмика III класса — амиодарона — в 300 раз выше, чем его концентрация в плазме крови.

Необходимо учитывать и тот факт, что многие ЛС могут погло­щаться теми или иными тканями организма, т. е. в них депониро­ваться. Создание «депо» препаратов в тканях или органах имеет существенное значение для реализации их фармакологического аффекта, так как депонированное ЛС может продолжать оказы­вать действие на организм даже в тех случаях, когда его концент­рация в плазме крови ничтожно мала.

Принципиально выделяют два вида депо препарата — клеточ­ное и внеклеточное. Обычно липофильные ЛС в большей или мень­шей мере поглощаются жировой тканью, где создают свое кле­точное депо.

Однако многие ЛС. попадая в плазму крови, связываются с ее белками, как правило, альбуминами, и создают так называемое экстрацеллюлярное (внеклеточное) депо препаратов.

Связываясь с белками плазмы крови, ЛС теряют фармакологи­ческую активность и не проникают в ткани и органы, так как образованный комплекс «ЛС — белок» из-за высокой молекуляр­ной массы не в состоянии преодолеть гистогематический барьер.

Между связанной с белком фракцией ЛС и свободной, фарма­кологически активной его фракцией постоянно поддерживается динамическим равновесие: по мере выхода свободного (не свя­тішого с белками плазмы) ЛС из циркуляторного русла его кон­центрация в плазме крови поддерживается за счет высвобождения определенной его части из связи с белками.

Однако в результате того, что связи ЛС с белками плазмы кро­ви носят неспецифический характер, т.е. не прочны, возможно возникновение конкуренции различных ЛС за места связывания и, следовательно, одно вещество может вытеснять другое из связи с белком.

Этот феномен особенно важен для лекарств, имеющих высо­кое сродство к белкам плазмы крови, так как может привести к существенному повышению концентрации активной формы ЛС в плазме крови и, следовательно, резко увеличить интенсивность его фармакологического аффекта. Это особенно опасно для ЛС, имеющих узкую терапевтическую широту.

Например, если пациенту, принимающему антикоагулянт непрямо­го действия неодикумарин, имеющий высокую связь с белками плазмы крови (90% и более), параллельно назначить нестероидное противовос­палительное ЛС бутадион, также имеющее высокое сродство с белками плазмы крови (99%), может произойти вытеснение неодикумарина из связи с белками, что повлечет за собой резкое увеличение свободной (активной) фракции неодикумарина в плазме крови и, как следствие лого, развитие внутренних кровотечений.