Аналгезирующие лекарственные средства

К аналгезирующим (от греч. ап — без, algesis — ощущение боли; син.: анальгетики, болеутоляющие) ЛС относят группу препара­тов, избирательно ослабляющих или устраняющих боль различ­ного генеза.

Необходимо подчеркнуть, что в отличие от ЛС для общей ане­стезии, которые также обладают обезболивающим действием, под влиянием анальгетиков избирательно угнетается только болевая чувствительность, т.е. обезболивающий эффект развивается на фоне сохранения сознания, нормальной двигательной активности и т.д.

Боль (лат. dolor — болевые ощущения) — своеобразное психофизи­ческое состояние человека, возникающее в ответ на воздействие сверх­сильных или разрушительных раздражителей, вызывающих функциональ­ные или органические нарушения в организме. Боль является интегра­тивной реакцией организма, мобилизирующей разнообразные функцио­нальные системы для его защиты от воздействия повреждающих факто­ров. Кроме того, восприятие боли сопровождается сильными вегетатив­ными реакциями и диффузным возбуждением головного мозга.

Многофакторное воздействие боли на организм влечет за собой не­обходимость ее купировать (подавлять), так как из сигнала о грозящей организму опасности она превращается в фактор, провоцирующий раз­витие шока и даже гибели организма.

Воспринимают боль специализированные окончания тонких аффе­рентных нервов, расположенных во всех внутренних органах и тканях организма, за исключением тканей головного мозга. На окончаниях этих афферентных нервов находятся болевые рецепторы, которые в научной и медицинской литературе называют ноцицепторами, или ноцирецепторами (от лат. nocens — вредный, recipio — принимать). В настоящее время известны механо-, термо- и хемочувствительные болевые рецепторы. По­мимо них выделяют такие болевые рецепторы, одновременно возбуждае­мые как механическими, так и термическими раздражителями. Эти ре­цепторы получили название полимодальных ноцирецепторов.

Механорецепторы, в частности, расположены как на коже, так и в гладкомышечных стенках полых внутренних органов (механорецепторы, расположенные во внутренних органах, называют еще висцеральными ноцирецепторами).

В тканях внутренних органов и скелетной мускулатуре расположено большое число специализированных механохеморецепторов. Например, нарушение кровоснабжения сердечной мышцы влечет за собой выра­женную болевую реакцию, однако до настоящего времени остается не­ясным, какие именно ноцирецепторы при этом возбуждаются. По-види­мому, болевой синдром, вызванный нарушением кровоснабжения сер­дечной мышцы, реализуется как за счет механорецепторов — снижение сокращения поврежденного отдела сердечной мышцы, так и за счет хе­морецепторов, реагирующих на понижение содержании кислорода и повышение концентрации в ткани миокарда токсических метаболитов (продуктов распада тканей).

Болевое раздражение, возникающее в результате возбуждения ноцирецепторов, распространяется по афферентным волокнам и поступает в задние рога спинного мозга (рис. 9.2), где переключается на вставочные нейроны (вставочные нейроны — нервные клетки, осуществляющие связи между чувствительными и двигательными нейронами). Далее возбужде­ние может распространяться, как минимум, двумя путями: на мотоней­роны спинного мозга, что реализуется соответствующим двигательным рефлексом, например отдергиванием руки от режущего предмета; по вос­ходящим афферентным путям к ЦНС (ретикулярная формации, тала­мус, гипоталамус, лимбическая система, кора головного мозга), где ре­ализуется в виде поведенческих (страх, паника, возбуждение и т.д.) и вегетативных (учащение дыхания и частоты сердечных сокращений, рас­ширение зрачка, потоотделение и др.) реакций.

В ответ на боль в ЦНС и некоторых периферических тканях организма происходит активация так называемой антиноцицептивной системы (си­стема организма, уменьшающая восприимчивость организма к боли), центры которой расположены предположительно в области сильвиева водопровода (син.: водопровод мозга — полость среднего мозга, пред­ставляющая собой узкий канат, соединяющий третий и четвертый же­лудочки мозга, по которому циркулирует спинномозговая жидкость).

Двигательный

аксон

Рис. 9.2. Схема восходящих ноцицептивных (передающих боль) путей (пояснение в тексте)

рогов спинного мозга, что также повышает порог болевой чувствитель­ности.

В качестве нейромедиатора в антиноцицептивной системе выступают такие нейропептиды, как эндорфины, энкефалины и динорфины (эти нейропептиды в некоторых случаях объединяют под общим названием «эндорфины» — эндогенные — вырабатываемые в организме — морфи­ны). Эндорфины взаимодействуют с опиоидными (энкефалиновыми) ре­цепторами, которые преимущественно располагаются на пресинапти­ческих мембранах синапсов центральной и периферической нервной системы. При стимуляции опиоидных рецепторов, как правило, явля­ющихся нейромодуляторными тормозными гетерорецепторами (см. Т. 1, с. 39), блокируется выделение из пресинаптической мембраны различ­ных нейромедиаторов, в том числе и нейромедиаторов, принимающих участие в проведении боли (субстанция Р, брадикинин и др.).

Эндорфины также могут вырабатываться в гипофизе и гипоталамусе, оттуда выделяться в спинномозговую жидкость, далее попадать в кровя­ное русло и затем с током крови достигать опиоидных рецепторов, лока­лизованных в различных органах и тканях организма.

В настоящее время известно, как минимум, пять видов опиоидных (энкефали новых) рецепторов: мю (μ), дельта (∆), каппа (к), сигма (d) и эпсилон (e), которые подразделяются на несколько подвидов: мю₁ (μ₁), мю₂ (μ ₂), мю₃ (μ ₃), каппа, (к₁).

Полагают, что все опиодные рецепторы являются рецептора­ми I типа, т.е. опосредуют свои эффекты через специализирован­ные сигнальные G-белки. По-видимому, после взаимодействия эндорфинов с опиодными рецепторами активизируются специа­лизированные сигнальные G₁-белки, в результате в клетке подав­ляется активность фермента аденилатциклазы и/или открываются потенциалзависимые трансмембранные ионные К⁺-каналы. Подавление активности фермента аденилатциклазы сигнальными G _і1-белками влечет за собой понижение содержания в клетке вто­ричного мессенджера — цАМФ, а открытие трансмембранных ион­ных К⁺-каналов специализированными сигнальными G _і2-белками влечет за собой гиперполяризацию клеточной мембраны и, сле­довательно, понижение возбудимости клетки. Не исключено так­же, что в качестве специализированных G-белков могут высту­пать и сигнальные G_о-белки.

Наиболее изучена физиологическая роль первых трех видов опиоидных рецепторов — мю (μ), дельта (∆) и каппа (к).

Мю(μ)-опиоидные рецепторы. Эти рецепторы расположены в раз­личных отделах ЦНС, спинною мозга, в ганглиях симпатическо­го отдела периферической нервной системы, в подслизистом слое желудка и тонкой кишки. Кроме того, выявлены внесинаптиче­ские μ-рецепторы, локализованные на клеточных мембранах иммуноцитов (высокодифференцированных лимфоцитов, синтези­рующих антитела строго определенной специфичности).

Посредством μ-опиоидных рецепторов опосредуются важные физиологические функции организма. Помимо собственно антиноцицептивного (обезболивающею) действия при их участии ре­гулируются процессы дыхания (угнетение дыхания); процессы деятельности сердечно-сосудистой системы; процессы памяти и обучения, аппетит, процессы высвобождения некоторых гормо­нов, происходит терморегуляция. Полагают, что с μ-опиоидными рецепторами связано развитие привыкания к наркотическим аналь­гетикам, а также формирование наркомании.

Дельта(∆)-опиоидные рецепторы. Дельта(∆)-опиоидные рецепто­ры широко представлены в ЦНС и некоторых отделах спинного мозга, в слизистой оболочке и мышечных сфинктерах желудка.

а также двенадцатиперстной кишки. Внесинаптически дельта(∆)- опиоидные рецепторы локализованы на клеточных мембранах В- и Т-лимфоцитов.

Посредством дельта(∆)-опиоидных рецепторов происходит фор­мирование антиноцицептивной болевой реакции, по-видимому, связанной с блокадой выделения из пресинаптической мембраны нейромедиатора боли — субстанции Р. Полагают, что этот эффект реализуется на уровне опиоидной системы спинного мозга. На уровне ЦНС дельта(∆)-опиоидные рецепторы регулируют такие сложные интегративные процессы, как двигательная активность, функции настроения, познавательные (когнитивные) функции и т.д.

Помимо этого дельта(∆)-опиоидные рецепторы принимают участие в регуляции тонуса сердечно-сосудистой системы, в том числе в формировании центральной гипотензивной реакции. Ак­тивация дельта(∆)-опиоидных рецепторов влечет за собой угнете­ние дыхания, проявляющееся урежением его частоты в основном за счет удлинения фазы выдоха. Помимо этого дельта(∆)-опиоидные рецепторы принимают участие в подавлении некоторых фун­кций ЖКТ. в существенной мере влияя на моторику и секретор­ную функцию желудка.

Киппа(к)-опиоидные рецепторы. В отличие от мю(μ)- и дельта(∆)-опиоидных рецепторов к настоящему времени топография (распределение) каппа(к)-опиоидных рецепторов изучена недо­статочно. В наибольшем количестве они идентифицированы в коре головного мозга, черной субстанции, ядрах ствола мозга. В спинном мозге и ганглиях симпатического отдела периферической нервной системы этот вид опиоидных рецепторов обнаружен в незначи­тельном количестве.

По-видимому, физиологическая роль каппа(к)-опиоидных ре­цепторов заключается в регуляции болевой чувствительности, питьевой и пищевой мотивации (от англ, motivation — побуждение — побуждение человека совершать действие, направленное на удов­летворение своих потребностей).

Классификация опиоидных рецепторов и возможная их функ­циональная активность обобщены r табл. 9.2.

Таким образом, антиноцицептивная система принимает учас­тие в регуляции различных физиологических функций организ­ма, основными из которых является подавление психических и вегетативных реакций на различные болевые раздражители. Од­нако во многих случаях (тяжелая травма, ожоги, ишемия раз­личных органов и тканей организма, тяжелые воспалительные за­болевания и т.д.) ноцицептивная афферентация подавляет ак­тивность антиноцицептивной системы организма, вызывая обра­зование в различных отделах ЦНС и периферической нервной системы патологических очагов, т.е. боль из защитной реакции

Таблица 9.2

Локализация опиоидных рецепторов и основные эффекты, вызываемые их стимуляцией

организма превращается в пусковой механизм тяжелого патоло­гического процесса — болевого шока, и, следовательно, требует эффективного ее купирования.

Для предупреждения и купирования интенсивных болей (бо­левого шока) в клинической практике применяют наиболее «мощ­ные» анальгетические ЛС — наркотические анальгетики или опи­аты.

Вместе с тем болевые ощущения могут носить менее интен­сивный характер и не вызывать образования в ЦНС патологиче­ских очагов, т.е. не инициировать развитие такого тяжелого патологического процесса, как болевой шок, и/или не причинять пациенту тяжелых страданий, какие наблюдаются при онкологических заболеваниях и т.д. Такие болевые ощущения возника­ют главным образом при невралгии, мышечных, суставных бо­лях, а также при головной и зубной боли. Для купирования этих видов боли используют другую группу обезболивающих ЛС — ненаркотические анальгетики. Эта группа ЛС по своей способно­сти подавлять болевые ощущения, как правило, существенно уступает наркотическим анальгетикам, но в отличие от них не вызывает угнетения дыхательного центра и, что не менее важ­но, при их применении не отмечается эйфории и не формирует­ся психическая и физическая зависимость.