ТИРЕОИДНЫЙ ГОМЕОСТАЗ И ДИСГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ

Щ

ИТОВИДНАЯ железа — один из важнейших органов нейроэндокринной системы, оказывающий значительное влияние на репродуктивную функцию.

Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при патологии щитовидной железы (ЩЖ), с одной стороны, и функция щитовидной железы у женщин с патологией гениталий (преждевременное или позднее половое созревание, гипоменструальный синдром, эндокринное бесплодие, невынашивание беременности, гипоэстрогенные состояния в менопаузе при раннем ее наступлении и особенно после гистеровариоэктомии) — с другой являются одними из наиболее злободневных и наименее изученных вопросов современной медицины.

В последнее время все более актуальной становится проблема сочетанной патологии репродуктивной системы и щитовидной железы.

Учитывая мультидисциплинарность данной патологии, мы полагаем, что понимание функциональных взаимосвязей системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа и гипоталамус-гипофиз-яичники будет способствовать более рациональному подходу клиницистов к определению объема обследования пациенток как с патологией щитовидной железы, так и с нарушениями в репродуктивной сфере и к выбору адекватных схем коррекции имеющихся изменений.

шва 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 201

Как гипофизарно-тиреоидная, так и гипофизарно-гонадная системы функционируют под строгим контролем гипоталамуса, что в значитель-ой степени определяет функциональные взаимосвязи этих систем.

Таким образом, функция половой и тиреоидной систем регулируется тропны-и гормонами передней доли гипофиза (лютеинизирующим, фолликулостимули-ующим гормоном, пролактином, тиреотропным гормоном), которые, в свою оче-едь, находятся под контролем гипоталамо-корковой синхронизирующей ястемы (Тотоян Э.С., 1994). Однако механизмы этих взаимосвязей на сегодня ;тко не определены и представляют собой объект интересов исследователей мно-ix стран и научных направлений. Хотя многочисленными клиническими иссле-эваниями доказано, что стрессовые ситуации, дисиммунные нарушения, инфек-ионные заболевания, а также структурные и функциональные расстройства в шоталамо-гипофизарной системе могут приводить к нарушению биосинтеза как феоидных, так и половых стероидных гормонов (Тотоян Э.С., 1994).

Известно, что нейроны медиобазальной области гипоталамуса синтезирует и выделяют в воротную систему гипофиза гонадолиберин, а нейроны пре-лтической области гипоталамуса синтезируют и выделяют в воротную сис-:му гипофиза тиреолиберин (ТЛ). Его выделение происходит эпизодически течение суток (пик перед сном), а также может колебаться под воздействи-л нейротрансмиттеров (норадреналин, дофамин и др.). Так, отмечено снижете ТЛ во время стресса и повышение его — в период адаптации к низкой :мпературе (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow erald N.. 1999; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Достигнув гипофизарных клеток, секретирующих тиреотропный гормон ТГ), ТЛ стимулирует его секрецию.

Так, в высоких концентрациях они ингибируют, а в низких — стимулиру-т секрецию ТТГ тиреотрофами и высвобождение ТЛ гипоталамусом (Теп-:рмен Дж., Теппермен X., 1989; Черенько М.П. и соавт., 1995; Inzucchi Silvio , Burrow Gerald N.. 1999; Takano К. et al, 1985).

При этом следует отметить, что гипоталамические структуры чувствитель-.1 к изменениям концентрации Т3 в меньшей степени, чем структуры гипо-1за (Черенько СМ., 1999).

202 Эндокринная гинекология

Рисунок 1. Взаимосвязь осей гипоталамус-гипофиз-яичники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2000)

. Эстрогены, в свою очередь, повышают чувствительность тиреотрофов к ТЛ, что, соответственно, способствует увеличению секреции ТТГ (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Burrow G., 1993; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999).

Таким образом, в условиях длительной гипоэстрогении снижается чувствительность тиреотрофов к ТЛ, что можно рассматривать как один из возможных механизмов развития вторичного гипотиреоза у женщин с патологией, сопровождающейся дефицитом эстрогенов (естественная и хирургическая менопауза, синдром резистентных яичников, синдром истощения яичников, первичная гипоплазия гениталий и др.). Возможно, этим механизмом можно объяснить также отмечаемое снижение ТТГ при нормальных показателях Т3 и Т4 у женщин с выраженной гипоэстрогенией (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2000).

Доказано также, что гонадотропные гормоны (ЛГ и ФСГ), равно как и ТТГ, представляют собой сложный гликопротеид, состоящий из а- и Р-субъединиц.

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 203

Р-субъединица специфична для каждого гормона и определяет его лютеини-зирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность только после соединения с ос-субъединицей. При этом последняя в одинаковой степени индуцирует специфическую активность каждого гормона, определяемую свойствами Р-субъединицы. Обнаруженное сходство позволило сделать заключение о возникновении этих гормонов в процессе эволюции из одного общего предшественника и, соответственно, о возможности воздействия изменений содержания одних на другие (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Takano К. et al, 1985).

Известно, что а-субъединица, идентичная в гонадотропных и тиреотроп-ном гормонах, защищает р-субъединицу от действия протеолитических ферментов, а также облегчает транспортировку ее из гипофиза к периферическим органам-мишеням, т.е. в определенной степени обусловливает биологическую активность гормонов (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Takano К. et al, 1985).

Знание этого чрезвычайно важно, ибо известно, что дисфункция того или иного звена эндокринной системы определяется не только гипер- или гипо-продукцией гормонов, но и снижением их биологической активности на фоне нормального содержания в сыворотке крови.

Дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы может повлечь изменения не только гонадотропных гормонов, но и пролактина. В последние годы исследованиями как in vitro, так и in vivo доказано, что гипоталамический тире-олиберин является потенциальным стимулятором высвобождения гипофизом не только ТТГ, но и пролактина (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Хотя механизмы рилизингового воздействия ТЛ на тиреотрофы и лактот-рофы различные (под воздействием ТЛ происходит стимуляция синтеза тире-отрофами ТТГ и его выброс, а лактотрофами — выброс уже синтезированного ранее под воздействием других медиаторов пролактина), концентрации циркулирующих в сыворотке крови тироксина и трийодтиронина определяют уровень пролактина по механизму обратной связи путем влияния на выработку ТЛ (Ветшев П.С.

Повышение содержания Ts, T4 выше нормы оказывает ингибирующее влияние на уровень пролактина. Сниженные же уровни TsuT4e плазме (например, при первичном гипотиреозе) повышают индуцированное ТЛ высвобождение пролактина и, соответственно, обусловливают развитие гиперпролактинеми-ческих состояний (ановуляция, нарушение менструального цикла вплоть до развития гиперпролактинемических аменорей) (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Yen S.S.C., Jaffe Robert В.,

1999). ::,'..»

Этот же механизм видимо может рассматриваться как одно из звеньев патогенеза быстрого роста лейомиомы матки после тиреоидэктомии в случае

204 Эндокринная гинекология

недостаточной компенсации дефицита тиреоидных гормонов, даже при суб клиническом гипотиреоидизме. Так, при детальном изучении анамнеза у 88 женщин с быстрорастущей лейомиомой выявлено, что у 27 из них быстрый рост отмечен после субтотальной тиреоидэктомии по поводу узлового зоба щитовидной железы. Во всех случаях больные получали L-тироксин в дозах, назначаемых эндокринологом, однако при определении у них уровня ТТГ в сыворотке крови выявлено, что полученные показатели несколько превыша ли нормальные величины.

Трийодтиронин и тироксин, попадая в кровоток, избирательно связываются с одним из нескольких белков-переносчиков, в первую очередь, с тиреоид-связывающим глобулином. При этом сродство Т3 к этому белку значительно ниже, чем Т4. И хотя щитовидная железа продуцирует в 10 раз больше Т4, чем Т3, особенности связывания этих гормонов белками приводят к тому, что концентрация свободного Т3 (fT3) в плазме оказывается лишь вдвое ниже концентрации свободного Т4 (fT4). При недостаточности йода и гипертиреозе отношение Т3 к Т4 может быть еще выше, так как при этих состояниях возрастает трансформация Т4 в Т3 в клетках за счет активации дейодиназ (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999).

Недостаток или избыток тиреоидных гормонов (особенно Т3) сказываются практически на всех процессах жизнедеятельности, ибо воздействие их происходит на клеточных и даже на молекулярных уровнях во всех органах и системах организма.

Комплекс "рецептор-Т3" функционирует как фактор транскрипции и вместе с другими белками ядра регулирует экспрессию генов (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999). Взаимодействующие с тиреоидным гормоном элементы локализуются на многих соседних генах. Взаимодействие Т3 с рецепторами тиреоидных гормонов стимулирует или подавляет транскрипцию белка (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Krassas G.E. et al., 1994).

Необходимо отметить, что тиреоидные гормоны имеют также внеядерное действие: влияют на плазматическую мембрану, при этом стимулируя транспорт аминокислот, для которого не требуется синтез РНК или белка, и на активность митохондрий. В митохондриях найдены рецепторы к Т3 и отмечено, что после введения Т3 происходит резкое набухание этих органелл (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Wacim A.N. et al., 1995).

Интересно, что как при гипо-, так и при гипертиреозе в чувствительных к тиреоидным гормонам клетках общая масса митохондрий увеличивается, но концентрация окислительных ферментов на единицу митохондриальной массы при гипотиреозе снижена, а при гипертиреозе, несмотря на возрастание общей массы митохондрий, повышена (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 2t3S

Установлено, что при гипотиреозе транспорт АДФ в митохондрии понижается, а при гипертиреозе — увеличивается, и вследствие этого изменяются процессы синтеза АТФ — основного источника энергии клетки. Необходимо отметить, что хотя синтез АТФ и возрастает при гипертиреозе, однако при этом существенно ускоряются очень энергоемкие процессы катаболизма, такие как липолиз и окислительное (в связи с повышенным потреблением кислорода клеткой) дез-аминирование белков, которые используют энергию АТФ. Такие "бесполезные" энерготраты могут вносить существенный вклад в характерное для гипертирео-за увеличение теплопродукции (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Кроме того, тиреоидные гормоны влияют, по-видимому, также на выход из клеток Na и поступление в них К'. Градиенты этих ионов по обе стороны плазматической мембраны клетки поддерживаются благодаря функционированию Na\ К+-АТФазы, обеспечивающей транспорт ионов за счет АТФ. Известно, что активность NaT, К+-АТФазы в почках и мышцах при гипотиреозе снижается, а при гипертиреозе — возрастает (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Wacim A.N.,1995).

Оптимальный градиент Na' и К* необходим для потенциальной способности клетки возбуждаться и реагировать на регулирующее воздействие нервной системы (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Wacim A.N., 1995). Дисбаланс процессов возбуждения и торможения в ЦНС проявляется психоэмоциональными нарушениями, которые являются одними из ключевых клинических проявлений в симптомо-комплексе как при гипер-, так и при гипотиреозе (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2000; Теппермен Дж., Теппермен X., 1989).

Необходимость нормального уровня тиреоидных гормонов для адекватного функционирования центральной нервной системы подтверждается способностью астроцитов участвовать в метаболизме тиреоидных гормонов.

Так, конверсия тироксина в трийодтиронин в мозге катализируется лишь дейодиназой 2-го типа. И, наоборот, удаление йодина из тирозилового кольца Т4 или Т3 приводит к их превращению в неактивные метаболиты. Этот процесс катализируется в мозге дейодиназой 3-го типа. Астроциты содержат дейодина-зы 2- и 3-го типов, и их количество регулируется состоянием тиреоидных гормонов: при гипертиреоидизме увеличивается активность 3-го типа и снижается активность 2-го типа дейодиназы (усиливается деградация), а при гипотиреои-дизме снижается активность дейодиназы 3-го типа и повышается — 2-го типа (усиливается продукция Т3). Следовательно, модулирование метаболизма тиреоидных гормонов в астроцитах играет роль в поддержании оптимальных концентраций Т3, необходимых для нейронной функции (Yen S.S.C., 1999).

Остается до настоящего времени дискутабельным механизм повышения при гипертиреозе числа Р-адренорецепторов на мембранах клеток, что проявляется симптомами возбуждения симпатического отдела ВНС: тремором, возбуждением, тревогой, сердцебиением и др. И, наоборот, при гипотиреозе снижается чувствительность тканей к адреналину (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989;

206 Эндокринная гинекология

Черенько СМ., 1999; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Krassas G.E. et al., 1994).

Гормоны щитовидной железы влияют также на белоксинтезирующую функцию печени посредством активации ферментативных систем (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Krassas G.E. et al., 1994; Singh A. et al., 1995). Это свойство тиреоидных гомонов может рассматриваться как еще один механизм воздействия их на репродуктивную систему. Гормоны щитовидной железы стимулируют выработку в печени тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), который в литературе называется также сексстероидсвязывающим глобулином. Он обладает способностью связывать эстрадиол, тестостерон и 5-де-гидротестостерон (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N.. 1999; Singh A. et al., 1995; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Так, при тиреотоксикозе (рис. 2) происходит восьмикратное повышение концентрации ТЭСГ в плазме крови. При повышении гормонсвязывающей способности плазмы снижается скорость метаболического клиренса (СМК),

Рисунок 2. Изменения в репродуктивной системе женщин при гипертиреозе (по Yen S.S.C, Jaffe Robert В., 1999, с изменениями и дополнениями)

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 2®?

иными словами, время выведения гормона из организма, в первую очередь, тестостерона, которое составляет при этом только 50% от нормальной. СМК эстрадиола также снижена, хотя и в меньшей степени, чем тестостерона, так как 58% эстрадиола связываются альбумином и только 40% — ТЭСГ, а 2% находятся в свободном состоянии. Снижение СМК, в свою очередь, приводит к возрастанию общей концентрации тестостерона в плазме и ускорению превращения его в андростендион (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Krassas G.E. et al, 1994; Singh A. et al, 1995).

Клинические признаки гиперандрогении при этом, как правило, не наблюдаются в связи с тем, что вышеуказанные гормоны находятся преимущественно в связанном состоянии за счет высокого уровня ТЭСГ (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999). На основании этого механизма даже считают возможным использование препаратов щитовидной железы в лечении гирсутного синдрома у женщин (Тотоян Э.С., 1994). При этом активируются также процессы экстрагонадного превращения тестостерона в андростендион, андростендиона в эстрон и эстрона в эстрадиол. Гиперэс-трогения по механизму обратной связи приводит к снижению концентрации ФСГ. Уровни прогестерона остаются при этом достаточно низкими за счет уменьшения чувствительности тканей яичников к ЛГ в условиях ФСГ дефицита. В ответ на изменение уровня прогестерона увеличивается концентрация ЛГ в плазме крови также по механизму обратной связи (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Krassas G.E. et al, 1994). К повышению уровня ЛГ ведет также снижение уровня свободного тестостерона (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989).

Однако данные литературы в отношении динамики гонадотропных гормонов при тиреотоксикозе достаточно разноречивы. Так, существует мнение, что при повышении содержания тиреоидных гормонов повышается не только уровень ЛГ, но и ФСГ, и объясняется это гиперчувствительностью гонадотро-фов к рилизинг-гормону (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Повышение уровня эстрогенов при снижении уровня прогестерона при гипотиреозе можно рассматривать как один из механизмов нарушения менструальной функции при этой патологии и возможного роста при этом частоты гипер-пролиферативных процессов в органах-мишенях (Glinoer D. et al, 1994). Так, у больных с гипертиреозом нами отмечено увеличение частоты гиперпластических процессов эндометрия, клинически проявляющихся гиперполименореей.

Знание этих механизмов чрезвычайно важно для гинеколога, ибо зачастую, обследуя пациенток с нарушением менструального цикла, наличием гиперпластических процессов в эндометрии, сопровождающихся ациклическими кровотечениями, повышенным уровнем ЛГ, при нормальном или даже слегка сниженном содержании ФСГ в сыворотке крови, врачи склонны расценивать это состояние как поликистоз яичников и не всегда, к сожалению, уделяют должное внимание обследованию функции щитовидной железы.

При гипотиреозе в условиях дефицита тиреоидных гормонов снижается уровень ТЭСГ и возрастает, соответственно, СМК тестостерона (рис. 3)

208 Эндокринная гинекология

Рисунок 3. Состояние репродуктивной системы при гипотиреозе (по Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999, с изменениями и дополнениями)

(Gerhard I. et al, 1991; Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N.. 1999; Yen S.S.C., 1999). Как следствие, ускоряется превращение андростендиона в тестостерон и далее тестостерона в эстрадиол (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999). При гипотиреоидизме меняется и метаболизм эстрадиола: вместо нормального 2-гидроксилирования с образованием активных катехолэстрогенов происходит преимущественно 16-гидроксилирование с образованием эстриола. Эстриол, являясь наименее активной фракцией эстрогенов, не обеспечивает адекватного механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов (Yen S.S.C., 1999). Это клинически проявляется хронической ановуляцией, дисфункциональными кровотечениями или даже развитием гипогонадотроп-ной аменореи при гипотиреоидизме.

Зачастую с аменореей при гипотиреоидизме приходится дифференцировать климактерическую аменорею (особенно в случаях ее раннего наступления), сопровождающуюся астено-депрессивной формой течения климактерического синдрома. Помимо психопатологических проявлений в клинической картине у этих больных отмечена алопеция, имеющая в основе сходный механизм развития — снижение ТЭСГ и повышение 5-дегидротестостерона, либо за счет снижения уровня тиреоидных гормонов, либо за счет гипоэстрогении. При этом одним из ключевых диагностических моментов является, в первую очередь, определение гонадотропных и тиреотропного гормонов.

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 209

Следует отметить, что гипогонадотропная аменорея при гипотиреозе сопровождается, как правило, высоким уровнем пролактина, однако в случае нормального уровня пролактина возможно определение нормальных или даже слегка повышенных уровней ЛГ, ФСГ даже при дефиците тиреоидных гормонов. Установлено также, что недостаток гормонов щитовидной железы снижает чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза (Тотоян Э.С., 1994).

Особой формой нарушений системы репродукции при гипотиреозе является синдром Van Wyk-Ross-Hennes, проявляющийся галактореей-аменореей. Существует мнение, что этот синдром связан с повышением титра антител к тиреогло-булину, что предполагает аутоиммунный генез заболевания (Тотоян Э.С., 1994).

Представленные схематически пути взаимосвязей тиреоидной и репродуктивной систем наглядно подчеркивают значение нормального уровня тиреоидных гормонов и их биологической активности для адекватного функционирования репродуктивной системы. Это объясняет целесообразность включения в алгоритм обследования пациенток с гинекологической патологией тестов оценки функционального состояния щитовидной железы для раннего выявления субклинически протекающих ее заболеваний.

Расстройствами функции щитовидной железы в виде гипер- или гипотире-оидизма сопровождаются большинство заболеваний — эндемический или спорадический зоб в виде диффузной или узловой формы, тиреотоксический зоб, хронический аутоиммунный тиреоидит Хашимото и др. При этом узловой спорадический зоб зачастую протекает без нарушения функции.

Клинические проявления как гипо-, так и гипертиреоидизма, имеющие сходные психопатологические проявления, все же достаточно различны и при правильном обследовании пациенток уже сами по себе дают возможность предположить диагноз (табл. 1).

Таблица 1 Клинические проявления гипо- и гипертиреоидизма

(по данным Ветшева П.С. и соавт., 1996;

Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999)

Субклинические же формы гипо- или гипертиреоидизма выявляются ис следованием тиреоидного статуса радиоиммунными или иммуноферментны- ми методиками. При этом наиболее информативными являются определения уровней сывороточного ТТГ и свободного тироксина (fT4), несмотря на то, что Т4 является менее активным, чем Т3. Латентные формы как гипо-, так и ги- пертиреоза могут сопровождаться нормальными показателями ТТГ, Т3 и Т4. В таких случаях целесообразно определение уровней ТТГ после введения ТЛ, при этом избыточный ответ на ТЛ трактуется как скрытый (или лаборатор ный) гипотиреоз. Введение ТЛ с последующим определением ТТГ использу ется также для дифференциальной диагностики вторичного и третичного ги потиреоза (Franclyn J. et al., 1994; Singh A. et al., 1995). ^

Как видно из таблицы 2, различают первичный, вторичный и третичный гипотиреоидизм. Большинство случаев гипотиреоза — результат тиреоидита Хашимото, конечной стадией развития которого является чаще всего фибро- склеротическая форма со значительным снижением функции и выраженными компрессионными явлениями в области шеи. Увеличение щитовидной желе зы при тиреоидите Хашимото обусловлено лимфоэпителиальной гиперплази ей диффузного типа. Развивается это заболевание преимущественно у женщин в возрасте 40-60 лет и встречается в 40 раз чаще, чем у мужчин (Каминский О.В., 1999).

Таблица 2

Заболевания и состояния, протекающие с гипотиреоидизмом

(по данным Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999, с дополнениями)

Первичный гипотиреоидизм

Дефицит йода

Хронический аутоиммунный тиреоидит Хашимото Латентный послеродовый тиреоидит (гипотиреоидная фаза) Подострый тиреоидит (гипотиреоидная фаза) -¦.-.¦,-Дисгенезия/агенезия щитовидной железы Дефект ферментов, органифицирующих йод Прием тиоамидов, лития Радиойодабляция

Рентгеноблучение шеи большими дозами Тиреоидэктомия Вторичный и третичный гипотиреоидизм Аденома гипофиза Некроз/кровоизлияние гипофиза Лимфоцитарная инфильтрация гипофиза Саркоидоз центральной нервной системы Гистиоцитоз Эктомия гипофиза Рентгеноблучение черепа Новообразования над- и околотурецкого седла Травматическое повреждение гипофиза/гипоталамуса

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 211

Выделяют 2 клинико-морфологических варианта тиреоидита Хашимото.

Первый вариант характеризуется выраженной В-лимфоцитарной инфильтрацией с образованием фолликулов с зародышевыми центрами. Иногда обнаруживаются также эозинофильные инфильтраты, а в интерстициальной ткани определяются отложения коллоида (антитела и иммунные комплексы). На иммунограмме отмечается повышение содержания Ig G, Ig M, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, что свидетельствует о напряжении гуморального иммунитета. Именно этот вариант встречается у женщин в 15 раз чаще, чем у мужчин (Каминский О.В., 1999).

Второй вариант — фиброзная форма (или атрофическая). При этом превалирует гиперплазия соединительной ткани щитовидной железы, дегенерация и/или некроз эпителиальных клеток, клеточная инфильтрация слабо выражена. Этот вариант встречается чаще у мужчин. Его особенностью является плотная консистенция железы, определяемая при пальпации и напоминающая опухоль (Каминский О.В., 1999).

Принципиальное различие между гипертрофической и атрофической формами аутоиммунного тиреоидита состоит в том, что при первом варианте сохраняется способность тироцитов отвечать на стимуляцию рецепторов к тире-отропному гормону, при втором — она блокирована специфическими антителами, которые конкурируют с тиреостимулирующими антителами (Каминский О.В., 1999).

При атрофической форме фактор ростстимулирующей активности (РСА) отсутствует, что объясняется генетической предрасположенностью. Генетическая склонность к тиреоидиту Хашимото (ТХ) определяется наличием HLA-B8 и HLA-DR3 и характеризуется выраженным угнетением Т-супрессо-ров. Доказано, что "носительство" DR3 определяет возможность развития ат-рофического варианта тиреоидита Хашимото, а наличие В8, DR6 и DW3 — более характерно для гипертрофической формы (Каминский О.В., 1999).

У большинства пациентов с гипотиреозом при радиоиммунном исследовании сыворотки крови определяется значительное повышение титра антител к микросомальной пероксидазе щитовидной железы (ЩЖ) и к тиреоглобулину. Эта дисфункция может сопровождаться как увеличением железы (зоб как симптом), так и ее атрофией (Старкова Н.Т., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Достаточно часто при аутоиммунном тиреоидите имеет место субклинический гипотиреоз с отсутствием даже минимальной симптоматики. При этом уровни fT, и fT4 остаются в пределах нормы, а концентрация ТТГ также не изменяется или незначительно повышена. Со временем начинается манифестация клинических проявлений при параллельном снижении уровня fT4 и повышении концентрации сывороточного ТТГ. При этом концентрация антител к тиреоглобулину повышается иногда в десятки и даже сотни раз (Старкова Н.Т., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Лечение таких больных, как правило, заключается в заместительной и подавляющей тиреотропную функцию гипофиза терапии гормонами ЩЖ в

212 Эндокринная гинекология

виде левотироксина в суточной дозе обычно от 75 до 200 мкг, которая титруется до нормализации уровня ТТГ под наблюдением эндокринолога (Старкова Н.Т., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Согласно данным литературы лечение гипотиреоидизма в подобных случаях приводит к восстановлению нормального менструального цикла, исчезновению галактореи и восстановлению репродуктивной функции (Тотоян Э.С., 1994).

Термином гипертиреоидизм называются синдромы, протекающие с повышением уровня как fX,, так и fT3, с широким спектром расстройств (табл. 3).

С истинным тиреотоксикозом (первичным гипертиреоидизмом) протекают болезнь Грейвса и токсическая аденома Пламмера, тогда как острый тиреои-дит не рассматривается как первичный гипертиреоидизм, так как в этих случаях повышение продукции гормонов вторично по отношению к активному воспалению в железе (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Таблица 3 Заболевания и состояния, протекающие с гипертиреоидизмом

(по данным Ветшева П.С. и соавт., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999)

Болезнь Грейвса Тиреоидиты:

Латентный (лимфоцитарный)

Подострый (гранулематозный)

Бактериальный Многоузловой токсический зоб Солитарный токсический зоб Экзогенное введение тиреоидных гормонов Йод-индуцированный тиреотоксикоз ТТГ-секретирующая аденома гипофиза Нечувствительность гипофиза к тиреоидным гормонам Струма яичника

Гестационная трофобластическая болезнь

Неукротимая рвота беременных

Подавляющее большинство случаев тиреотоксикоза — это, как правило, проявление болезни Грейвса, представляющей собой генетически детерминированный аутоиммунный системный процесс, сопровождающийся поражением ЩЖ, кожи, клетчатки орбиты. Болезнь Грейвса обычно ассоциируется с зобом от небольших до средних размеров, в стадии декомпенсации железа может достигать до 4-5 стадии зоба (Старкова Н.Т., 1996). У этих пациенток HLA-B8 определяют в 2,65 раза чаще, чем у здоровых, HLA-DW3 — в 3,9 раза, a DR3 — в 5,9 раза чаще. Гипертиреоидизм в этих случаях развивается вследствие нерегулируемой стимуляции исходно нормальной ЩЖ тиреости-мулирующим иммуноглобулином, т.е. антитиреоидным антителом — LATS (long acting thyroid stimulator), который активирует ТТГ-рецепторы щитовидной железы, так как имеет сродство к тем же мембранным рецепторам, что и ТТГ (Соколов Е.И., 1998).

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 213

LATS-антитела активируют поглощение I'25 и I131 и конкурируют с ТТГ за рецепторы щитовидной железы. В результате последнего накапливается избыток ТТГ и гормонов щитовидной железы. При этом биологический эффект указанных "гормоноподобных" антител в несколько раз активнее самого ТТГ.

LATS-антитела определяются в 90-95% случаев диффузного токсического зоба (ДТЗ), а при сочетании ДТЗ с офтальмопатией — практически в 100% случаев (Соколов Е.И., 1998).

Гипертиреоидизм также может наблюдаться у лиц с семейным анамнезом других аутоиммунных состояний, таких как myasthenia gravis, системный ва- скулит, аддисоновая болезнь и др., составляющих полиэндокринный аутоим мунный синдром (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Диагностика токсического зоба должна быть комплексной, базироваться на клиническом обследовании, определении уровней сывороточных fT3, fT4, ТТГ. В качестве дополнительных методов используют определение йодпогло-тительной функции железы и сканирование железы с I131 (Ветшев П.С. и соавт., 1996).

Методы лечения гипертиреоза определяются эндокринологом после всестороннего обследования. Консервативные методы включают применение препаратов тиоамидов и мерказолила, радиоабляцию с I'31, а также наиболее предпочтительный хирургический метод лечения, заключающийся в субтотальной резекции железы. Каждый из упомянутых методов имеет свои преимущества и недостатки, и выбор тактики лечения определяется индивидуально у каждой пациентки (Старкова Н.Т., 1996).

Для клинициста, курирующего больную с патологией щитовидной железы, чрезвычайно важно понимание возможного развития при этом аутоиммунной патологии в репродуктивной системе (синдром истощения яичников, эндоме-триоз и др.). Кроме того, в случае необходимости назначения гормональных препаратов этому контингенту пациенток целесообразно учитывать особенности воздействия половых стероидных гормонов на иммунную систему, что изложено в соответствующем разделе этой книги.

Как следует из данных литературы, нарушения менструальной функции достаточно часто отмечаются у женщин как с гипо-, так и с гипертиреоидиз-мом (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Yen S.S.C., 1999), однако различные механизмы развития этих нарушений лежат в основе различий в клинических их проявлениях и предопределяют целесообразность отдельного изложения расстройств репродуктивной системы при гипо- и гипертиреоид-ных состояниях.

Однако, если публикации, отражающие фундаментальные экспериментальные исследования, представлены в литературе достаточно широко и дают возможность хотя бы схематического осмысления функциональных взаимосвязей щитовидной железы и репродуктивной системы, то результаты клинических исследований очень немногочисленны и при этом неоднородны.

214 Эндокринная гинекология

Нам представляется целесообразным представить в данной публикации, на наш взгляд, наиболее интересные из них.

У большой группы женщин, не имеющих выраженных заболеваний ЩЖ, которые были обследованы в клинике по поводу лечения бесплодия, был произведен скрининг на выявление субклинической дисфункции ЩЖ. По результатам тестирования, которое проводилось в раннюю фолликулярную фазу, исследуемых разделили на три группы: с эутиреозом, с латентным гипотиреозом, с латентным гипертиреозом. Шанс наступления беременности оказался выше у женщин из группы с нормальным ответом на ТЛ и ниже у женщин из групп как с латентным гипотиреозом, так и с латентным гипертиреозом. У женщин со сниженной фертильностью частота нахождения антитиреоидных антител была высокой, что может рассматриваться также и в качестве маркера высокого риска прерывания беременности (Gerhard I. et al., 1991). Так, при исследовании 487 пациентов на базе клиники университета репродуктивного здоровья (Филадельфия) у 106 женщин была выявлена позитивная реакция на одно или оба антитела (антимикросомальные и антитиреоглобулиновые), это составило 22%, что оказалось выше в сравнении с контрольными группами, репрезентативными по возрасту и половому признаку. Женщины из группы с положительной реакцией на антитела в 2 раза чаще страдали от выкидышей, чем женщины из группы с негативной реакцией, несмотря на биохимический или клинический гипотиреоидизм (Singh A. et al., 1995). .; Существует мнение, что частота нарушений менструального цикла при тиреотоксикозе несколько преувеличена. При изучении 214 женщин в премено-паузе с гипертиреоидизмом более чем 75% имели нормальную менструальную функцию. Менее чем 25% женщин с нерегулярным менструальным циклом имели значительно повышенный уровень Т4. Аменорея при гипертиреоидизме отмечалась крайне редко (Krassas G.E. et al, 1994). В противоположность значительному влиянию гипотиреоидизма на репродуктивную функцию, умеренно выраженный гипертиреоидизм реально не отражается на фертильности (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Krassas G.E. et al., 1994).

В широкомасштабных исследованиях в регионах с ограниченным потреблением йода риск развития клинического или субклинического гипотиреоидизма в будущем был спрогнозирован у 87 женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, но с нормальной тиреоидной функцией. Базальный уровень тиреолиберина у них был достоверно выше, чем в контрольной группе, где он колебался в пределах нормы. В течение последующей беременности титры антител упали приблизительно у 60%, ТТГ оставался значительно выше, чем в контрольной группе; повышенный ответ на тиреоли-берин был выявлен в 50% случаев; а уровень свободного тиреоидного гормона в пределах гипотиреоидных значений был неожиданно обнаружен у 42% женщин. Авторы предполагают, что данный гипотиреоз явился следствием недостаточной способности щитовидной железы этих женщин адекватно регулировать повышенные требования беременности (Glinoer D. et al., 1994).

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 215

С нарушениями в уровнях тиреоидных гормонов также ассоциируется привычное невынашивание беременности в ранних сроках. В группе из 42 женщин, у которых в анамнезе было 3 и более выкидышей, патология щитовидной железы имела место у каждой третьей женщины. Кроме того, две трети пациенток, имевших в анамнезе аборт в первом триместре, имели антити-[реоидные антитела (Pratt D. et al, 1993). В контрольной группе из 30 [пациенток, не имевших спонтанных абортов, антитела были выявлены только в 17% случаев. Таким образом, авторы считают, что женщины, имеющие ан-титиреоидные антитела, даже если они не сопровождались клиническими проявлениями патологии ЩЖ, представляют группу с высоким риском потери плода (Glinoer D. et al., 1994).

При эндокринных причинах бесплодия недостаточность щитовидной железы выявляется в 14,6% случаев, при этом у 59,1% пациенток с бесплодием ти-реоидного генеза нередко имеется первичный гипотиреоз (Тотоян Э.С., 1994).

Таким образом, анализ представленных данных свидетельствует о тесной взаимосвязи тиреоидной и репродуктивной систем. Так, заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся нарушением ее функции, предопределяют нарушения в репродуктивной системе женщин, чаще всего в виде нарушений менструального цикла, бесплодия и развития гормонзависимых опухолей, а в случаях субклинического или даже латентного течения могут рассматриваться как факторы риска потери плода и аномалий его развития. С другой стороны, можно предположить, что функциональные расстройства репродуктивной системы с изменением содержания половых стероидных и го-надотропных гормонов, в свою очередь, могут явиться одним из факторов развития патологии щитовидной железы.

Приведенные в настоящем разделе данные предопределяют целесообразность разработки и внедрения скрининговых программ обследования органов репродуктивной системы и щитовидной железы как в клинической практике эндокринолога, так и акушера-гинеколога.

Литература

1. Ветшев П.С, Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Заболевания щитовидной железы / Под ред. И.И. Дедова.: Метод, рекомендации. Серия: Интеллектуалоем-кие технологии. — М., 1996. — 160 с.

2. Камшський О.В. Хрошчний авто1мунний тироТдит (етюлопя, патогенез, раддацшш аспекта) // Укр. мед. часопис. — 1999. — № 1 (9). — С. 16-22.

3. Клиническая иммунология / Под ред. акад. Е.И. Соколова. — М.: Медицина, 1998.— С. 172-176.

4. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. Н.Т. Старковой. — СПб., 1996.— 540 с.

5. Татарчук Т.Ф., Олейник В.А., Мамонова Т.О. Репродуктивная система женщин и нарушения функции щитовидной железы // Вюник асощацп акушер1в-гшеколопв Украши. — 2000. — № 4 (9). — С. 16-23.

216 Эндокринная гинекология

6. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. — М.: Мир, 1989. — С. 274-314.

7. Тотоян Э.С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной железы // Акушерство и гинекология. — 1994. — № 1. — С. 8-11.

8. Черенько М.П., 1гнатовський Ю.В., Антошв В.Р., Черенько СМ. Про динамшу та лшування захворювань щитовидноТ залози в Кшвському perioHi шсля вибуху на ЧАЕС // Тези доп. на радюбюлопчному KOHrpeci УкраТни. — Дншропетровськ-Кшв, 1995. —С. 35-37.

9. Черенько СМ. Д1агностика, тенденцп патоморфозу i захворюванос™, прогноз "" розвитку та xipyprinHe лшування вогнищевоТ патологи щитовидно!' залози: Авто-

реф. дис. ... д-ра мед. наук. — К., 1999. — 38 с.

10. Burrow G. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr. Rev 1993; 14: 194.

11. Franclyn J, Betteridge J, Holder R, et al. Bone mineral density in thyroxine treated females with or without a previous history of thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 425.

12. Gerhard I, Becker T, Eggert-Rrase W, et al. Thyroid and ovarian function in infertile women. Hum Reprod 1991; 6: 338.

13. Glinoer D, Riahi M, Gram JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyreidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol

•? Metab 1994; 79: 197.

14. Inzucchi Silvio E, Burrow Gerald N. The thyroid gland and reproduction. Reproductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders 1999: 413-435.

15. Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, et al. Menstrual disturbances in thyreotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 641.

16. Pratt D, Novotny M, et al. Antithyroid antibodies and the assotiation with non-organ — specific antibodies in reccurent pregnancy loss. AM J Gynecol 1993; 168: 837.

17. Singh A, Dantas ZN, Stone SC, Asch RH. Presence of thyroid antibodies in early reproductive failure: Biochemical versus clinical pregnancies. Fertil Steril 1995; 63: 277.

18. Takano K, Hizuka N, Shizume K, et al. Plasma growth hormone (GH) responses to single and repetitive subcutaneus administration of GH releasing factor (hpGRF-44) in normal and GH deficient children. Acta endocr 1985; 108, 1: 11-19.

19. Yen S.S.C Neuroendocrinology of reproduction. Reroductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders 1999: 30-50.

20. Yen S.S.C, Jaffe Robert B. Reproductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders 1999: 857.

21. Wacim AN, Polizotto SL, Burholt DR. Influence of thyroxine on human granulosa cell in vitro. J Assist Reprod Genet 1995; 12: 274.