Стратегия современной постменопаузальном терапии

Показаниями для специальной медикаментозной терапии служат формы средней тяжести и тяжелые формы заболевания, тогда как при более легком течении тактика определяется в ходе динамического наблюдения за развитием болезни. Ведение женщин в климактерическом периоде включает более широкий круг вопросов, нежели только лечение КС. К ним относится заместительная терапия при разнообразных патологических состояниях, развивающих-

664

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

ся на фоне эстрогенного дефицита в гормонозависимых структурах репродуктивной системы и сопутствующих возрастной инволюции организма женщины метаболических нарушениях (рис. 5.7). Вопрос о профилактическом применении гормональных препаратов в целях предупреждения развития перечисленных явлений остается дискуссионным; он детально освещен в отечественных публикациях последних лет [14, 30, 43]. Мы сочли целесообразным в данной главе обобщить основные принципы применения постменопаузальной терапии у женщин в периоде климактерия.

Рис.

Следует полностью согласиться с точкой зрения [11] о том, что основными принципами ведения больных с осложненным течением климактерического периода должны являться индивидуальный подход к выбору метода (или методов) лечебного воздействия и определение последовательности проведения отдельных терапевтических мероприятий. Рациональный гигиенический режим, рекомендуемый женщинам переходного и пожилого возраста, нуждается в широкой популяризации как в целях предупреждения развития потенциальных осложнений климактерия, так и в качестве основы для проведения корригирующего лечения. Задача санитарно-просвети-тельной работы в этих условиях состоит в достижении адекватной ориентации пациентки в возрастных изменениях, происходящих в

665

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

организме женщины при угасании репродуктивной функции, возможностях предупреждения различных патологических состояний, сопутствующих этому процессу. Психотерапия и аутогенная тренировка должны занимать одно из основных мест в системе лечебно-профилактических мероприятий в периоде старения.

Для женщин пожилого возраста разработаны рациональные основы лечебной физкультуры, оказывающей положительное влияние на регуляторные механизмы ЦНС, рефлекторную координационную связь между отдельными органами и системами и способствующей нормализации гемодинамики. Лечебная физкультура рекомендуется в виде утренней гимнастики (15-20 мин), групповых занятий (3 раза в неделю по 30-45 мин), элементов спортивных игр, оздоровительно-тренировочных занятий и т.п. Особенно полезна ходьба. Объем и тип физических упражнений должны определяться лечащим врачом.

Борьба с гиподинамией и двигательная активность играют важную роль в стимуляции процесса остеогенеза — активации остеокластов и последующего образования остеобластов, в которых синтезируется коллаген, являющийся основным компонентом вновь образующегося матрикса кости (остеоида).

Не менее важное значение имеет рациональное питание с учетом качества, объема и режима потребляемой пищи, чему посвящена обширная научная и популярная литература. В переходном возрасте особенно необходим систематический контроль за массой тела.

В процессе регулирования диетического режима рекомендуется включение в пищевой рацион витаминных препаратов. Естественный дефицит витаминов в пожилом возрасте может быть восполнен периодическим назначением специальных витаминных комплексов. В литературе имеются указания на механизм лечебного действия отдельных витаминных препаратов у больных КС. Так, влияние

666

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

витамина А обусловлено его антигонадотропными и антигистамин-ными свойствами и способностью ускорять внутриклеточные окислительные процессы. Витамин А целесообразно назначать при КС больным с доброкачественными гиперпластическими процессами органов-мишеней репродуктивной системы — миомой матки, эндоме-триозом, мастопатией. Он благотворно влияет на кожные покровы и слизистые оболочки. Витамин А назначают по 5—10 капель на черный хлеб 2—3 раза в сутки в течение 15—20 дней с перерывами в 10—15 дней или в аналогичном режиме в капсулах по 3300 ЕД 2—3 раза в день. Рекомендуемая продолжительность лечения — 3—6 курсов.

Витамин Е оказывает более многообразный и специфический по отношению к репродуктивной системе эффект. Так, под его воздействием усиливается действие эстрогенов и прогестерона на организм, в частности на гормонозависимые структуры репродуктивной системы, активизируется лютеинизирующая и подавляется фолликулостимулирующая функция гипофиза.

Назначение витамина С связано со стремлением воздействовать на нарушенный липидный обмен, биосинтез стероидных гормонов в яичниках и коре надпочечников. Рекомендуемая для периодического приема доза — 0,3—0,5 г/сут. В связи с лабильностью реакций различных систем организма женщины в климактерическом периоде прием витаминных препаратов, особенно витамина С, показан при разнообразных стрессовых ситуациях, включая и смену клима-тогеографических условий, при острых и обострении хронических респираторных заболеваний, различных оперативных вмешательствах. В этих условиях суточные дозы витаминных препаратов следует повысить на период не менее 7-10 дней.

В общем комплексе гигиенического режима в климактерическом периоде определенное место занимают различные физиотера-

667

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

певтические воздействия. В настоящее время, в противовес довольно распространенным в предыдущие десятилетия разнообразным лечебным электропроцедурам, значительно больший удельный вес в рамках программы здорового образа жизни приобрели аэро-, гелио-и гидротерапия. Указанные мероприятия особенно эффективны в санаторно-курортных условиях.

У больных с КС с успехом применяют лечебные ванны с тер-мально-газово-радиоактивными водами, механизм действия которых связан с усилением тормозных процессов в коре больших полушарий, стимуляцией иммунобиологических свойств организма, нормализацией гемодинамики.

Многие из перечисленных методов лечебно-профилактического воздействия способствуют достижению седативного эффекта, столь необходимого при осложненном течении климактерического периода. Вместе с тем при преобладании в клинике заболевания вегетососудистых и эмоционально-психических нарушений женщины нуждаются в специфически направленном воздействии. При легких формах заболевания рекомендуется прием отваров корня валерьяны, пустырника и аналогичных растительных препаратов. При отсутствии эффекта и прогрессировании симптомов КС, особенно при наличии противопоказаний к применению гормональных препаратов, а также длительном его течении на фоне хронических экстрагенитальных заболеваний возникает необходимость одновременного назначения нейролептических и психотропных препаратов (транквилизаторов, антидепрессантов). Самостоятельным методом воздействия может также служить назначение препаратов, оказывающих ноотропный эффект. Однако их применение требует согласования со специалистами соответствующего профиля. Многосторонний фармакологический эффект и преимущественное воздействие на подкорковые структуры ЦНС, функционирование которых в основном нарушается при КС, дает основание рассматривать при-

668

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

менение препаратов этого ряда в данном случае патогенетически обоснованным. Указанная группа препаратов нередко назначается и в дополнение к гормональному лечению.

Успех от назначения нейролептиков в значительной степени определяется подбором препарата и минимальной оптимальной терапевтической дозы.

Хорошая переносимость малых доз препаратов позволяет принимать их в течение длительных сроков, не опасаясь развития тяжелых побочных явлений. Отмеченные нами в процессе подбора дозы препарата побочные явления были нерезко выражены и быстро исчезали после снижения дозы. В процессе лечения нейролептиками функциональное состояние половой системы существенных изменений не претерпевает. Повторные курсы лечения при рецидивах заболевания рекомендуется назначать с использованием меньших доз в течение менее продолжительного периода времени. Наблюдения показывают, что при рецидиве клинические проявления КС выражены в меньшей степени. Оценка с помощью двойного слепого метода выявила, что на долю плацебо приходится в этом случае до 30 % положительного эффекта.

При выраженной эмоционально-психической лабильности в сочетании с тяжелыми вазомоторными проявлениями или, наоборот, при более редких ступорозных состояниях назначают соответственно транквилизаторы или антидепрессанты. При преобладании нарушений со стороны психической сферы назначение нейротроп-ных препаратов следует согласовывать со специалистами-психоневрологами.

669

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

У больных с патологией сердечно-сосудистой системы, особенно при сочетании гипертонической болезни с ИБС, терапевтический эффект в отношении проявлений КС нередко достигается при регулярном приеме малых доз клофелина, анаприлина, кавинтона в сочетании с различными калийсодержащими препаратами.

При атипичном развитии КС, трансформированного из предменструального синдрома, наличии выраженной склонности к кри-зовому течению с преобладанием в клинике заболевания симпатоа-дреналовых кризов, в том числе на фоне гиперпролактинемии, использование разнообразных негормональных лечебных воздействий приобретает особенно важное значение. У больных, страдающих в постменопаузе симпатоадреналовыми кризами на фоне функциональной гиперпролактинемии, успешные результаты дает назначение парлодела в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 3 нед. с перерывами в 10-12 дней. Наступающее при данном способе лечения улучшение сопровождается снижением уровня содержания ПРЛ и ТТГ в плазме периферической крови до возрастной нормы [15]. В наблюдениях другой группы исследователей [7] подтверждается благоприятное влияние парлодела, применявшегося у ряда пациенток в более значительных дозировках (до 5 мг в течение 3—4 нед.). Эффект проявляется в исчезновении или абортивном характере приливов жара с заметным сокращением их интенсивности и продолжительности. Отмечена также тенденция к стабилизации уровня АД у больных с КС на фоне гипертензии.

Больные отмечали восстановление работоспособности к 3—4-й неделе приема препарата. К этому сроку исчезали вазомоторные нарушения, несколько позже уменьшались невротические проявления — плаксивость, раздражительность, неустойчивость настроения. С помощью балльной системы оценки исследователи пришли к заключению, что у исследуемого контингента больных интенсивность вазомоторных проявлений снижается на 42,3 %, неврологических симптомов — на 54,7 %, нейровегетативных — на 54,7 %.

При тяжелой сочетанной форме КС положительные результаты удается получить при назначении дифенина (по 0,117 г 1—2 раза в день) в сочетании с другими препаратами симпатолитического действия; при парасимпатической направленности вегетативного тонуса — назначением препаратов холинолитического действия. У больных с тяжелой сочетанной формой КС, преобладанием в клинической картине психоэмоциональных расстройств и дисфункци-

670

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

ей обоих отделов вегетативной нервной системы назначение транквилизаторов и нейролептиков следует сочетать с одновременным использованием препаратов, оказывающих симпатолитические эффекты. У женщин с тяжелыми проявлениями предменструального синдрома в репродуктивном возрасте обязательным компонентом лечения является применение гестагенов, при нейропсихической форме — парлодела и психотропных средств, при отечной форме — мочегонных препаратов, при цефалгической форме — парлодела, антиэстрогенных и антигистаминных препаратов и (по показаниям) Р-адреноблокаторов. Применение патогенетически дифференцированной терапии способствовало улучшению состояния у 95,6% больных, а выздоровлению — в 10,3 % наблюдений [15].

Современный этап развития учения об остеопорозе характеризуется четкой тенденцией к максимально более широкому проведению профилактических мероприятий. Одним из непременных условий для достижения успеха при проведении лечебно-профилактических мероприятий является ознакомление широких кругов населения с медико-социальными аспектами проблемы. Лечебно-профилактические мероприятия включают триаду: физическая тренировка, адекватный пищевой режим и избирательное применение гормональных препаратов.

Значение адекватной двигательной активности и регулярных физических упражнений для профилактики остеопороза неоднократно отмечалось рядом исследователей. Форма костей и соотношение отдельных компонентов костной ткани могут меняться под влиянием определенных функциональных усилий. При ограничении подвижности и иммобилизации развиваются локальные потери костной ткани. У женщин, профессионально занимающихся легкой атлетикой и бегом, балерин, теннисисток-профессионалок масса костной ткани превышает среднюю возрастную норму. Для стимуляции новообразования костной ткани рекомендуются ходьба, в том числе в медленном темпе, езда на велосипеде, систематические занятия гимнастикой.

Другим неотъемлемым компонентом лечебно-профилактического режима является сбалансированная диета, направленная на повышение степени минерализации костной ткани. В зрелой костной ткани на долю белковых веществ приходится до 35 % внутриклеточного состава матрикса, остальное же представлено минералами. Кристалл оксиапатита содержит значительное количество калия,

671

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

кальция, фосфора и ионов лимонной кислоты. Для поддержания соответствующего баланса в организме женщины в пременопаузе потребность в элементарном кальции составляет 1000 мг в день, в пременопаузе — 1200 мг, а в постменопаузе она достигает 1400 мг. В период интенсивного роста организма из кишечника всасывается до 75 % кальция, тогда как у взрослых — лишь 30—50 %. В связи с тем, что кальций усваивается организмом достаточно интенсивно, основную задачу составляет восполнение суточной его потребности. Для достижения этой цели пожилым и старым женщинам рекомендуется многократный прием пищи, употребление кисломолочных продуктов и другой богатой кальцием пищи, прием препаратов кальция, в том числе в вечернее время. Следует также учитывать, что биоусвояемость кальция снижается при потреблении с пищей избытка белка, а выделение его с мочой усиливается при потреблении больших количеств кофе (свыше 5 чашек в день), алкоголя, под влиянием курения. При неподвижном образе жизни снижается всасывание кальция в кишечнике и повышается выделение его из организма. На обмен кальция оказывает влияние и прием некоторых лекарственных препаратов (антациды, глюкокортикоиды, антибиотики тетрациклинового ряда, фуросемид).

Детализация принципов медикаментозного лечебного воздействия при выраженном остеопорозе рассмотрена ниже, в подразделе «Другие методы».

Выбор метода целенаправленного медикаментозного лечения больных с отдельными клиническими формами постменопаузаль-ных нарушений требует прежде всего общей ориентации врача в современной стратегии постменопаузальной терапии.

Постменопаузальная гормональная терапия. Изложенные в настоящей главе данные и повседневный клинический опыт свидетельствуют о возрастающей потребности женщин пери- и постменопау-зального возраста в медикаментозном лечебном воздействии, в рамках которого ЗГТ занимает одно из ведущих мест. Последовательное развитие менопаузального симптомокомплекса требует более широкого взгляда на решение вопроса о пользе и риске ЗГТ в каждом конкретном случае с учетом не только уже появившихся симптомов, но и факторов потенциального риска других системных нарушений [39].

В этом плане у женщин перименопаузального возраста без выраженных клинических проявлений постменопаузального синдрома после детального клинического обследования, в целях предвари-

672

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

тельной ориентации, может быть использована система балльной оценки для уточнения факторов пользы и риска ЗГТ и определения стратегии (табл. 5.3). ЗГТ может быть рекомендована, если сумма баллов по шкале (+) окажется > 5 [12].

Таблица 5.3

Система балльной оценки для определения пользы и риска

постменопаузальной гормональной терапии у женщин

перименопаузального возраста

673

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

клинических проявлений, выявлением преимуществ ЗГТ, оценкой факторов риска, отношения к этому методу профилактики и/или лечения самой пациентки. В ходе обсуждения принимаются также во внимание репродуктивный анамнез и статус к моменту обследования и определяется спектр необходимых дополнительных диагностических мероприятий.

Непосредственными показаниями к ЗГТ служат:

• вегетоневротические нарушения (приливы жара, ночные поты, депрессия, нарушения сна);

• урогенитальные нарушения (диспареуния, сухость во влагалище, учащенное мочеиспускание, дизурия, недержание мочи);

• системные нарушения (остеопороз, ИБС). Абсолютными противопоказаниями для проведения ЗГТ явля ются:

• рак молочной железы;

• рак эндометрия;

• коагулопатии;

• нарушения функции печени;

• тромбофлебит;

• маточное кровотечение неуточненного генеза.

Учитывая сложное переплетение патобиологии возрастных системных изменений в организме женщины и нередкую неоднозначность принимаемых решений, мы сочли целесообразным отойти от традиционного описания лечебных мероприятий и ЗГТ применительно к каждому из конкретных осложнений постменопаузально-го периода в отдельности и представить эту проблему комплексно, предоставив врачу самостоятельное решение относительно рационального выбора оптимальной стратегии и методов воздействия. Соответственно этому ниже изложены общие принципы ведения женщин с интактной маткой в пери- и постменопаузальном возрасте, возможности использования современной ЗГТ, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов, альтернативных и различных других методов воздействия.

К настоящему времени достаточно четко сформулирована концепция о кратко- и долгосрочной стратегии ЗГТ, не подлежит сомнению постулат о необходимости реализации защитного эффекта прогестагенов по отношению к эндометрию, выявлены нюансы клинического профиля и фармакодинамического эффекта проге-

674

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

стинов (производных прогестеронового и норстероидного ряда). Можно также считать установленными альтернативы лечения ранних проявлений менопаузального синдрома путем назначения комбинированных эстроген-гестагенных препаратов в циклическом и (в более старшем возрасте) монотонном режимах у практически здоровых женщин [27, 29]. Особое место среди популяции женщин постменопаузального возраста, у которых выявлены несомненные показания к ЗГТ, занимает когорта женщин с преждевременной (до 40 лет) идиопатической или хирургической менопаузой в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4—5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, т.е. в возрастной группе, в которой ИБС встречается редко [20]. Если же принять во внимание, что порог возникновения костных переломов у женщин группы риска достигается через 10—15 лет после прекращения функции яичников, то становится очевидным, что для женщин с преждевременной менопаузой этот период наступает уже в 6-м десятилетии жизни.

В процессе первоначального консультирования пациентка должна быть ориентирована врачом в отношении оптимальной продолжительности основного курса постменопаузальной ЗГТ.

В рамках кратковременной и средней продолжительности стратегии для устранения симптомов лечение проводится на протяжении 2—3 лет с постепенным выходом из лечебной программы при условии обратного развития симптомов. При их возобновлении после отмены ЗГТ лечение продолжают до окончательного достижения благоприятных результатов и устранения симптомов. При желании пациентки продолжать лечение после устранения симптомов при достижении хорошего самочувствия и/или в связи с семейным риском остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний при адекватном мониторинге и благоприятных обстоятельствах ЗГТ может быть продолжена в аналогичном режиме до 3-5 лет, после чего необходим пересмотр стратегии. Долговременная стратегия предусматривает принятие первоначального решения о продолжительности лечебного воздействия не менее 5 и, в отдельных случаях, до 10 лет [2, 42]. Прекращение лечения возможно на фоне любого режима при условии постепенного снижения дозы эстрогенного компонента на протяжении нескольких месяцев или, наоборот, повышения на этом фоне дозы прогестагенов.

675

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

При выборе режима ЗГТ серьезное внимание уделяется выбору химической структуры и эстрогенного, и гестагенного компонента. Наряду с этим важную роль играет определение дозового режима эстрогенного компонента. При выборе дозы желательно обеспечение пременопаузального уровня эстрогенов в плазме периферической крови, при котором достигается значительное облегчение или полное устранение симптомов и одновременно реализуется защитный эффект по отношению к костной ткани. Однако дозовый режим, обеспечивающий облегчение вегетоневротических симптомов, от остеопороза как такового не защищает. Суточные дозы 17(3-эстра-диола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1—4 мг; аналогичный клинический эффект при оральном приеме конъюгированных эстрогенов достигается при назначении дозы 0,625 мг; доза 17(3-эстрадиола при чрескожном введении — 0,025—0,50 мг/сут. После 60-летнего возраста суточная доза эстрогенов должна быть снижена в значительной степени в сравнении с предшествующим десятилетием жизни. Чрескожный путь введения предпочтителен при необходимости минимизации воздействия вводимых гормонов на функцию печени. Непременное сочетание эстрогенного компонента с прогестагенным может быть осуществлено в циклическом или непрерывном режиме.

Эволюция представлений о гормональном лечении и гормональных препаратах, применяемых с лечебной и профилактической целью в пери- и постменопаузе, характеризуется значительным динамизмом. Возможности обсуждения подобных вопросов расширились после введения в клиническую практику препаратов натуральных и синтетических эстрогенов с разнообразным и широким спектром фармакологической активности. Прежде всего, это препараты, содержащие называемые классические эстрогены. К ним относятся препараты Э2 и его производных (эстрадиола дипропионат, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат, этинилэстрадиол, местранол и т.д.), препараты Э1 и его производных (фолликулин, стабилизированный мононатриевый сульфат Э1 и т.д.), а также Э3 (эстриол, овестин) и его производные, в том числе эстриола сукцинат (синапаузе). Особую группу представляют препараты конъюгированных эстрогенов, являющихся метаболитами эстрогенов преимущественно плацентарного происхождения. Это препараты эстрогенов из натуральных источников (моча жеребых кобыл) — премарин, пресомен, а также полученный синтетическим путем генезис. В состав премарина

676

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

входят Э1 (50—60%), эквилин и 17а-дигидроэквилин (до 30%) и в небольших количествах 17в-эстрадиол (5—15%).

Биологические свойства отдельных эстрогенов тоже различны. Так, Э2 способен оказывать в органах-мишенях пролиферативный эффект. Э3 присуще антиэстрогенное действие на гормонозависи-мые структуры эндометрия и молочных желез; в результате при длительном его применении не только не происходит стимуляции пролиферативных изменений в эндометрии, но наблюдается даже угнетающее влияние на гиперпластические процессы, что обусловлено конкурентными отношениями Э2 и Э3 за внутриклеточные рецепторы. Э3 свойствен выраженный кольпотропный эффект. В отношении Э1 высказывается предположение о возможном карцино-генном его эффекте.

Высокий лечебный эффект эстрогенов при КС представляет собой результат ЗГТ. У больных исчезают приливы жара, плохое самочувствие, улучшается состояние психики. При выборе гормональных препаратов для лечения КС следует учитывать возможность появления нежелательных побочных влияний: нагрубание молочных желез, гиперсекреция шеечной слизи, прибавка массы тела, тяжесть и судороги в ногах, нарушения со стороны ЖКТ. Имеется риск появления аллергических реакций, маточного кровотечения. Тщательного наблюдения и соблюдения большой осторожности при выборе метода гормонального лечения заслуживают больные диабетом, гипертонической болезнью, страдающие гиперлипиде-мией. Абсолютными противопоказаниями к применению эстрогенов служат тяжелые заболевания печени, энзимопатии, порфирия, тромбоэмболические заболевания, нарушения мозгового кровообращения, указания в анамнезе на рак матки, молочных желез и рак экстрагенитальной локализации, фиброзно-кистозная мастопатия; относительными — наличие миомы матки, эндометриоза, сердечно-сосудистой недостаточности с отечным синдромом. Лечение эстрогенами требует систематического обследования молочных желез (каждые 6 месяцев) и эндометрия (каждые 12 месяцев).

Выраженный эффект в отношении приливов жара и других вегетативных проявлений КС конъюгированные эстрогены, например эстрадиола валерат, оказывают обычно в дозах, не приводящих к возникновению маточных кровотечений. Наименее выраженное влияние на эндометрий оказывают препараты Э3, которому свойствен специфический кольпотропный эффект. Вместе с тем дей-

677

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ствие на вегетативные реакции проявляется лишь при назначении относительно высоких доз Э3. Рекомендуемые суточные дозы эстро-генных препаратов составляют для конъюгированных эстрогенов 0,625-1,25 мг, эстрадиола валерата— 1,0-2,0 мг, Э3— 0,4-2,0 мг, эстриола сукцината — 2,0—6,0 мг, этинилэстрадиола — 0,02—0,01 мг, этинилэстрадиола сульфоната — 0,25 мг, динэстрола — 0,5—2,0 мг, эквилина сульфата — 0,25 мг. И хотя, судя по данным литературы, многие исследователи склоняются к выбору стандартной суточной дозы в размере 0,625 мг, непременным условием рациональной тактики является индивидуально дифференцированный подбор препаратов соответственно особенностям и степени гормонального дефицита пациентки. Это условие приобретает тем более важное значение, что профилактическое применение различных гормональных препаратов (как в виде монотерапии, так и в виде двух- и трехфазных схем приема комбинированных препаратов) некоторые авторы рекомендуют начинать с 50-летнего возраста или с периода, непосредственно предшествующего наступлению менопаузы, т.е. еще более молодым женщинам. Знакомство с обширными материалами литературы и личный опыт дают основание заключить, что применение препаратов эстрогенов в климактерическом периоде должно производиться по показаниям и при систематическом врачебном контроле. Назначение эстрогенов следует ограничивать случаями патологических проявлений переходного периода, обусловленных в той или иной степени дефицитом эстрогенов.

Лечению препаратами эстрогенов, особенно длительному, всегда должна сопутствовать необходимая онкологическая настороженность и учет факторов риска возможных системных нарушений. Поэтому после установления диагноза КС рекомендуется осуществление ряда рутинных мероприятий: измерение АД и определение массы тела, анализ мочи, ультразвуковое и клиническое исследование органов малого таза, цитологическое исследование влагалищного мазка и поверхностного соскоба с влагалищной части шейки матки, пальпация молочных желез. При выборе вида препарата следует принимать во внимание различия в оказываемом ими эффекте. Накопленный к настоящему времени опыт применения эстрогенов у больных с КС дает основание рекомендовать проведение прерывистых курсов лечения, начиная с 1-го года постменопаузы.

Мы с успехом применяем 4-дневный режим назначения препарата в неделю (с понедельника по четверг) с 3-дневным перерывом.

678

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Реже рекомендуется прием препарата в циклическом режиме, в течение 21 дня, с недельным перерывом в каждом календарном месяце. По данным статистики, в 3/4 наблюдений лечение гормональными препаратами способствует исчезновению основных симптомов КС в течение 2,5—4 лет. У каждой 4-й больной сохраняется потребность в более длительном лечении — > 5 лет.

Необходимость длительного применения препаратов эстрогенов способствовала совершенствованию их форм и способов введения. Были созданы специальные трансдермальные системы для введения Э2, новые лекарственные формы в виде влагалищных кремов, ампул с гормонами для имплантации в подкожную клетчатку.

Трансдермальная система (например, эстрадерм TTS-50, фирма Ciba Geigi) состоит из резервуара около 3 см в диаметре с раствором Э2, ограниченного двумя мембранами. Система предназначена для заместительного и контролируемого вводимой дозой гормона лечебного воздействия. Нижняя мембрана покрыта липкой пленкой, проницаемой для Э2. Пластырь наносится на нижние отделы передней брюшной стенки. Содержащийся в синтетическом резервуаре с полунепроницаемой мембраной Э2 проникает в кожу, откуда он, медленно всасываясь, поступает в циркулирующую в подкожных капиллярах кровь. Для достижения необходимого уровня эстрогенов используются различные модификации указанной системы и режимы введения препарата. Пластырь накладывается ежедневно или 2 раза в неделю. Чрескожный способ введения препарата обладает определенными преимуществами в сравнении с другими парентеральными методами, в том числе и с влагалищным. Длительное влагалищное применение крема с Э3 не лишено определенной степени риска патологической пролиферации гормонозависимых слизистых оболочек влагалища, шейки и тела матки. При чрескожном же введении действующее начало препарата минует печеночный кровоток, что существенно снижает превращение Э2 в Э1. Одним из вариантов чрескожного способа введения является применение геля, например эстрожеля. Одна доза геля (1,50 мг 17в-эстрадиола) наносится самой женщиной, регулярно утром или вечером в виде тонкого слоя на чистую кожу предпочтительно в области живота, поясницы, предплечья или плеча. При этом следует избегать попадания препарата на кожу в области молочных желез. В клинической практике чаще используют пластырь, смена которого требуется через каждые 84 ч. У пациенток с клиническими проявлениями

679

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

мастопатии и/или мастодинии трансдермальные препараты в виде геля с гестагенами могут применяться непосредственно на область молочных желез. У данного контингента больных одна доза 1% про-жестожеля (25 мг натурального прогестерона) наносится на поверхность каждой молочной железы до полного впитывания 1-2 раза в сутки ежедневно.

Исследования многих центров США и Европы свидетельствуют о высокой эффективности чрескожного введения Э2 при лечении климактерических расстройств и остеопороза в период постменопаузы [31]. В целом все без исключения исследователи отмечают хорошую переносимость чрескожной терапевтической системы; некоторые кожные проблемы имели место не более чем у 1/3 наблюдавшихся женщин. Различий в эффекте при наложении пластыря на кожу передней брюшной стенки или кожу бедра не выявлено.

Любопытно сопоставить терапевтический эффект, достигаемый по основным клиническим параметрам климактерического симпто-мокомплекса, при чрескожном введении Э2 и приеме внутрь различных доз эквилиновых производных конъюгированных эстрогенов. По всем изученным параметрам благоприятные результаты достигнуты в 96 % наблюдений. По лечебному эффекту суточная доза Э2 при чрескожном введении эквивалентна 1,25 мг конъюгированных эстрогенов при пероральном применении. Чрескожная система введения Э2 в связи с достижением при ее применении высокого лечебного эффекта и хорошей переносимостью служит терапевтической альтернативной пероральному назначению препаратов конъюгированных эстрогенов.

Серьезным аргументом в пользу более широкого назначения гестагенов женщинам переходного возраста является возрастное повышение уровня секреции Э, независимо от вида принимаемых эстрогенных препаратов. Применение гестагенов способно уменьшать гиперпластические изменения эндометрия. Кроме того, одним из механизмов лечебного эффекта гормональных препаратов, обладающих гестагенными свойствами, является способность вызывать снижение содержания ЭР в гормонозависимых структурах, в результате чего последние становятся менее чувствительными к действию эстрогенов.

Для лечебных целей назначают препараты прогестеронового ряда или производные норстероидов. Выбор препарата и схему его применения определяют в соответствии со специфическими си-

680

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

стемными эффектами, состоянием репродуктивных органов и продолжительностью постменопаузы или особенностями перименопау-зального периода. Гестагенные препараты назначают на фоне введения эстрогенов или в каждом месячном цикле в течение 7—13 дней или (для более пожилого возраста) периодически в течение такого же отрезка времени 1 раз в 2—3 мес. Для оценки защитного эффекта циклического назначения гестагенов была изучена динамика изменений под их влиянием состояния внутриклеточных рецепторов Э2 и прогестерона эндометрия. Оптимальная продолжительность приема гестагенных препаратов до 10 дней. Снижение содержания ЭР и ПР в эндометрии наблюдалось после применения гестагенов от 6 до 10 дней и не отмечалось при более кратковременном или, напротив, более длительном их назначении.

Наиболее распространенной схемой лечения больных с приливами жара в пери- и постменопаузе при отсутствии патологии матки является циклический прием конъюгированных эстрогенов в дозе 0,625 мг с 1-го по 25-й день каждого месяца (условного лечебного цикла) с приемом гестагенов (чаще — норстероидных производных) в дозе 5 мг с 16-го по 25-й день с последующим перерывом на 5—6 дней.

При чрескожном введении Э2 рекомендуемые различными исследователями схемы назначения гестагенов отличаются определенным многообразием. В этих условиях применяют МПА внутрь в дозе 5—10 мг в течение 7—12 последних дней каждого условного лечебного цикла или препараты норэтистерона ацетата по 5 мг/сут с 22-го по 28-й день. Попытки снизить дозы препаратов норсте-роидного ряда ниже 250 мкг/сут сопровождались возникновением кровотечений прорыва. При назначении эстрогенных и гестагенных препаратов в указанных выше режимах кровотечения отмены возникают, как правило, через 3—4 дня после прекращения приема препаратов; продолжительность кровотечения — 3—4 дня. Кровотечения прорыва появляются преимущественно в виде скудных мажущих выделений; их отмечали в 2,7—6,3 % наблюдений.

При длительном назначении эстрогенов с успехом используется защитный эффект гестагенов прогестеронового ряда, назначаемых в циклическом режиме в течение 10—12 дней каждого лечебного цикла: дюфастон (дидрогестерон) в дозе 10—20 мг/сут перорально или в виде капсул с микронизированным прогестероном (утрожестан) по 2 капсулы в день (200 мг).

681

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

В свете рассматриваемых вопросов особого внимания заслуживают перспективы назначения больным с КС комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

Использование двух- и трехфазных схем при индивидуальном подборе комбинированных препаратов современных поколений значительно расширило терапевтические возможности лечения больных с теми или иными клинико-патогенетическими формами КС. Одновременно обеспечивается возможность использования при пе-роральном применении гестагенов с различными биологическими свойствами. Так, препарат трисеквенс (фирма Novo), назначаемый в непрерывном режиме, содержит в одной конволюте 12 таблеток по 2 мг эстрадиола + 1 мг эстриола в каждой; 10 таблеток по 2 мг эстрадиола + 1 мг эстриола и 1 мг норэтистерона ацетата и 6 таблеток по 1 мг эстрадиола + 0,5 мг эстриола. Двухфазный препарат дивина (фирма Orion) создан на основе иных компонентов. В конволюте содержится 11 таблеток по 2 мг эстрадиола валерата и 10 таблеток по 2 мг эстрадиола валерата и по 10 мг МПА для 21-дневного приема с 7-дневным перерывом. Величина кровопотери при кровотечениях отмены, возникающих в процессе ЗГТ в климактерическом периоде, сугубо индивидуальна и не зависит от вида гестагена, входящего в ту или иную комбинацию. У большинства пациенток кровопотеря не превышает 30 мл, что ниже обычной менструальной кровопотери.

Препарат трисеквенс у больных 45—54 лет с КС в постменопаузе продолжительностью от 0,5 до 3 лет оказывал наилучший эффект (после 2 лет заместительного лечения) на такие симптомы, как приливы жара и инсомния. У большинства женщин кровянистые выделения в ответ на отмену препарата были регулярными. Положительный эффект наступал при снижении уровня ФСГ и ЛГ до пременопаузального [4]. Признаков гиперпластических изменений или внутриэпителиального рака в эндометрии женщин после длительного применения двух- и трехфазных препаратов (от 3 до 8 лет) выявлено не было, что служит веским подтверждением защитного эффекта гестагенов. У большинства женщин, получавших трехфазный препарат в течение 12 мес, наблюдалась секреторная трансформация эндометрия.

Препарат Фемостон (Solvay Pharma) содержит в своем составе аналоги натуральных женских половых гормонов - микронизированный 17(3-эстрадиол и Дидрогестерон. Наличие разных форм предоставляет возможность выбора режима приема и дозы гормонов, индивидуально подходящих для каждой пациентки в различных возрастных группах:

• В перименопаузе — низкодозированный и классический циклический режим (Фемостон 1/10, Фемостон 2/10)

682

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

• В постменопаузе — низкодозированный монофазный режим (Фемостон 1/5)

После прекращения менструальной функции предпочтение отдается комбинированным эстроген-гестагенным монофазным препаратам, назначаемым в непрерывном режиме: клиогест, содержащий 2 мг 17в-эстрадиола и 1 мг ноэтистерона ацетата, или фемостон 1/5, содержащий аналогичную дозу 17(3 - эстрадиола и 5 мг. дидро-гестерона. В связи с различием в гестагенном компоненте выбор препарата основывается на степени выраженности метаболических и сердечно-сосудистых нарушений.

В клинической оценке эффективности лечебного воздействия гормональных препаратов при КС важную роль играет адекватный выбор времени контроля за действием препарата. Помимо первоначальной оценки приемлемости того или иного препарата в течение первых дней его приема, рекомендуется проводить следующее обследование спустя 4-6 мес. от начала лечения. Индивидуализация лечения должна быть особенно строгой при тяжелых формах заболевания.

При длительной ЗГТ препаратами половых гормонов в пери- и постменопаузальном периодах возникает необходимость контроля за состоянием эндометрия. В современных условиях эта задача несколько облегчается с применением УЗИ срединной маточной эхо-структуры и наличием возможности динамического исследования аспирата из полости матки. Вместе с тем появление кровянистых выделений служит абсолютным показанием для диагностического выскабливания эндометрия и гистероскопии. Диагностическое выскабливание эндометрия при приеме одних только эстрогенных препаратов без гестагенов должно производиться каждые 12 месяцев.

В лечении больных с тяжелым течением КС, в том числе развившегося на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, давно уже с успехом используется комбинация эстрогенных и андрогенных соединений. Кроме того, показаниями для комбинированного их назначения служат тяжелые и сочетанные формы КС у больных, имеющих противопоказания для лечения эстрогенами (отягощенный семейный анамнез, экстрагенитальные опухолевые заболевания, гиперпластические процессы в матке и молочных железах, отсутствие эффекта от эстрогенных препаратов, астенодепрессивные состояния, потеря либидо, аноргазмия, остеопороз). Различные стороны подобного лечебного воздействия изложены достаточно полно в наших работах [ 1, 3]. Новым этапом развития данного направления в лечении больных КС явилось создание комбинированных инъекционных препаратов.

683

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Мы располагаем опытом применения одного из подобных препаратов гинодиана-депо, в одной ампуле которого (месячная доза) эстрогены (эстрадиола валерат) и андрогены (ДЭА энантат) представлены в соотношении 1:50 [3]. Был изучен клинический и метаболический эффект препарата при лечении тяжелых клинических проявлений вегетоневротического синдрома у женщин переходного возраста, перенесших ранее гистерэктомию по поводу миомы матки. Средний возраст больных к началу лечения 49,8 ± 0,7 лет.

У всех больных проводившееся в течение первых 12—18 месяцев после операции лечение гинодианом-депо оказалось эффективным. Продолжительность курса лечения составила в среднем 6 мес. Препарат, в 1 мл масляного раствора которого содержится 4 мг эстрадиола валерата и 200 мг ДЭА энантата, вводили внутримышечно 1 раз в 30 дней. В процессе лечения отмечен положительный эффект, сопровождавшийся у большинства пациенток ликвидацией или существенным ослаблением основных вегетоневротических, психо-

Рис. 5.8. Влияние депо-инъекций эстрадиола валерата с ДЭА энан-татом (гинодиан-депо) на течение вегетоневротических нарушений у женщин переходного возраста после удаления миомы матки. Заштрихованная часть столбцов — частота выявления средней тяжести и тяжелых форм заболевания; кривая — динамика среднего менопау-зального индекса в процессе лечения

684

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Рис. 5.9. Изменение содержания сывороточных гонадотропинов в процессе лечения гинодианом-депо

эмоциональных и обменно-эндокринных нарушений (рис. 5.8). Кроме того, общий клинический эффект проявился в положительной динамике течения сопутствующих заболеваний. Существенно уменьшилось количество больных, страдавших выраженными проявлениями ИБС, в половине наблюдений была констатирована нормализация или стабилизация уровня АД, в 3 раза уменьшилось количество больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез, в 2,5 раза — с жалобами со стороны опорно-двигательного аппарата. Под влиянием депо-инъекций произошло отчетливое снижение уровня гонадотропинов в плазме периферической крови (рис. 5.9). Наглядная иллюстрация эффекта препарата представлена на рис. 5.10.

685

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Рис. 5,10. Клинический метаболический эффект при лечении гиноди-аном-депо больной 52 лет с тяжелым вегетоневротическим синдромом

Применение комбинации эстрогенов и андрогенов у больных с КС имеет ряд аспектов, связанных с возможностью возникновения некоторых признаков дефеминизации, особенно при длительном лечении. К числу последних следует отнести изменения кожи (появление акне и себореи), которые наблюдаются у очень небольшого количества больных и обычно исчезают сразу после отмены препаратов. Более сложен вопрос об изменении тембра голоса у женщин, имеющих определенную профессию, — актрисы, телефонистки, дикторы. Решение этой проблемы требует тщательного индивидуального подбора оптимальных доз и схем приема гормональных препаратов.

У части женщин с противопоказаниями к применению эстрогенов положительный эффект в отношении основных проявлений климактерического симптомокомплекса может быть достигнут назначением гестагенных препаратов — производных норстероидного ряда. Имеются данные, которые позволяют рассматривать лечение гестагенами в качестве самостоятельного метода лечебного воздействия при патологии периода постменопаузы, сопровождающейся вегетоневротическими проявлениями. Такой метод лечения можно использовать у больных, подвергшихся операции по поводу доброкачественных новообразований матки и придатков. Рекомендуемые суточные дозы при проведении курса лечения норколутом — 2,5-

686

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

5 мг ежедневно. Согласно данным литературы, удовлетворительного лечебного эффекта при использовании одного этого препарата удается достигнуть приблизительно в 1/3 наблюдений у пациенток после удаления придатков матки.

Действующим началом в препарате является норэтистерон; пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1—2 ч после приема. При оценке терапевтического эффекта необходимо учитывать, что в процессе биотрансформации в организме небольшое количество норэтистерона (0,15—0,6 % пероральной дозы) превращается в этинилэстрадиол. Противопоказаний к назначению норколута в постменопаузе практически нет, но при длительном его применении следует обратить внимание на предрасположенность пациенток к тромбоэмболическим осложнениям, печеночной дисфункции и др.

Имеется опыт применения хломадинона ацетата, который, согласно опубликованным в литературе данным, также дает благоприятные результаты терапии КС.

Для лечения больных с КС, протекающим на фоне гиперэстро-гении, установленной при кольпоцитологическом исследовании и морфологическом изучении соскоба эндометрия, рекомендуется применение линестренола (оргаметрил). Первые 3 дня препарат назначают по 3 таблетке (0,05 мг) 3 раза в день, в 4—5-й день — по 1 таблетке 3 раза в день, затем прием линестренола продолжают в дозе 0,05 мг в течение нескольких месяцев или даже до года. При этом у большинства больных полностью исчезают вегетативные и нервно-психические симптомы, восстанавливается работоспособность.

Необходимость длительного использования гормональных препаратов у женщин в пери- и постменопаузе ставит перед клиницистами ряд сложных вопросов. Среди них одно из первых мест по праву занимает вопрос о влиянии этих лекарственных средств на липидный спектр крови. В литературе приводятся данные о том, что разные группы гормональных препаратов оказывают неоднозначное действие на липидный спектр крови пациенток с КС в пре- и постменопаузе [14, 16]. Так, этинилэстрадиол повышает на 20—40 % содержание в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эстрадиола валерат оказывает менее выраженный эффект на липидный спектр крови, чем этинилэстрадиол.

В этой связи следует остановиться также и на вопросе о назначении ЗГТ больным с особой формой КС — климактерической

687

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

кардиопатией (миокардистрофией). При этой форме КС ЗГТ является методом выбора и способствует устранению не только приливов жара и других типичных проявлений заболевания, но и кардиал-гических симптомов. Этот эффект сопровождается у большинства больных положительной динамикой и даже нормализацией ЭКГ и наблюдается на фоне достоверного снижения уровней содержания ФСГ и ЛГ в плазме периферической крови. Располагая опытом применения различных поколений комбинированных эстроген-геста-генных соединений, авторы рекомендуют дифференцированный подход и индивидуализацию при выборе минимально-оптимальной дозы препарата в зависимости от степени выраженности эстроген-ного дефицита [5, 10].

Основные затруднения в повседневной клинической практике возникают в связи с необходимостью выбора адекватного лечебного воздействия при остеопорозе в рамках долгосрочной стратегии для преодоления возрастных метаболических нарушений в костной ткани как у женщин группы риска, так и, особенно, при уже развившихся проявлениях остеопороза или сердечно-сосудистых нарушений. Несмотря на неоднозначность приводимых в литературе данных, большинство исследователей единодушны в положительной оценке лечебного эффекта половых гормонов по отношению к костной ткани, особенно при назначении их в профилактических целях. На фоне ЗГТ эстрогенами существенно снижается степень риска и частота наступления переломов, однако эффект подобного воздействия связывается в большей степени с поддержанием, нежели восстановлением костной ткани [24].

При выборе гормонального препарата и схемы его назначения при остеопорозе с профилактической и/или лечебной целью следует руководствоваться такими параметрами, как:

• максимум (пик) массы костной ткани в возрасте 35 лет;

• степень потери ее в течение первых 3—6 лет после менопаузы;

• снижение темпа возрастных метаболических изменений и потери костной ткани в 65-летнем возрасте.

Эстрогены, как и кальцитонин, бисфосфонаты и большие дозы кальция, тормозят резорбцию костной ткани; стимулирующим влиянием на новообразование последней обладают гормон роста и паратиреоидный гормон.

К настоящему времени накоплен значительный опыт применения отдельных эстрогенных препаратов для лечения остеопороза.

688

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Мы придерживаемся той точки зрения, что, по данным литературы, наибольшим клиническим эффектом (рис. 5.11) обладают препараты конъюгированных эстрогенов. Их назначают длительно в клиническом режиме по 4—5 дней с 2—3-дневным перерывом в дозе 0,625—1,25 мг/сут. В зависимости от исходного уровня эстрогенов каждые 2—3 месяца в течение 6—8 дней больным назначают геста-генные препараты (норэтистерон, МПА).

Согласно данным более ранних исследований, необходимая суточная доза этинилэстрадиола для предупреждения остеопороза после хирургического выключения функции яичников у женщин моложе 45 лет составляет 20 мкг. Показано, что удаление яичников у женщин старше 45 лет, уже вступивших в перименопаузальный период, не увеличивает риска развития болезни. Следует учитывать, что клинический эффект эстрогенных препаратов у женщин с удаленными яичниками выше, чем у женщин аналогичного возраста при спонтанной менопаузе. Важно время начала приема гормональных препаратов после удаления яичников, что хорошо иллюстрирует рис. 5.12. С введением в клиническую практику комбинированных эстроген-гестагенных двух- и трехфазных препаратов существенно расширились возможности лечебно-профилактического воздействия при остеопорозе.

689

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Рис. 5.12. Уровень минерализации костной ткани во время лечения

препаратом трисеквенс (светлые значки) и плацебо (темные значки)

до менопаузы (1) и после нее (2) (по [24])

Механизм терапевтического эффекта эстрогенов при остеопо-розе до настоящего времени не выяснен полностью. Высказывается предположение, что под воздействием длительного приема эстрогенов тормозится процесс резорбции костной ткани и это сопровождается снижением перехода кальция из костной ткани в кровь. В этих условиях, по-видимому, включаются гомеостатические механизмы, повышается уровень секреции паратгормона и активизируется образование биологически активного метаболита витамина D3. Однако обнаружить восстановление пременопаузального уровня кальция даже после 10-летнего приема препаратов эстрогенных гормонов не удалось. Относительно комбинированных эстроген-гестагенных препаратов различных поколений из-за отсутствия проспективных наблюдений сделать окончательные выводы пока невозможно.

Вместе с тем в этом направлении препаратом выбора вместо традиционной ЗГТ может служить гонадомиметический стероидный препарат ливиал (Л), являющийся производным 19-норте-стостерона и близкий по химической структуре норэтинодрелу и норэтистерону. Л оказывает слабые прогестагенный, эстрогенный и андрогенный эффекты и в организме быстро превращается в три

690

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

основных метаболита — ЗаОН, ЗвОН и -изомер, обладающие селективными свойствами по отношению к органам-мишеням. В эксперименте показано, что -изомер связывает и активирует ПР и АР, тогда как ЗаОН и ЗвОН метаболиты — ЭР. Метаболический эффект Л у женщин в постменопаузальном периоде характеризуется проявлением эстрогенных влияний на костную ткань и ткани стенки влагалища, прогестагенного влияния на ткань эндометрия и, напротив, андрогенного эффекта по отношению к мозгу и печени. В ткани молочных желез Л интенсивно подавляет активность суль-фатазы и в слабой степени активность 17в-ОСД, что проявляется блокированием превращения сульфата Э1 в Э2.

Фармакодинамические эффекты и клинический профиль Л характеризуются, в частности, тем, что в дозе 2,5 мг/день препарат способствует снижению секреции гонадотропинов у женщин постменопаузального возраста до пременопаузального уровня при отсутствии выраженного стимулирующего воздействия на эндометрий, предотвращает постменопаузальную потерю костной ткани и эффективно облегчает вазомоторные симптомы [2, 14]. Суточная лечебная доза препарата подобрана экспериментально соответственно дозо-зависимому эффекту. При ежедневном приеме Л облегчение приливов жара и потливости отмечается у 60,9 и 64,7 % женщин и, соответственно, в 2 раза чаще в сравнении с группой плацебо (30 %). Установлено благоприятное влияние на настроение и либидо. На этом фоне появление кровяных выделений из половых путей отмечено в 12 % в основной и в 6 % наблюдений в группе плацебо.

При приеме Л развитие побочных эффектов встречается редко. Изучение безопасности в течение 5-летнего срока наблюдения не выявило отрицательного влияния на функцию печени, обмен глюкозы; высказано также предположение о возможном повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Есть мнение, что положительное влияние Л на липидный обмен может служить для постменопаузальных женщин с инсулинзависимым диабетом защитой от заболеваний коронарных сосудов. Согласно данным литературы, наряду с воздействием на уровень гонадотропных гормонов, достижение фармакодинамического эффекта по отношению к приливам жара, изменениям поведения и настроения и другим проявлениям КС определяется воздействием на секрецию в-эндорфина и Р-липотропина в передней доле гипофиза. Существенное возрастание уровня содержания этих пептидов в плазме периферической

691

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

крови отмечается со 2-го месяца приема Л, а либидо — на 3-м месяце лечения, причем эти эффекты сохраняются до конца лечения. В целом же клинический эффект Л проявляется заметно выше по отношению к таким симптомам, как приливы жара и потливость, и выражен в меньшей степени при бессоннице, возбудимости, психической неуравновешенности и утомляемости. Отмеченные особенности фармакодинамического эффекта Л идентичны у женщин с естественной и искусственной менопаузой, причем у 95 % женщин в периоде постменопаузы поддерживается атрофическое состояние эндометрия.

В связи с нередким назначением Л в виде длительного монотерапевтического воздействия вопрос о риске возникновения кровяных выделений из половых путей приобретает особое значение. По данным литературы, на фоне приема Л появление кровяных выделений отмечено у женщин относительно более молодого возраста — 47,9 ± 5,52 лет (SD) в сравнении с теми, у кого они не возникали (51,2 ± 3,35 года; р < 0,05), при меньшем интервале времени после менопаузы, а также при более высоком уровне содержания 17|3-эстрадиола в плазме периферической крови. Так, более высокий уровень содержания 17[3-эстрадиола в плазме периферической крови был отмечен у 67 % женщин с возникшими кровяными выделениями и только у 11 % при их отсутствии (р < 0,001), причем указанные закономерности относились к контингенту женщин, начавших прием Л в пределах первых 3-х лет после менопаузы.

О достоинствах проведения ЗГТ ливиалом свидетельствуют также данные наблюдений о благоприятном клиническом эффекте препарата у женщин постменопаузального возраста с бессимптомной ЛМ в виде краткосрочных и/или более продолжительных курсов лечения, что, как правило, не сопровождается увеличением размеров узлов опухоли. Положительный результат отмечен также у больных климактерической миокардиодистрофией.

В контексте долгосрочной стратегии при ЗГТ особое значение приобретают особенности воздействия Л на минеральный состав костной ткани в связи с выраженной антирезорбтивной и анаболической активностью препарата. В ходе 2-летнего плацебоконтро-лируемого исследования у женщин с остеопорозом было отчетливо показано увеличение массы костной ткани: через 8 мес. — на 4%, через 24 мес. — на 8 % (р < 0,001), тогда как в наблюдавшейся параллельно группе контроля ежегодная ее потеря составляла 2%.

692

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

В систематическом обзоре рандомизированных исследований, опубликованных в течение 20-летнего периода времени (1981—2001), приводятся результаты изучения влияния ежедневного приема 2,5 мг Л в ранние и поздние сроки постменопаузального периода на МПКТ в поясничном отделе позвоночника [36]. Согласно приводимым данным, применение Л у практически здоровых женщин в раннем пост-менопаузальном периоде способствует повышению МПКТ на 15 %, а в поздние сроки — предотвращает потерю МПКТ в сравнении с плацебо. Выраженный клинический эффект отмечен у женщин, леченных целенаправленно по поводу остеопороза. После применения Л в течение 2 лет отмечено повышение МПКТ в поясничной области на 12 %, более длительно — еще на 5 %.

Таким образом, в целом, по данным систематического обзора, к числу убедительных данных о положительном клиническом эффекте Л относятся снижение и облегчение приливов жара, потливости и повышение МПКТ, особенно у страдающих остеопорозом женщин.

Рассмотрение дискуссионных аспектов долгосрочной стратегии ЗГТ требует пристального внимания к столь важному направлению, как риск развития рака молочной железы. Накопленный опыт свидетельствует об отсутствии возрастания частоты развития рака молочной железы при 5-летней ЗГТ ливиалом при возрастании на 30-50% при продолжении ЗГТ до 10—15 лет вне связи с пред-существовавшими факторами риска и использованием защитного эффекта прогестагенов. Вопрос же о назначении Л больным с менопаузальным синдромом при доброкачественных заболеваниях молочных желез, так же как и женщинам в отдаленные сроки после оперативного вмешательства по поводу рака молочной железы, остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения и обсуждения. Вместе с тем, в соответствии с результатами экспериментальных исследований, заслуживают внимания данные о том, что Л способствует снижению степени клеточной пролиферации в ткани молочных желез, повышению активности 17в-ОСД (как своеобразного маркера клеточной дифференциации) и усилению апоптоза как в норме, так и при злокачественном процессе. Упоминание об этих данных может свидетельствовать об антиэстрогенных свойствах Л, проявляющихся, в частности, по отношению к эпителиальному компоненту ткани молочных желез.

Таким образом, анализ накопленных к настоящему времени клинических и экспериментальных данных о фармакодинамическом и

693

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

клиническом профиле Л подтверждает своеобразную тканевую его специфичность, благодаря которой в организме пациенток происходит своеобразная имитация эндокринной функции яичников. В связи с этим имеются основания полагать, что при определенных условиях препарат может занять должное место в качестве альтернативы ЗГТ, назначаемой с профилактической и лечебной целью при некоторых системных нарушениях у женщин постменопаузального возраста, особенно в отдаленные после менопаузы сроки. Вопрос же об оптимальных сроках назначения и продолжительности подобной стратегии нуждается в дальнейшем изучении и уточнении, в том числе и с позиций доказательной медицины.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов. Среди препаратов этого ряда достаточно широкое распространение в клинической практике предшествующих лет для профилактики и лечения рака молочной железы получил тамоксифен. Следующим препаратом из этого класса соединений явился ралоксифен, который применяется во многих странах для лечения и предупреждения остеопо-роза. По химической структуре ралоксифен является нестероидным бензотиофеном и в проведенных на крысах экспериментальных исследованиях проявил свойство снижать частоту развития и про-грессирование роста индуцированных эстрогенположительных опухолей молочной железы. Этот препарат также принято относить к категории селективных эстрогенных модуляторов на основе исследований, в которых была продемонстрирована его способность предупреждать возрастную потерю массы костной ткани и снижать концентрацию холестерола при отсутствии отрицательного влияния на состояние эндометрия. Естественно, что выбор данного препарата для лечения больных остеопорозом требует досконального изучения его свойств не только по отношению к способности ремоде-лировать костную ткань, но также применительно к соотношениям между пользой и риском по отношению к разнообразным системным эффектам. Данная категория вопросов особенно важна при выборе препарата, предназначаемого для длительного лечебного воздействия у женщин старше 60 лет, которые, кроме наличия осте-опороза, относятся к группам высокого риска сердечно-сосудистых патологий и онкологического риска.

В этом отношении к настоящему времени имеется возможность руководствоваться опубликованными в 2002 г. результатами 4-летнего сравнительного изучения двух доз ралоксифена (60 и 120 мг/сут),

694

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

выполненного в рамках многоцентрового рандомизированного слепого плацебоконтролируемого исследования, предназначенного для изучения системных его эффектов [25]. В этом исследовании участвовало 7705 женщин с продолжительностью постменопаузы > 2 лет, страдавшие верифицированным остеопорозом по шкале МПКТ < 2,5 или перенесшие рентгенологически документированные костные переломы. В процессе наблюдения на фоне лечения проводилась рентгеноабсорбциометрия в области поясничных позвонков и шейки бедра и исследовались биохимические маркеры ремоделирования костной ткани.

Результаты исследования продемонстрировали, что прием ра-локсифена существенно снижает риск возникновения повторных переломов позвонков при приеме 60 (ОР 0,64; 95 % ДИ 0,53—0,76) и 120 мг/сут (ОР 0,57; 95 % ДИ 0,48-0,69), но не переломы другой локализации. Динамика этих изменений свидетельствует о снижении частоты переломов позвонков на протяжении 3—4 лет наблюдения на 39 %. Частота же костных переломов другой локализации за этот период времени не изменилась и составила 11,5 % в группе плацебо и 10,7 % среди получавших ралоксифен. Среди последних были переломы кисти (4,2 и 3,5 % в зависимости от дозы препарата), голени (1,1 и 1,1 %) и бедра (1,1 и 1,1 %). На этом фоне существенно снизилось, по данным медианы, содержание в плазме периферической крови остеокальцина (в 3,5—4 раза в группе ралоксифена в сравнении с плацебо), костного изофермента щелочной фосфатазы (в 1,8 раза) и уровня выделения с мочой проколлагеновых пропеп-тидов (в 4 раза).

При отсутствии существенных различий между использованными дозами со стороны приведенных выше клинических эффектов общие тенденции со стороны побочных системных эффектов оказались неоднозначными. Так, более высокая частота осложнений (в сравнении с плацебо) касалась выявления таких эффектов обеих доз, как судороги в ногах, периферические отеки, диабет. Частота возникновения приливов жара существенно возрастала у пациенток, получавших ралоксифен в дозе 120 мг/сут. Более низкая частота осложнений была отмечена по отношению к гипертензии и гиперхолестеринемии. Спектр побочных эффектов соответствовал таковым при применении других селективных модуляторов, в частности тамоксифена. Среди них особого внимания заслуживают случаи тромбоза глубоких вен (ОР 2,76; 95% ДИ 1,3-5,86), легочной

695

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

эмболии (ОР 2,76; 95 % ДИ 0,95-8,1)) и тромбоза вен сетчатки глаза (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15—1,73). Рак эндометрия встретился с равной частотой в группе плацебо (0,3 %) и ралоксифена (0,2 %), тогда как рак молочной железы существенно реже — в1,7и0,6% соответственно при высокой вероятности различий (р < 0,001). Таким образом, основным итогом 4-летнего наблюдения явилось, что ралокси-фен существенно снижает риск переломов позвонков у страдающих остеопорозом женщин постменопаузального возраста и наряду с этим способствует снижению риска рака молочной железы.

В более ранних публикациях той же группы авторов сообщалось о результатах 2- и 3-летнего мониторинга эффекта от ежедневного применения ралоксифена в различных дозах от 30 до 150 мг женщинами 45—60 лет также в рамках многоцентровых исследований с использованием тех же биохимических маркеров ремоделирования костной ткани. При этом было показано, что ралоксифен снижает уровень содержания фибриногена, С-реактивного белка и антитромбина III, но оказывает отрицательное воздействие на противо-свертывающий потенциал периферической крови по показателю такого маркера антифибринолиза, как прокарбоксипептидаза U. В серии сравнительных исследований с комбинированной ЗГТ не было отмечено отрицательного влияния использованных режимов на биоэлектрическую активность сердечной мышцы и систолическую функцию левого желудочка.

К числу основополагающих работ в пользу выбора ралоксифена для определенных популяций пациенток в постменопаузе следует отнести фундаментальное исследование, проведенное на протяжении 12 мес. и посвященное изучению влияния на эндометрий эстрогенов и прогестинов в сравнении с ралоксифеном [38]. В этом исследовании, в которое было вовлечено 1109 женщин, ралоксифен был использован в стандартной дозе 60 мг/сут, эстрогены в виде 17(3-эстрадиола по 2 мг + 1 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Критериями включения женщин в данное проспективное рандомизированное двойное слепое исследование служили отсутствие типичных вегетоневротических симптомов, наличие остеопороза или факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, толщина эндометрия менее 5 мм. Для основной части женщин исследование было запланировано на 6 мес, но для 347 из их числа оно было продолжено и на следующие 6 мес. Результаты мониторинга оценивались на основе клинических данных, по показателям УЗИ и гисто-

696

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

логического исследования эндометрия 4 независимыми экспертами. Согласно полученным результатам, среди пациенток, получавших ЗГТ эстрогенами и прогестинами, была обнаружена значительно большая частота доброкачественных изменений эндометрия в сравнении с получавшими ралоксифен — пролиферативньгх изменений эндометрия (8,8 % против 1,2 %), полипов эндометрия (4,3 % против 2,0%), кистозной его атрофии (5,5% против 1,2%); р < 0,04-0,001. Авторы данного исследования пришли к заключению о необходимости более пристального мониторинга состояния эндометрия у женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами и прогестинами, в сравнении с ралоксифеном, что имеет важное значение для выбора адекватной терапии для женщин с риском остеопороза в постменопаузальном возрасте. При выборе препарата следует также принимать во внимание отсутствие отрицательного влияния ралок-сифена на когнитивную функцию женщин постменопаузального возраста.

Альтернативные методы (фитоэстрогены). Повседневная клиническая практика показывает, что число пациенток пери- и постменопаузального возраста, начинающих пользоваться препаратами ЗГТ, к числу которых в развитых странах относится от 30 до 40%, не всегда сохраняется в течение достаточно продолжительного периода времени и в конечном итоге снижается до < 10-15 % и даже более. Потребность в поиске альтернативных методов лечебного воздействия обусловлена также и тем, что у лиц, перенесших или получающих адъювантную терапию по поводу злокачественных новообразований гормонозависимых органов (рака молочной железы), течение постменопаузального периода сопровождается особенно тяжелыми последствиями и прежде всего тяжелыми вегетоневроти-ческими нарушениями. К числу подобных альтернативных методов постменопаузальной терапии относится использование пищевых добавок, препаратов растительного происхождения и различных растений. Входящие в состав этих веществ компоненты обладают эстрогеноподобным биологическим эффектом, вследствие чего они получили название фитоэстрогенов (ФЭ). Одним из импульсов для развития альтернативной медицины явились результаты сравнительных эпидемиологических исследований, свидетельствующих о более низкой частоте распространения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в странах южно-азиатского региона в сравнении с США.

697

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ФЭ представляют собой семейство соединений растительного происхождения, которые обладают и эстрогенной, и антиэстроген-ной биологической активностью, продукты метаболических превращений которых обнаруживаются в различных биологических жидкостях организма млекопитающих, в том числе и человека. К числу наиболее распространенных ФЭ относятся изофлавоны, лигнаны и, в несколько меньшей степени, куместаны. ФЭ имеют 2-фенилнаф-таленовый тип химической структуры, аналогичный таковой для эстрогенов, и обладают сродством к ЭР, но слабой эстрогенной активностью. Антиэстрогенная активность ФЭ частично обусловлена их конкурирующей с эндогенными эстрогенами способностью по отношению к ЭР. Многие из потенциальных эффектов ФЭ обусловлены воздействием на энзимы, синтез белка, клеточную пролиферацию, ангиогенез, транспорт кальция, ростовые факторы, окисление липидов, клеточную дифференциацию и др. В ЖКТ человека продукты, содержащие лигнаны и изофлавоны, подвергаются сложным метаболическим превращениям, приводящим к образованию гетероциклических фенолов (близких эстрогенам по химической структуре). Метаболиты ФЭ поступают во внутрипеченочный круг кровообращения и выделяются с желчью, подвергаются деконъю-гации кишечной флорой, реабсорбируются, вновь связываются в печени и выделяются с мочой. В результате лигнаны и изофлавоны могут быть определены в различных биологических жидкостях организма — в моче, плазме, фекалиях, семенной жидкости, желчи, слюне и грудном молоке.

Метаболические превращения диетических ФЭ в значительной степени зависят от состава кишечной флоры, применения антибиотиков, заболеваний ЖКТ, а также связаны с особенностями «конкурентного» пищевого режима, богатого волокнами, овощами, фруктами, и длительностью его использования. Судя по приводимым в литературе данным, уровень содержания ФЭ в разных диетических режимах и, соответственно, биологический их эффект существенно отличаются в различных популяциях и зависят от сезонных, генетических и других свойств поглощаемых растений, способов приготовления пищи, а также от приверженности населения тем или иным религиозным традициям. Известно, например, что суточное потребление изофлавонов жителями Японии, Тайваня и Кореи колеблется от 20 до 150 мг. Биологические свойства ФЭ определяются их биодоступностью, которая, по данным исследования антиоксидантной

698

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

активности, возрастает после питья чая, красного вина, яблочного сока или приема черного изюма. Биодоступность катехинов зеленого чая в виде экстракта обеспечивает максимальную концентрацию полифенола в сравнении с красным вином, соевым молоком и соком грейпфрута [40]. Способ приготовления пищи оказывает существенное влияние на содержание в ней флавоноидов.

Постепенное накопление сведений, полученных в результате молекулярно-биологических исследований, экспериментов на животных и, ограниченно, в рамках клинических наблюдений, дает основание полагать, что ФЭ обладают потенциальными возможностями улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, снижать заболеваемость раком, остеопорозом и облегчать менопаузальные симптомы. Эти наблюдения согласуются с данными эпидемиологических исследований, подтверждающих о более низкой частоте упомянутых заболеваний в популяциях, которые пользуются преимущественно растительной диетой, особенно при традиционно высоком содержании соевых продуктов.

Исследования, проведенные у женщин старших возрастных групп, свидетельствуют о выраженном гормональном воздействии, особенно при длительном использовании диетических режимов, содержащих ФЭ.

Приведенные данные объясняют все возрастающий интерес к данному классу соединений применительно к проблемам, связанным с постменопаузальным периодом в жизни женщины и со стремлением ограничить определенными рамками использование традиционной гормональной терапии. Вместе с тем необходимо избегать упрощенного подхода к данной проблеме и пытаться схематически экстраполировать диетические режимы и образ жизни лиц, проживающих в различных климатогеографических зонах и придерживающихся различных традиций, на другие регионы мира. Этот тезис не исключает, однако, привлечения внимания врачей при консультировании ими приближающихся и/или проходящих через мено- и постменопаузу женщин на особенности образа жизни, которые могут способствовать более благоприятному перешагиванию их через ступени возрастной лестницы. Основные аспекты этого «восхождения» касаются вегетоневротических нарушений, состояния сердечно-сосудистой системы, остеопороза и гормонозависимых заболеваний.

Из большого числа наблюдений, касающихся диетических режимов, противоречивые результаты которых опубликованы в по-

699

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

следние годы, пристального внимания, с нашей точки зрения, заслуживают несколько следующих направлений.

Во-первых, это показатель общей смертности населения в зависимости от особенностей пищевого режима. Так, сравнительное изучение показателя общей смертности населения было проведено в Японии за 7-летний период времени с 1992 по 1999 г. (13 355 мужчин и 15 724 женщин) в зависимости от уровня потребления рыбы ( -3 полиненасыщенные жирные кислоты) и содержащих сою продуктов. За указанный период времени умерло 2062 мужчин и 899 женщин. Сравнительный анализ показал, что для женщин (но не мужчин) потребление рыбы оказывало существенное положительное влияние на снижение смертности, а потребление соевых продуктов — умеренное, но положительное влияние на снижение показателя общей смертности [37].

Во-вторых, при изучении эффективности пищевых добавок по отношению к частоте и интенсивности вазомоторных симптомов у женщин постменопаузального возраста большинством исследователей отмечено снижение частоты приливов жара приблизительно на 30—50 % при ежедневном потреблении изофлавонов сои в количестве 30 мг, особенно при равномерном распределении приема этой дозы в течение суток. Поскольку к этим данным следует также отнести и эффект плацебо, можно считать, что на долю эффекта действующего начала подобной пищевой добавки приходится только 10-20% [34].

Противоречивые результаты об эффективности применения содержащих соевые изофлавоны лекарственных препаратов обусловлены в определенной степени отсутствием точной информации и убедительных данных о рекомендуемых дозовых режимах. В этом направлении заслуживают внимания результаты изучения фарма-кодинамического эффекта приема на протяжении 4 мес. препарата, содержащего изофлавоны сои, в дозе 100 мг/сут, проведенного группой авторов из Сан-Пауло (Бразилия). В этом двойном слепом пла-цебоконтролируемом рандомизированном исследовании участвовало 80 женщин, показатель тяжести клинических проявлений КС у которых, по данным индекса Куппермана, составил на исходном этапе исследования 40,3 ± 1,2, а к концу исследования снизился до 24,9 ± 1,7. Критериями включения в это исследование являлись: продолжительность постменопаузы > 12 мес, отсутствие приема в течение этого времени гормональных и гиполипидемических пре-

700

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

паратов, лекарственных препаратов из сои и растительных пищевых добавок, а также наличие интактной матки, соответствующий уровень содержания ФСГ и 17Р-эстрадиола (< 20 пг/мл) в сыворотке периферической крови и наличие приливов жара. Каждая капсула препарата содержала 83,3 мг, в том числе 60 % белка сои и 40 % изо-флавона (содержание в каждой капсуле генистеина, диадзеина и глицитеина было равно 23,3; 6,2 и 3,8 мг соответственно). Пациентки группы плацебо получали капсулы, также содержащие 83,3 мг, в составе которых было 50,3 мг белка сои (60%) без изофлавонов и 33,3 мг глюкозы. Выбор дозы генистеина и диадзеина основывался на данных фармакокинетических исследований, показавших пик максимальной их концентрации в периферической крови через 6-8 ч после приема. Благоприятный эффект исследованной дозы препарата отчетливо демонстрируют данные табл. 5.4.

Таблица 5.4 Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (и = 40) на показатели индекса Куппермана (М ± SE) до (1) и после (2) лечения (по [28])

Как видно из приведенных в табл. 5.4. данных, суточная доза изофлавонов 100 мг достаточно эффективна для уменьшения тяжести клинических проявлений КС почти в 2 раза. По мнению иссле-

701

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

дователей, отмеченный эффект изофлавонов может быть обусловлен воздействием их на ЭР, а также благодаря антиоксидантному эффекту. Вместе с тем исследование уровня гормонального гомеостаза у тех же пациенток свидетельствует о слабом эстрогенном влиянии и, следовательно, об отсутствии нежелательного влияния изофлавона на степень пролиферации эндометрия (табл. 5.5).

Таблица 5.5

Влияние изофлавонов (и = 40) и плацебо (л = 40) на показатели гормонального состояния пациенток (М ± SE) до (1) и после (2)

лечения (по [28])

Особо пристальный интерес исследователей до настоящего времени вызывает влияние изофлавонов сои на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на показатели липидного профиля [19]. В связи с этим заслуживают внимания два метаанализа исследований, опубликованных в течение 2 последних десятилетий.

Так, при обобщении в 1999 г. результатов 38 контролируемых исследований, выполненных в 1980—1990-е гг., согласно данным метаанализа, среднее потребление изофлавонидов сои в количестве 47 г/сут обеспечивает снижение уровня сывороточного холестерина на 9,3 %, ЛПНП на 12,9% и повышение уровня ЛПВП на

702

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

2,4% (р < 0,001—0,05). По мнению авторов данного сравнительного исследования, для выраженного снижения уровня сывороточного холестерина достаточно ежедневное потребление 30 г соевого белка. В более позднем исследовании [44] метаанализу были подвергнуты результаты 23 из 46 рандомизированных работ, опубликованных за период 1995-2002 гг. и отвечающих необходимым для анализа критериям. В метаанализ были включены наблюдения, проведенные в течение > 12 нед. за когортой из 1381 мужчин и женщин. Достоверное снижение среднего содержания общего холестерина в сыворотке крови составило 3,77%, ЛПНП — 5,25%, повышение ЛПВП — 3,03%. Более значительный эффект отмечен при суточном потреблении изофлавонов соевого белка в количестве > 80 мг в течение 8 нед.

Влияние ФЭ на МПКТ имеет важное значение в связи с необходимостью установления потенциальной целесообразности длительного их назначения, особенно лицам, имеющим противопоказания для традиционной ЗГТ. Результаты проведенных в этом направлении исследований, в отличие от кратковременного изучения эффективности ФЭ при КС, основаны на более продолжительных наблюдениях.

Так, изучение влияния изофлавонов сои на потерю МПКТ у 203 китаянок — жительниц Гонконга — 48—62 лет с продолжительностью естественной постменопаузы в пределах 10 лет было осуществлено в рамках рандомизированного плацебоконтролиру-емого двойного слепого исследования на протяжении 12 мес. Использованные режимы были представлены идентичными группами (и = 48), получавшими плацебо, умеренные дозы изофлавонов (0,5 г экстракта сои + около 40 мг изофлавонов) и высокие дозы (1,0 г экстракта сои + около 80 мг изофлавонов). Все обследованные получали, кроме того, ежедневно 500 мг кальция и 125 ME витамина D3. При исследовании МПКТ в целом организме, позвоночнике и тазобедренном суставе спустя год после начала лечения у лиц, получавших высокие дозы изучаемых препаратов, было отмечено умеренное, но статистически достоверное положительное влияние на МПКТ в области бедра и тазобедренного сустава в сравнении с двумя остальными когортами (р < 0,05). При дальнейшем стратификационном анализе выяснилось, что подобный положительный эффект изофлавонов сои имел место лишь у лиц с исходно более

703

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

низким содержанием минералов в упомянутых отделах скелета, но не в костной ткани позвоночника (< медианы) [23].

В более раннем исследовании изучение влияния изофлавонов сои было проведено на другой популяции женщин — жительниц штата Айова, получавших изолированный белок сои с изофлавона-ми (80,4 мг/сут) на протяжении 24 нед. [18]. В него были включены женщины перименопаузального возраста, страдавшие приливами жара (> 10 в день), с нерегулярными менструациями, без хронических заболеваний, не получавшие медикаментозного лечения в течение 12 мес. до наблюдения. В этом исследовании было изучено влияние изофлавонов на состав и минеральную плотность поясничного отдела позвоночника также соответственно применению после рандомизации 3 дозовых режимов: в группе плацебо (и = 21), у женщин, получавших низкодозированный препарат (п = 24), и в группе лиц, получивших приведенные выше дозы. Исследование показало, что прием изофлавонов при эстрогенном дефиците у женщин перименопаузального возраста предупреждает снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, которое могло бы составлять 2—3 % костной ткани в год. Авторы отметили возможность использования данного метода воздействия в качестве альтернативы для лиц, предпочитающих не пользоваться ЗГТ или имеющих противопоказания к ее применению.

Как и при обсуждении любого вида лечебного воздействия, традиционно возникает вопрос о влиянии ФЭ на молочные железы как для установления риска развития рака, так и для уточнения возможности использования их в качестве альтернативы традиционной ЗГТ для лечения вегетоневротических нарушений у женщин, перенесших ранее заболевание раком молочной железы. В одном из подобных исследований была осуществлена попытка определения степени эстрогенных влияний ФЭ на фоне богатой соевыми продуктами 14-дневной диеты (45 мг изофлавонов) на результаты исследования аспирата и биоптатов ткани из сосков молочных желез у 84 женщин постменопаузального возраста, подлежащих обследованию в маммологической клинике. В этом исследовании не было установлено отрицательного воздействия кратковременного использования соевой добавки (в течение 14 дней) на степень пролиферации эпителиальных клеток молочных желез, содержание в них ЭР и ПР, апоптоз, митозы и экспрессию Ьс12, что свидетельствовало о слабом эстрогенном влиянии ФЭ на эпителий молочной железы и

704

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

было подтверждено при определении маркеров эстрогенных влияний в содержимом аспирата из сосков (аполипопротеина D и pS2).

Значительные сложности вызывает оценка целесообразности назначения содержащих ФЭ сои препаратов женщинам, перенесшим рак молочной железы. Оценка эффективности подобного воздействия, судя по приводимым в литературе данным, затруднена прежде всего из-за значительной пестроты состояния пациенток, нуждающихся в подобном лечении, так как многие из их числа страдают тяжелыми вазомоторными нарушениями в течение продолжительного периода времени, большинство продолжают принимать тамоксифен, а некоторые не вступили еще в хронологический постменопаузальный возраст. Вместе с тем, однако, вне прямой зависимости от этих деталей, отмеченные отдельными авторами результаты не выявили благоприятных эффектов альтернативной терапии, отличных от таковых при приеме плацебо. В этом отношении показательна оценка результатов лечения самими пациентками. По окончании ряда пилотных исследований только около Уз пациенток, получавших основной препарат, высказали желание продолжить лечение, так же как и каждая 3-я из числа получивших плацебо, тогда как остальные считают продолжение подобного лечебного воздействия нецелесообразным.

Несмотря на неоднозначность и (даже) противоречивость рассмотренных выше результатов применения ФЭ в целях улучшения качества жизни женщин пери- и постменопаузального возраста и реализации защитного эффекта по отношению к развитию основных заболеваний этого периода, данная проблема заслуживает дальнейшего изучения и развития. Как уже указывалось, ФЭ в связи с различиями в химической их структуре представляют собой гетерогенную группу биологически активных соединений, содержащихся в различных количествах в отдельных пищевых компонентах и препаратах, что делает затруднительной обобщенную оценку биологического их эффекта.

К числу важнейших биологических эффектов ФЭ следует отнести выраженную антиоксидантную активность, благодаря которой осуществляется защита тканей организма от свободных радикалов и пероксидации липидов. Яркой иллюстрацией разнообразных свойств ФЭ служат результаты целенаправленного исследования, проведенного группой авторов из Финляндии [32] с отдельными представителями класса флавоноидов (кверцетином, кемпферолом, мирицети-

705

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ном, гесперитином, нарингениноном). В рамках этого исследования изучался биологический эффект этих соединений по отношению к ряду хронических заболеваний (кроме рака и сердечно-сосудистой патологии), этиологически связанных с оксидативным стрессом. В течение года, предшествовавшего основному исследованию, был детально изучен диетический режим (по потреблению флавоноидов) в когорте из 10 054 мужчин и женщин, а случаи заболеваний идентифицировались из национальных регистров здоровья населения. В результате была выявлена связь между потреблением с пищей отдельных из перечисленных выше компонентов и показателем общей смертности, в том числе от ИБС, развитием цереброваскулярных нарушений, рака легких и предстательной железы, бронхиальной астмы и диабета 2-го типа. Это исследование позволило убедительно продемонстрировать возможность снижения риска развития ряда хронических заболеваний при достаточно высоком потреблении флавоноидов. При сопоставлении отмеченных эффектов с уровнем потребления флавоноидов, содержащихся в овощах и фруктах, оказалось, что отмеченный защитный эффект по отношению к риску развития рассмотренных хронических заболеваний среди населения Финляндии связан с высоким уровнем потребления содержащихся в красных яблоках флавоноидов (кверцетина), что не исключает, однако, воздействия и других ингредиентов. Результаты этого исследования еще раз продемонстрировали необходимость дифференцированного подхода к изучению биологических эффектов ФЭ в различных популяциях соответственно условиям внешней среды и национальным традициям.

Другие методы. В рамках постменопаузальной фармакотерапии, кроме рассмотренных выше медикаментозных препаратов, достаточно широко используется широкий спектр лекарственных соединений, не оказывающих прямого или опосредованного гормонального воздействия на ткани-мишени, но применяющихся в клинической практике в качестве метода выбора, особенно для лечения женщин, страдающих постменопаузальными системными нарушениями на фоне хронических экстрагенитальных заболеваний. Подобная перспектива особенно значима при выборе метода лекарственной терапии у больных остеопорозом, что требует, как известно, длительного лечебного воздействия.

При лечении больных остеопорозом довольно широко используют (в том числе в качестве альтернативы приема эстрогенов) такие

706

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

препараты, как кальцитрин (кальцитонин) — пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, действующее начало которого (тиро-кальцитонин) секретируется щитовидной железой в ответ на повышение концентрации в сыворотке крови. Физиологическая роль кальцитонина определяется его участием в регуляции обмена кальция и фосфора в организме совместно с паратиреоидным гормоном и активированной формой витамина D3. Терапевтический эффект данных соединений связан в основном с их способностью препятствовать резорбции и стимулировать процессы отложения кальция и фосфатов в костной ткани. Кальцитонин способен взаимодействовать с рецепторами остеокластов и подавлять их активность. Под его влиянием снижается (вплоть до нормализации) выделение с мочой оксипролина и активность в крови щелочной фосфатазы, что свидетельствует о замедлении резорбции и перестройке костной ткани, улучшается субъективное состояние больных, ослабевает или исчезает боль.

Кальцитонин назначается в случаях верифицированного остео-пороза при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки. Основной биологический эффект кальцитонина заключается в том, что он:

• тормозит резорбцию костной ткани за счет угнетения активности и уменьшения количества остеокластов;

• оказывает выраженный аналгезирующий эффект при боли в костях посредством взаимодействия с р-эндорфинами;

• способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена;

• увеличивает поступление кальция и фосфора в кость. Рекомендуемая доза 3-5 ЕД/сут, т.е. по 0,5 мг (20 капель) 3 раза

в день ежедневно в течение месяца с перерывом каждый 7-й день или через день в течение 2—3 мес. При выраженном эффекте лечения в дальнейшем переходят на поддерживающую терапию по 20-60 кап./сут (0,5—1,5 мг) 1-3 раза в неделю.

Препарат миакальцик, содержащий синтетический кальцитонин лосося, назначается в виде раствора для инъекций 100 МЕ/мл в ампулах по 1 мл или в виде назального спрея 200 ME (1 доза). Раствор препарата в дозе 50—100 МЕ/сут вводится подкожно или внутримышечно ежедневно или через день, назальный спрей — 200 МЕ/сут ежедневно.

707

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

При использовании препарата возможны побочные явления. Так, в связи с длительным его применением возникает риск развития вторичного гиперпаратиреоза, что удается предотвратить путем назначения препаратов кальция. После 2-летнего курса лечения у большинства пациенток образуются антитела к кальцитонину, ибо 16 из 32 аминокислот препарата животного происхождения имеют отличные от аналогичных веществ человеческого происхождения антигенные свойства. При длительном инъекционном применении у части пациенток могут возникать инфильтраты в месте введения, в 10—20 % наблюдений отмечается появление тошноты, рвоты, приливов жара или головной боли. Указанных побочных действий удается избежать при приеме препарата непосредственно перед сном. Лечение кальцитонином одновременно с препаратами кальция способствует замедлению темпа резорбции костной ткани. Согласно приводимым в литературе данным, достигнутый эффект сохраняется в течение 1,5 лет.

Бифосфонаты (ксидифон) — активные аналоги пирофосфата, который блокирует процессы резорбции кости и назначается в дозе 5—7 мг/кг массы тела в течение 14 дней, 1 курс лечения — 3 мес. По данным биохимических и денситометрических исследований определяется остановка резорбции кости.

Как уже указывалось, для поддержания минерального гомеоста-за в костной ткани определенную роль играют витамины группы D и их метаболиты. Биологическое действие витаминов этой группы заключается в:

• стимуляции всасывания фосфора и кальция в кишечнике;

• одновременном воздействии на процессы резорбции и формирования костной ткани посредством блокады секреции паратгормона;

• увеличении концентрации кальция и фосфора в матриксе и стимулировании его созревания;

• воздействии на факторы роста, что способствует повышению прочности кости.

На этом основании в лечении больных с остеопорозом используют препараты витамина D2 (эргокальциферол (кальциферол)) и D3 (холекальциферол). Данные литературы относительно достигаемого при их применении клинического эффекта довольно противоречивы. Применение этих витаминов в виде монотерапии не предотвращает постменопаузальной потери костной ткани, вместе с тем они находят применение в процессе восстановительного лечения

708

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

после костных переломов, а также в комбинации с минеральными и другими витаминными ингредиентами.

Одной из иллюстраций эффективности применения подобных многокомпонентных препаратов с целью профилактики и лечения остеопороза могут служить результаты сочетанного применения витаминно-минеральных препаратов менопейс и остеокеа, содержащих кальций карбонат, магний, цинк и витамин D3. Данное лечебное воздействие проведено на протяжении 12—24мес. 125 женщинам перименопаузального возраста (49,2 + 4,3 лет), страдающих экстрагенитальными заболеваниями и метаболическими нарушениями при длительности климактерических расстройств от 6 мес. до 2 лет. Под влиянием проведенного лечения проявления отмеченного до его начала умеренно выраженного болевого синдрома существенно снизились, боли исчезли у 94,4 % пациенток. Наряду с этим возросло содержание ионизированного кальция с 1,03 до 1,12 ммоль/л, общего кальция с 2,08 до 2,14 ммоль/л. Динамика изменений МПКТ, рассчитанная по 3-балльной системе через 24 мес. после начала лечения была представлена следующим образом. Численность группы пациенток с нормальными показателями МПКТ (ниже —1, в соответствии с Т-критериями) возросла с 6,4 до 90,4 %, с признаками остеопении (от -1 до -2,5) снизилась с 74,4 до 6,4% и остеопороза (ниже -2,5) — с 19,2 до 5,6% [17].

Приведенные результаты являются дополнительным подтверждением необходимости пристального внимания к группам риска пост-менопаузального остеопороза и осуществления у них разнообразных профилактических мероприятий. В связи с важным медико-социальным значением проблемы постменопаузального остеопороза и значительных материальных затрат на лечение и реабилитацию больных с остеопорозом и костными переломами в современном обществе особого внимания заслуживает проведение скрининговых обследований для выделения групп риска.

Проведение 1-го скрининга в 50 лет позволяет выделить три степени риска, обосновать необходимость гормонального воздействия и уточнить время повторного скрининга.

Скрининг в возрасте 70 лет дает возможность прогнозировать более точно степень риска к 80-летнему возрасту женщины.

При урогенитальных нарушениях в дополнение к гормональным воздействиям среди препаратов, рекомендуемых для лечения императивных расстройств мочеиспускания, с успехом используется спазмекс, выпускаемый в дозе 5 и 15 мг. Это препарат последнего

709

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

поколения для лечения гиперактивного мочевого пузыря, по биомеханизму действия обладает антихолинергическими свойствами, не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС и значительно улучшает качество жизни больных.

Изложенные в настоящей главе данные существенно расширяют представления о возрастной патологии женского организма, проявляющейся в разнообразных метаболических нарушениях вследствие дефицита эстрогенов в постменопаузе. Можно согласиться с мнением, высказанным в 1987 г. на симпозиуме «Климактерий и остеопороз», о том, что в современных условиях основными патологическими состояниями, сопутствующими постменопаузе, являются «не приливы жара, а угрожающие каждой четвертой женщине к 65 годам состояния физической и психической инвалидности» [26]. Естественно, что в связи с этим определенно возрастает роль гинеколога в предупреждении возрастной патологии женского организма.