СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Современный этап развития медико-биологической науки связан с ши-роким проникновением эндокринологии в проблему репродуктивного здоровья человека.

В данной главе будут рассмотрены современные теоретические и клинические вопросы нейроэндокринной регуляции менструальной и репродуктивной функций женщины, что в последующем позволит понять и объяснить ряд эндокринных патологических состояний, возникающих в гинекологической клинике.

Развитие представления о нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции человека началось в начале XX в. и включало в себя два основных направления: эндокринологию и нейробиологию. Эндокринология занималась изучением гормонов, секретируемых эндокринными железами и оказывающих специфическое воздействие на органы и ткани. Исследования в области нейробиологии были посвящены изучению нейронов как основы нервной системы и их способности передавать информацию с помощью нервных импульсов. В последние годы был сделан вывод о том, что передача информации нервной клеткой осуществляется с помощью следующих механизмов:

• биоэлектрического - передача импульсов происходит по отросткам (аксонам) нервных клеток;

• химического — передача химического вещества осуществляется в си-напсах;

• нейросекреторного — секреция химического вещества происходит непосредственно в кровяное русло.

В результате этих открытий было положено начало развития нового направления науки - нейроэндокринологии.

В современной мировой литературе существует четкое представление об основных составляющих репродуктивной системы, о функциональном взаимодействии между ними, а также между этой системой и другими системами организма.

Согласно современным представлениям, функциональное состояние ре-продуктивной системы у человека и приматов обусловлено взаимодействием пяти основных уровней единой нейрогуморальной цепи (Бабичев В.Н., 1984; Йен С К 1998; Blackwell R. et al., 1973)

Экстрагипоталамические структуры. Это первый и наиболее высокий уровень регуляции менструально-репродуктивной функции, воспринимающий импульсы внешней среды и интерорецепторов, а также передающий их через систему нейротрансмиттеров в секреторные ядра гипоталамуса.

Спектр физиологически активных веществ, способных регулировать секрецию гипоталамических нейрогормонов, достаточно широк. Это классические нейромедиаторы адренергической и холинергической природы, ряд аминокислот, вещества с морфиноподобным действием — эндогенные опиоидные пептиды, способные связываться с опиоидными рецепторами мозга. Являясь основным связующим звеном между ЦНС и эндокринной системой, эти вещества обеспечивают их единство в организме (Ткачук В.А., 1994). Функциональная активность гипоталамических нейроэндокриных клеток может опосредованно контролироваться различными отделами головного мозга с помощью нервных импульсов, поступающих по различным афферентным путям.

Гипоталамус. В настоящее время доказана важнейшая роль этой структуры в регуляции эндокринной функции человека. Это очень небольшое образование, на долю которого приходится лишь 1—2% всего вещества мозга. Гипоталамус наиболее старая и стабильная часть ЦНС, расположенная у основания мозга над перекрестом зрительных нервов, а также выше и несколько сзади от гипофиза. Несмотря на малые размеры, гипоталамус участвует в регуляции полового поведения, осуществляет контроль за вегетососудистыми реакциями, температурой тела и рядом других жизненно важных функций организма.

Гипоталамус состоит из нервных структур различного типа: клетки гипоталамических нейронов с аксонами и терминалиями; аксоны и терминалии нервных клеток, расположенных за пределами гипоталамуса; аксоны экстрагипоталамических нейронов и глиальные клетки. Клеточные тела гипоталамических нейронов располагаются компактно, образуя ядра гипоталамуса.

Традиционно гипоталамус разделяют на медиальный и латеральный. В медиальной области выделяют 3 большие группы ядер — переднюю, туберальную и заднюю (табл. 1.1 и рис. 1.1).

В латеральной области находится множество нейронов латерального гипоталамического ядра, расположенных среди аксонов медиального переднемозгового пучка. Это крупный

Группы ядер гипоталамуса

Таблица 1.1

Изучение особенностей иннервации показало наличие внутригипотала-мических связей между различными ядрами и областями гипоталамуса, что стало возможным благодаря развитию в 1980-е годы нейроанатомических методик, позволивших выявлять короткие безмиелиновые волокна.

Кроме того, подробно изучены пять основных категорий эфферентных связей гипоталамуса, среди которых непосредственное отношение к нейроэн-докринной регуляции менструальной и репродуктивной функции имеют гипоталамические дофаминовые нейроны и гипоталамические пути к нейрогипофизу.

Дофаминовые нейроны располагаются в заднем гипоталамусе и в меди-альной зоне (zona incerta). От них начинаются аксоны, идущие в перивентрикулярную зону дорзального гипоталамуса и супрахиазматическую зону. Именно здесь они переплетаются с нейронами, продуцирующими гонадотропный рилизинг-гормон (гонадолиберин), что предполагает их участие в центральной регуляции синтеза и секреции гонадотропных гормонов.

Гипоталамические пути к нейрогипофизу (речь идет о срединном возвышении, воронке, средней и задней доле гипофиза) состоят из двух групп нейронов: крупноклеточной и мелкоклеточной нейросекреторных систем (Ben-Jonson N. et al., 1992; Anderson L. et al., 1993).

Установлено, что тела крупноклеточных нейронов, продуцирующие в основном окситоцин и вазопрессин, располагаются в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах. В крупноклеточных нейронах продуцируются и другие пептиды: вазопрессинергические нейроны секретируют опиоиды (дипорфин), а окситоцинергические нейроны — кортикотропный рилизинггормон.

Нейроны мелкоклеточной нейросекреторной системы берут свое начало в многочисленных гипоталамических ядрах, расположенных в так называемой гипофизотропной зоне между перекрестом зрительных нервов спереди и мамиллярным комплексом сзади. Два компонента этой системы изучены наиболее подробно и непосредственно связаны с регуляцией репродуктивной функции: люлиберин и туберо-гипофизарная дофаминовая система. Нервные окончания мелкоклеточной системы синтезируют нейрогормоны, которые в срединном возвышении поступают в капилляры портальной сосудистой сети и переносятся кровью в переднюю долю гипофиза.

Срединное возвышение (СВ), являющееся составной частью нейрогипофиза, структурно представляет собой переход основания гипоталамуса в ножку гипофиза. В этой области происходит перекрест нервных и гуморальных сигналов, и ее рассматривают как конечный проводящий путь нейрогуморального контроля многочисленных функций передней доли гипофиза. СВ содержит большое количество окончаний гипоталамических и экстрагипоталамических нейронов, модифицированные клетки эпендимального слоя — танициты, выстилающие дно III желудочка и принимающие участие в транспорте гипофизарных гормонов, а также глиальные клетки.

Гипоталамо-гипофизарная область имеет своеобразную сосудистую сеть, которая называется портальной системой и состоит из двух капиллярных сплетений. Первое капиллярное сплетение находится в СВ, откуда сосуды по ножке гипофиза направляются к аденогипофизу, где и образуется второе капиллярное сплетение. Передача информации от гипоталамуса к гипофизу осуществляется через терминалии нервных окончаний, выделяющих нейротрансмиттеры в сосуды портальной системы. Однако, кроме основного кровотока, возможно поступление крови по ножке гипофиза вверх, что обеспечивает обратную связь аденогипофиза с гипоталамусом и возможность поступления гипофизарных гормонов в желудочки и отдаленные отделы мозга.

Считают, что механизмы регуляции секреции гонадотропного рилизинггормона (ГнРГ) включают в себя нейротрансмиттеры, которые осуществляют быструю, межнейронную передачу импульсов. Наиболее изучены в настоящее время такие нейротрансмиттеры, как ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), дофамин (ДА) и др. Установлено, что нейроны ЦНС продуцируют большое количество биологически активных пептидов, действующих как нейромедиаторы, и нейрогормонов, способных передавать свое действие на периферии. Среди пептидов, выделенных и изученных в последние годы, наиболее интересны опиоиды, эндорфины и энкефалины, которые влияют не только на развитие механизма боли и стрессорных реакций, но и осуществляют регуляцию репродуктивной функции гипофиза путем специфического действия на синтез тропных гормонов аденогипофи-за.

Изучению нейрогормонов, выделяющихся в портальную систему, посвящены многочисленные исследования. В настоящее время выделены гипоталамтеские,рилизинг-стимулирующие факторы (либерины) и ингибирующие факторы (статины), осуществляющие контроль за функцией гипофиза.

В настоящее время выделено и изучено 5 факторов: тирео-либерин, го-надолиберин, кортиколиберин, соматолиберин, а также соматостатин. Причем непосредственное отношение к регуляции менструальной и репродуктивной функции имеет гонадо- или люлиберин. Эти пептинергические вещества обнаружены не только в гипоталамусе, но и во многих отделах головного и спинного мозга, в вегетативной нервной системе, в эндокринных железах, в желудочно-кишечной системе, в легких, яичниках и плаценте. Установлено, что все эти факторы играют важную роль в регуляции репродуктивной функции женщины, причем их значение может меняться на протяжении жизненного цикла человека.

Расшифровка структуры и последующий синтез люлиберина группами ученых во главе с A.Shally и R.Guillemin в 1977 г. явились величайшим достижением репродуктологии как в научном, так и клиническом плане. Основным местом секреции ГнРГ являются аркуатные ядра, передний гипоталамус и преоптическая область, откуда он транспортируется к гонадотрофам передней доли гипофиза. По своей природе ГнРГ является декапептидом, причем описаны две его формы — «большая» и «малая»; последняя является активно действующим веществом (Лейкок Дж. и др., 2000; Filliger M. et al., 1996).

Наибольший интерес, как для научных исследований, так и для практи-ческой гинекологии представляет понимание механизмов, обеспечивающих пульсирующий характер секреции люлиберина и гонадотропных гормонов. В настоящее время общепринятой считается модель, предложенная E.Knobil и соавт. (1980), согласно которой аркуатные ядра гипоталамуса воспроизводят секреторные сигналы с частотой приблизительно 1 импульс в час, что и было названо пульсирующим или цирхоральным ритмом (circhoral - вокруг часа). Эти импульсы имеют определенную амплитуду и вызывают периодическое поступление ГнРГ в портальную систему, стимулируя импульсную секрецию ФСГ и ЛГ клетками аденогипофиза, что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках. В аркуатных ядрах гипоталамуса происходит синхронизация активности нейронов, причем пульсирующий ритм обеспечивается нейромедиаторами: норадреналином, дофамином, серотонином, ацетилхолином, катехолэстрогенами, опиоидами и ГАМК. Особая роль в этих процессах отводится влиянию эндорфинов.

Эта структура, названная «аркуатным» осциллятором, обеспечивает импульсный характер высвобождения люлиберина в портальную систему, последующую импульсную секрецию гонадотропных гормонов, что регистрируется «генератором» импульсов, располагающимся в аркуатных ядрах гипоталамуса.

Экспериментальные и клинические исследования подтверждают суще-ствование описанной выше регулирующей системы. Так у обезьян с разрушенной медиобазальной областью гипоталамуса или после перерезки ножки гипофиза нормальный менструальный цикл восстанавливается после введения лютропина в пульсирующем режиме. У женщин с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью и первичной аменореей, характеризующейся отсутствием собственного пульсирующего ритма секреции гонадолиберина, ФСГ и Л Г, введение синтетического люлиберина с интервалом 90 мин. приводит к созреванию фолликулов, овуляции и восстановлению лютеиновой фазы цикла.

Установлено, что амплитуда и частота импульсов люлиберина зависит от воздействия катехоламинов и нейропептидов. Тормозящее действие на секрецию рилизинг-фактора оказывают опиоиды. Доказательством этого является резкое повышение секреции люлиберина in vitro при блокаде опиоидных рецепторов налоксоном.

Секреция люлиберина по механизму «обратной связи» на уровне гипоталамуса регулируется эстрогенами и прогестероном.

Гипофиз. Эта железа расположена в гипофизарной ямке сфеноидальной кости, имеет овоидную форму и весит 0,5 г. Ямка выстлана складкой твердой оболочки и сверху образует диафрагму с отверстием посередине. Через это отверстие проходит ножка гипофиза. Кровоснабжение гипофиза осуществляется за счет гипофизарных ветвей a. carotis. Венозная сеть представлена короткими сосудами, густо располагающимися на поверхности гипофиза. Железа состоит из 3 долей: передней, задней и промежуточной (средней). Непосредственное отношение к регуляции репродуктивной функции имеет передняя доля или аденогипофиз (Кэтт К.Дж. и др., 1998; Ben-Jonson N. et al., 1992). Передняя доля содержит несколько типов клеток, которые секретируют свои собственные гормоны:

• гонадотрофы — ЛГ и ФСГ;

• лактотрофы — пролактин (Прл);

• соматотрофы — соматотропный гормон (СТГ);

• кортикотрофы — адренокортикотропный гормон (АКТГ);

• тиреотрофы — тиреотропный гормон (ТТГ).

На сегодняшний день не существует единого мнения о типах клеток, в которых происходит секреция гонадотропных гормонов. Высказывается предположение о существовании 2-х видов клеток, отдельно секретирующих ФСГ и ЛГ, и не исключено, что секреция обоих гормонов осуществляется одними и теми же клетками аденогипофиза.

Иммунохимические и электронно-микроскопические исследования, проведенные на клетках гипофизов крыс, показали, что 60% гонадотрофов содержат ФСГ и ЛГ, 23% клеток — только ФСГ, а 18% — только ЛГ, причем клетки, секретирующие ЛГ, по размерам значительно меньше остальных.

По своей химической структуре ФСГ и ЛГ - гликопротеины, состоящие из двух субъединиц — ? и ?, соединенных ковалентной связью; ?-субъединица является общей для ФСГ, ЛГ, ТТГ и ХГ; ?-субъединица обладает индивиду-альной специфичностью для каждого гормона, характерные свойства которых проявляются при объединении с ?-субъединицей. Соединение ?- и ?-субъединиц обеспечивает две основные функции гонадотропинов: распознавание специфических рецепторов и активную конформацию ?-субъединицы гормона. Установлено, что обе субъединицы синтезируются в одних и тех же клетках, но с участием различных генов.

Секреция гонадотропных гормонов передней долей гипофиза находится под контролем ГнРГ, который стимулирует синтез, секрецию и высвобождение ФСГ и ЛГ путем экзоцитоза и выделения гранул из клеток. Механизм действия ГнРГ на секрецию гонадотропинов включает в себя связывание со специфическими рецепторами гонадотрофов аденогипофиза и последующим воздействием на плазматическую мембрану. В механизме эффектов люлиберина на поверхности клеточных мембран существенную роль играет система аденилциклаз с последующим образованием цАМФ. В регуляции этих реакций в клетке принимают участие фосфодиэстеразы и кальций-зависимые белки. Результатом этих сложнейших и хорошо изученных комплексных преобразований, осуществляющих быстрый эффект гонадолиберина, является высвобождение гонадотропных гормонов из депо гранул гонадотрофов в кровяное русло и их последующие эффекты в органах и клетках-мишенях.

Роль ГнРГ в регуляции секреции ЛГ и ФСГ была доказана в эксперименте in vivo и in vitro: в ответ на введение лютропина уровень обоих гонадотропинов увеличивался, причем зависел как от дозы, так и характера его введения.

Как было показано выше, особенностью секреции ГнРГ является его пульсирующий характер. Установлено, что такой же пульсирующий ритм секреции гонадотропных гормонов является прямым следствием «сигналов», поступающих из гипоталамуса. Синхронность секреции ГнРГ, ФСГ и ЛГ была продемонстрирована в экспериментальных условиях и в клинике. Введение лютропина в импульсном режиме в эксперименте на обезьянах и у женщин с бесплодием подтвердили прямую зависимость уровня и характера секреции гонадотропинов от секреции ГнРГ.

Частота и, в меньшей степени, уровень импульсной секреции гонадоли-берина, влияет на концентрацию и соотношение ЛГ/ФСГ в плазме крови, в результате чего нарушение синхронного действия гонадотропинов вызывает нарушение созревания фолликулов, расстройство овуляции, и может быть причиной хронической ановуляции.

Другой, не менее интересной стороной, позволяющей оценить роль пе-риферических органов-мишеней в секреции гипофизарных гормонов, является изучение влияния стероидов на характер пульсирующей секреции гонадотропных гормонов, что было показано E.Knobil и соавт. (1980).

Характер пульсирующего ритма ГнРГ, ЛГ и ФСГ меняется в зависимости от фаз менструального цикла, что объясняется особенностями изменения концентрации стероидных гормонов в яичниках и их влиянием на различные уровни гопоталамо-гипофизарной области. В настоящее время установлено, что эстрадиол по механизму «обратной связи» снижает амплитуду «выбросов» гонадотропинов в кровь на уровне аденогипофиза, в то время как прогестерон снижает частоту «пульсации», воздействуя на аркуатные ядра гипоталамуса. Так, в раннюю фолликулиновую фазу импульсы ФСГ и ЛГ отмечаются с интервалом 60-120 мин при низкой амплитуде. К середине цикла (овуляции) под влиянием увеличивающейся концентрации эстрогенов частота и амплитуда импульсов значительно возрастает. После овуляции в течение лютеиновой фазы почти в 1,5—2 раза уменьшается частота и увеличивается амплитуда импульсов гонадотропных гормонов, что приводит к снижению базального уровня ЛГ. Средние величины амплитуды ЛГ в зависимости от фаз цикла составляют 5,1-14,9 МЕ/л, а частота пульсовых выбросов — 71-216 мин.

Эффект эстрогенов носит двухфазный характер: первоначально они снижают чувствительность гонадотрофов гипофиза к стимулирующему действию ГнРГ, затем повышают ее. Прогестерон потенцирует механизм влияния эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную область. В экспериментах на обезьянах E.Knobil и соавт. (1980) показали, что для нормальной функции яичников необходима определенная частота и амплитуда импульсной секреции гонадотропинов.

Нарушения менструальной функции и возникновение патологических синдромов можно объяснить с точки зрения особенностей нейроэндокринных механизмов, участвующих в регуляции этих процессов. Так, высокий базальный уровень ЛГ в сочетании с хаотичными пиками и высокой амплитудой при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) является результатом регуляторных расстройств, вызванных нарушением механизма обратной связи со стороны эстрогенов и проявляющееся повышенной чувствительностью клеток гипофиза к ГнРГ и сниженной секрецией ФСГ. Причиной возникновения неполноценной лютеиновой фазы является снижение уровня ФСГ, нарушение процессов созревания фолликулов, что приводит к образованию патологического желтого тела. У женщин в перименопаузе и менопаузе высокий и хаотичный характер секреции ЛГ и ФСГ объясняется уменьшением количества зреющих фолликулов, снижением уровня эстрогенов и нарушением механизмов обратной регулирующей связи.

Биологическое действие ФСГ и ЛГъ организме человека заключается в стимуляции функции яичников и регуляции в них стероидогенеза. Установлено, что действие гонадотропных гормонов осуществляется через рецепторы, расположенные в яичниках, которые превращают гормональный сигнал в соответствующий ответ биохимической системы органов-мишеней. Действие стероидных гормонов заключается в осуществлении контроля за репродуктивной функцией через высокоспецифические рецепторы, расположенные как в гонадотрофах, так и в гонадах (Рибар Р.И., 1998; Runenbaum В. et al., 1997).

Влияние ФСТ на яичники заключается в регуляции созревания и обеспечении нормальной функции фолликулов. Рецепторы к ФСГ обнаружены в гранулезных клетках фолликулов; ФСГ посредством этих рецепторов регулирует рост фолликулов и их созревание до стадии формирования антральной полости.

Таким образом, под влиянием ФСГ пролиферация гранулезных клеток, изначально содержащих рецепторы к этому гормону, приводит к увеличению их количества в развивающемся фолликуле, формированию полости и появлению рецепторов к ЛГ. Процессы созревания фолликула связаны с наличием рецепторов к ЛГ в гранулезных клетках и инициацией процессов, ведущих клютеинизации. Такая последовательность изменений подтверждается наблюдениями за спонтанной лютеинизацией in vitro гранулезных клеток крупных предовуляторных фолликулов свиней, в то время как менее зрелые фолликулы лютеинизации не подвергаются. Способность ФСГ стимулировать образование рецепторов к ЛГ также была продемонстрирована на культуре гранулезных клеток неполовозрелых крыс, которым вводились эстрогены.

В экспериментальных условиях можно наблюдать действие ФСГ на морфологическое созревание гранулезных клеток, появление С них рецепторов ЛГ и пролактина (ПРЛ), и формирование рецепторов, необходимых для синтеза прогестерона. Эта деятельность гранулезных клеток зависит от изменения ФСГ в плазме крови и чувствительности к нему яичников, которая повышается под влиянием эстрогенов. В течение менструального цикла приматов, концентрация ФСГ в плазме крови незначительно повышается в раннюю фолликулиновую фазу, затем пик в середине цикла совпадает с пиком ЛГ. Возможно, этот пик ФСГ инициирует рост фолликулов, который затем стимулируется только повышением уровня ФСГ в раннюю фолликулиновую фазу.

Механизм, определяющий, какие фолликулы будут развиваться и овулировать, а какие подвергнуться атрезии, крайне сложен и зависит от взаимодействия популяции незрелых и развивающихся фолликулов с уровнем ФСГ, ЛГ и концентрацией стероидных гормонов. Рост нового фолликула останавливается с появлением доминантного фолликула или желтого тела. После их обратного развития (атрезии) созревание пула фолликулов возобновляется. Очевидно, доминантный фолликул и желтое тело осуществляют свое ингибирующее действие местно, на уровне яичника, и для регуляции роста нового фолликула одних гонадотропинов недостаточно. Возможно что продукция желтым телом прогестерона, действуетна внутрияичниковый регулятор роста доминантного фолликула и тормозит развитие новых фолликулов.

Действие ЛГ в яичниках женщины направлено преимущественно на ре-гуляцию процессов стероидогенеза. Циркулирующий гормон связывается со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, что вызывает активацию аденилатциклазы и опосредует действие гормона на активность высокоспецифичных протеикиназ в клетке. Известно, что молекулы ЛГ и ХГ очень близки по структуре. В связи с этим, в клинических исследованиях ХГ используется вместо ЛГ с целью стимуляции овуляции, причем, их основным различием является более длительный эффект ХГ за счет более медленного клиренса и несколько большего сродства к рецепторам ЛГ в яичниках.

Яичники. Яичник женщины представляет собой парный орган, овальной формы, размерами 4x3x1 см, который располагается у боковой стенки таза и прикреплен к задней поверхности широкой связки посредством мезоовария. В этой складке брюшины к воротам яичника проходят нервы, кровеносные и лимфатические сосуды. От маточного конца яичника к матке идет яичниковая связка. Воронкотазовая, или поддерживающая связка, представляет собой складку брюшины, в которой к трубному концу яичника проходят нервы, кровеносные и лимфатические сосуды. Общая масса яичников в репродуктивном возрасте составляет 10—16 г.

Яичник состоит из трех слоев: коркового, мозгового и внутренне-го.

Корковый слой представляет собой скопление незрелых герминативных клеток (ооцитов), заключенных в клеточный комплекс, и строму из примор-диальных фолликулов на различных стадиях развития, желтых и белых тел. Снаружи корковый слой выстилает герминативный эпителий, который состоит из целомических эпителиальных клеток. Под влиянием высоких концентраций ХГ во время беременности происходит «децидуализация» этого эпителия. С возрастом поверхность яичника сморщивается и происходит образование крипт, выстланных герминативным эпителием. В постменопаузе этот рост в сочетании с метаплазией ведет к формированию кист или значительных участков метаплазированного эпителия. Строма коркового слоя состоит из трех типов клеток: соединительнотканных, выполняющих опорную функцию, сократительных и интерстициальных. Эти клетки обладают способностью к гипертрофии и секреции андрогенов в ответ на стимуляцию ЛГ и ХГ. Наиболее выражены эти изменения в клетках во время беременности и при гормонопродуцирующих опухолях яичников, что сопровождается высокими концентрациями ХГ. Соотношение стромальных клеток и фолликулов в корковом слое прогрессивно увеличивается в процессе онтогенеза. Фолликулярный комплекс — это наиболее важный элемент коркового слоя, начиная в 5-го месяца внутриутробного развития и заканчивая менопаузой (FlicoriM. etal., 1999).

Мозговой слой состоит из гетерогенных клеток, остающихся после уда-ления ооцита из созревшего фолликулярного комплекса.

Внутренний слой, или ворота яичника, расположен в месте прикрепления яичника к мезоварию. Содержит нервы, кровеносные сосуды, поддерживающую соединительную ткань и клетки, секретирующие стероидные гормоны (гилюсные клетки), происхождение которых неизвестно.

В каждом слое яичника имеются клетки, содержащие рецепторы к гона-дотропным и стероидным гормонам, в связи с чем их форма и относительное число варьируют в зависимости от соотношения гормонов в яичниках. Корковый слой является основным местом, где происходит взаимодействие клеток и гормонов в репродуктивном периоде, причем микроскопическая картина фолликулярного комплекса постоянно меняется, что отражают названия фолликулов: примордиальные, первичные, вторичные, третичные и зрелые (граафовы).

Процессы роста и созревания фолликулов. Из примордиальных герминативных клеток в результате активного деления с 3-й по 5-ю неделю беременности образуются оогонии, которые дают начало ооцитам. Ооциты являются основой всего фолликулярного комплекса и его главным структурным и функциональным элементом. Оогонии делятся таким образом, что к 6-му месяцу беременности число их в яичниках плода увеличивается до 6—7 млн. (2 млн. оогонии и 6 млн. ооцитов). Между 8-й и 12-й неделями внутриутробного развития в некоторых оогониях начинаются изменения ядер, характерные для профазы первого мейотического деления и указывающие на превращение оогонии в первичные ооциты. В первичных ооцитах ядро и хромосома остаются на стадии

профазы первого мейотического деления до наступления овуляции, когда возобновляется и формируется первое полярное тельце. Существует доказательство, что подавление мейоза в течение длительного времени созревания фолликулов обусловлено особенностью состава их внутренней среды. С началом мейоза размеры первичного ооцита ко времени созревания увеличиваются в диаметре. Динамика увеличения размеров ооцита пропорциональна росту фолликула. После завершения роста ооцита рост фолликула продолжается, так что диаметр зрелого предовуляторного фолликула составляет 10-20 мм (Росс Г.Т. и др., 1998).

Метафаза 1-го мейоза и формирование первого полярного тельца завершаются перед овуляцией, и это означает, что первичный ооцит превратился во вторичный. Только после овуляции, когда ооцит вместе с клеткой яйценосного бугорка попадает в маточную трубу, там и происходит второе деление ядра. В результате двух делений и одной репликации хромосом, к моменту оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом ее ядро содержит гаплоидный набор хромосом.

Первичный ооцит окружен одним слоем веретенообразных клеток, которые возникают из герминативного эпителия и являются предшественниками гранулезных клеток. Комплекс, состоящий из ооцита и тесно прилегающих к нему клеток, отделенный от окружающей стромы базальной мембраной, называют уже примордиальным фолликулом. Несмотря на то, что деление оогонии прекращается к 7-му месяцу внутриутробного развития, еще 6 мес. после рождения девочки часть жизнеспособных оогонии остается не включенной в примордиальные фолликулы. На 5-6-м месяце беременности созревание фолликулов начинается с превращения веретенообразных клеток в кубовидные, которые активно делятся. Образующиеся при этом гранулезные клетки создают вокруг ооцита несколько слоев, формируя первичный фолликул. Гранулезные клетки продуцируют мукополисахариды, которые окружают ооцит прозрачной оболочкой (zona pellucida). Цитоплазматические отростки гранулезных клеток проникают через zona pellucida, интимно соприкасаясь с плазматической мембраной ооцита, обеспечивая его питательными веществами.

В процессе созревания фолликула клетки, окружающие ооцит, увеличиваются в размерах, в них начинаются митозы, обусловленные началом стимуляции ФСГ. Слой фолликулярного эпителия увеличивается до 8—10 рядов клеток и формируется вторичный фолликул. На этом этапе продолжается увеличение рядов гранулезной оболочки, в клетках появляются просветленные ядра, формируются так называемые текаклетки. Происходит пролиферация кровеносных и лимфатических сосудов, доходящих до мембраны. По мере созревания фолликула гранулезные клетки увеличиваются в объеме, приобретают органеллы, характерные для клеток, секретирующих стероиды. Эти клетки называют клетками внутренней оболочки (theca interna). По периферии остаются слои веретенообразных клеток, сливающиеся со стромой, так называемые клетки внешней оболочки (theca externa). Дальнейшее формирование вторичного фолликула происходит под воздействием ФСГ и Л Г. Дифференциация гранулезных клеток и гипертрофия тека-клеток приводит к увеличению размеров фолликула. Когда величина фолликула достигает 100—200 мкм, между гранулезными клетками начинают появляться скопления жидкости и образуется третичный фолликул.

После завершения образования полости, фолликул превращается в зрелый граафов фолликул, в котором ооцит занимает эксцентричное положение и вместе с 2-3 слоями гранулезных клеток образует яйценосный бугорок. Клетки бугорка соединены с гранулезными клетками фолликула, окружающими полость, которые теперь образуют зернистую мембрану (membrana granulosa).

Во время овуляции ооцит вместе с гранулезными клетками яйценосного бугорка попадает в маточную трубу, в то время, как гранулезные клетки лучистого венца (corona radiata) остаются в фолликуле и затем включаются в желтое тело.

Фолликулярная жидкость содержит свободные и связанные с белками стероидные гормоны, белки плазмы, мукополисахариды и электролиты. Если белки плазмы, гонадотропные гормоны и ПРЛ проникают в фолликулярную жидкость путем диффузии из сосудистого русла через базальную мембрану, то мукополисахариды секретируются гранулезными клетками. Что касается стероидных гормонов, то считают, что часть из них секретируется тека- и интерстициальными клетками и поступает в полость фолликула. Некоторые стероиды секретируются гранулезными клетками (Торганова И.Г. и др., 1984;SperoffL. etal., 1994).

Одновременно с появлением, ростом и развитием фолликулов в яичниках плода, в них начинаются процессы атрезии, которые продолжаются до тех пор, пока имеются ооциты. Так, установлено, что при рождении девочки имеется 2-4 млн. примордиальных фолликулов, к менархе остается около 400 тыс., за весь репродуктивный период женщины овулируют только 400—500 фолликулов.

В настоящее время установлено, что уменьшение числа фолликулов и ооцитов в яичниках женщины происходит вследствие овуляции или атрезии. Однако овуляция начинается только с менархе и, значит, до этого времени уменьшение числа фолликулов обусловлено только атрезией. Тем не менее, даже после начала овуляции большая часть фолликулов (90% их первоначального запаса) исчезает в результате атрезии. На заключительном этапе атрезии гранулезные клетки, как правило, замещаются фиброцитами, полость заполняется капиллярами и фибробластами, исчезает zona pellucida. В конечном итоге, на месте атретических фолликулов появляются бессосудистые рубцы. Снаружи базальной мембраны происходит лютеинизация тека-клеток. До настоящего времени роль атрезии фолликулов в организме женщины неизвестна. Тем не менее, предполагают, что фолликулы, подвергающиеся атрезии, еще до менархе продуцируют эстрогены, необходимые для развития у девочки вторичных половых признаков.

В последние годы все чаще обсуждаются вопросы, касающиеся апоптоза — генетически запрограмированной гибели клеток, в частности, в яичниках женщины. Считают, что это биологический процесс, в результате которого под влиянием собственных лизосом клетки подвергаются обратному развитию (Кулаков В.И. и др., 1999).

Процессы фолликулогенеза в яичниках находятся не только под контролем гормональных факторов. Показана значительная роль ряда факторов роста, которые осуществляют свое воздействие посредством аутокринного, паракринного, интракринного и эндокринного эффектов. Среди факторов роста к регуляции менструально-репродуктивной функции непосредственное отношение имеют: инсулиноподобный фактор роста I и II (ИПФР I и ИПФР II), эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста аир (ТФР а и Р), сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и ингибин (Бурлев В.А. и др., 1999).

ИПФР И ПФР II - вырабатываются в гранулезных клетках зреющего фолликула под влиянием СТГ. Эти факторы усиливают действие гонадотропных гормонов гипофиза и стимулируют их стероидогенный эффект. Митогенный эффект ИПФР обусловлен их ауто- и паракринным влиянием.

Нагибин — является интраовариальным фактором, регулирующим овуляцию и образуется в гранулезных клетках фоллликулов. Оказывает влияние на регуляцию секреции ФСГ, в частности, тормозит его секрецию аналогично эстрадиолу по механизму обратной связи. В период овуляции под влиянием ФСГ концентрация ингибина резко увеличивается и начинает подавлять его секрецию. Играет существенную роль в возникновении ранних нарушений фолликулогенеза в перименопаузе.

ЭФР — является фактором, активно влияющим на клеточную пролифе-рацию. Находится в основном в гранулезных клетках фолликулов, молочных железах и эндометрии. Обладает онкогенным эффектом.

?-ТРФ и ?-ТРФ — оказывают непосредственное влияние на рост и созревание фолликулов, происходящих в гранулезных клетках. Обладают онкогенным эффектом, что связано с увеличением их экскреции при раке яичников, матки и эндометрия.

СЭФР — усиливает проницаемость сосудов, обладает мощным митогенным эффектом и обеспечивает функциональную активность гранулезных клеток преовуляторных фолликулов.

Изменения в яичниках с периода внутриутробного развития до менархе указывают на то, что к 4—6-месячному возрасту в яичниках плода находятся антральные фолликулы и их созревание происходит с 7-го месяца внутриутробной жизни и до менопаузы. В период перед менархе у девочек прекращаются процессы роста и начинается атрезия фолликулов. В этот же период происходит увеличение массы яичника с 1 г - после рождения, до 5-10 г — к менархе. Гипофиз в этот период секретирует гонадотропные гормоны, однако их базальный уровень и соотношение ЛГ/ФСГ значительно выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Предполагают, что появление вторичных половых признаков у девочек в этот период обусловлено возрастанием секреции эстрогенов яичниками. В результате был сделан вывод, что до наступления менархе циклические изменения секреции гонадотропных гормонов вызывают созревание фолликулов, завершающееся его атрезией, а не овуляцией.

В репродуктивном периоде начинаются качественно иные изменения в яичниках женщины. Так в яичниках продолжаются процессы созревания фолликулов и атрезии, а также начинаются новые процессы, связанные с овуляцией. Каждый менструальный цикл один, реже два фолликула, овулируют, давая начало желтому телу. Гипофиз продолжает секретировать гонадотропины, однако отмечено снижение базального уровня и соотношения ЛГ/ФСГ по сравнению с предыдущим периодом. Кроме того, отмечено участие ЛГ не только в регуляции гормональной функции яичников, но и в стимуляции синтеза простагландинов, что является важным моментом в осуществлении процессов овуляции.

Интервал между началом созревания фолликулов и овуляцией, согласно экспериментальным и клиническим наблюдениям, составляет 10-12 дней. Овуляция заключается в быстром увеличении фолликула, в котором растягивается корковый слой, появляется «стигма» и происходит его разрыв, в результате которого ооцит вместе с яйценосным бугорком и фолликулярной жидкостью «мягко» выталкивается в брюшную полость. Этот процесс начинается за 5—6 ч до появления овуляторного пика ЛГ и заканчивается через 16 ч после пика (Cowan В. et al., 1997; Filicori M. et al., 1999).

Изучение биохимического состава фолликулярной жидкости позволило предположить, что ведущая роль в процессе овуляции принадлежит активации гидролитических ферментов, а не повышению давления внутри фолликула. Биохимические изменения в фолликуле, предшествующие овуляции, заключаются в деполимеризации мукополисахаридов фолликулярной жидкости, нарастании осмотического давления, что ведет к накоплению фолликулярной жидкости и растяжению полости фолликула. Перед овуляцией происходит истончение соединительной ткани стенок фолликула в связи с увеличением протеолитической активности ферментов в фолликуле. Синтез коллагеназоподобных ферментов, вероятно, является основной причиной изменения в стенке фолликула. Фолликулярная жидкость содержит плазминоген в концентрации, равной сыворотке крови, причем максимальное его содержание определяется в период овуляции. Считают, что система плазмин-плазминоген оказывает свое воздействие на стенку фолликула и является важным фактором его разрыва. Подтверждением этого предположения в эксперименте является быстрое увеличение образования активатора плазминогена в гранулезных клетках под влиянием ЛГ.

Процесс овуляции завершается формированием желтого тела. Вслед за разрывом фолликула капилляры и фибробласты из тека-клеток пролиферируют и проникают в базальную мембрану. В гранулезных клетках фолликула начинается лютеинизация, и они вместе с тека-клетками и сосудами образуют желтое тело. Эта структура является основным источником стероидных гормонов в течение постовуляторной, лютеиновой фазы цикла. В норме желтое тело функционирует 12—14 дней, причем в отличие от времени созревания фолликула, эти сроки постоянны. Если беременность не наступает, желтое тело регрессирует и превращается в белое, бессосудистое тело. В случае наступления беременности оно под влиянием ХГ продолжает секретировать прогестерон и поддерживать развитие беременности на ранних ее стадиях. При этом, в течение первых 6 недель размеры желтого тела увеличиваются вдвое (по сравнению с фолликулиновой фазой), за счет, пролиферации соединительной ткани и сосудов, гипертрофии гранулезных и тека-клеток. Однако к родам в результате регрессии оно опять уменьшается в размерах почти в 1,5-2 раза. Начиная с 8—10 нед. беременности и до родов, рост, созревание фолликулов до стадии антральной полости и атрезия продолжаются. В этот период в клетках фолликулов под влиянием высоких концентраций ХГ происходит гипертрофия и лютеинизация теки, причем эти процессы во время беременности более выражены, чем при нормальном менструальном цикле. Все это приводит к увеличению числа атретичных желтых тел.

В период менопаузы яичники, несмотря на высокие уровни гонадо-тропных гормонов в крови, представляют собой атрофичные образования желтого цвета уменьшенных размеров. Корковый слой обычно истончен и лишен фолликулов, хотя в течение первых 5 лет после прекращения менструаций выявляется незначительное количество примордиальных, зреющих и атретичных фолликулов. Существует мнение, что яичники женщин в менопаузе секретируют повышенное количество андрогенов, в частности тестостерона (Т) и андростендиона (А-н), за счет нарушения процессов ароматизации и превращения их в эстрогены. Возможна также активация функции коры надпочечников, что проявляется повышением уровня кортизола, эстрадиола и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С). Иногда в коре выявляются признаки гиперплазии, текаматоза стромы и формирование гранулем. Особеностью стромального гипертекоза является избыточная продукция андрогенов, что клинически сопровождается гирсутизмом и вирилизмом. Мозговой слой заполнен белыми телами и склерозированными сосудами и может увеличиваться в объеме. Наиболее ин-тересны данные о том, что постменопаузальный яичник содержит клетки, секретирующие стероиды и похожие на клетки Лейдига, которые иногда становятся источником новообразований. Количество эстрогенов, секретируемых в этот период, незначительно и основным продуктом эстрогенов является эстрон, образующийся на периферии путем ароматизации андростендиона надпочечников. Стероидные гормоны. Биосинтез и секреция стероидных гормонов осуществляется различными клетками яичника, выполняющими многочисленные функции, которые меняются в течение менструального цикла. В предовуляторном фолликуле стероиды секретируются клетками theca interna и theca granulosa, в желтом теле — этими же, но лютеинизированными клетками, а также стромальными тека- и интерстициальными клетками. В зависимости от фаз цикла и стимулов, эти клетки способны стимулировать синтез эстрогенов, андрогенов и прогестинов, а также промежуточные продукты их биосинтеза. В настоящее время показано, что первичным органическим источником синтеза прогестрона и кортизола является холестерин сыворотки крови, содержащийся в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП). Последовательное превращение прегненолона в прогестерон, а затем в андрогены и эстрогены происходит при непосредственном участии ЛГ. Большая часть эстрогенов в организме женщины синтезируется в яичнике и меньшая — в коре надпочечников, исключительно за счет ароматизации андрогенов в эстрогены. В яичниках секреция эстрогенов регулируется гонадотропными гормонами гипофиза, в надпочечниках — АКТГ. Активность стероидных гормонов в организме женщины обусловлена двумя взаимосвязанными процессами: скоростью их продукции и секреции, а также скоростью метаболического клиренса (Старкова Н.Т., 1991).

Перенос гормонов от мест их синтеза к органам-мишеням осуществляется специфическими белками плазмы — глобулинами, связывающими половые стероиды (ГСПС), которые с высокой степенью сродства связывают стероиды, препятствуя их проникновению в ткани. Гормоны, связанные с белком, неактивны и поскольку эта связь нековалентна, то эти комплексы рассматриваются не только как транспортные, но и как депо активных гормонов.

Тестостерон связан с ГСПС такой степенью сродства, что лишь его не-значительная часть остается свободной. Уровень свободного тестостерона, составляющий 3—5% от общей концентрации гормона, считают более адекватным показателем уровня андрогенизации, чем его общая концентрация в крови. Эстрогены в меньшей степени, но так же, как тестостерон, связываются с ГСПС, в результате чего только 10-15% от общей их концентрации в крови циркулирует в свободном виде.

Механизмы воздействия на активность клеток едины для всех стероидных гормонов, которые поступают в клетку путем диффузии и степень их воздействия зависит от концентрации несвязанного с белками гормона в плазме. В клетке стероидный гормон связывается с белком (рецептором), обладающим высокой степенью сродства именно к этому гормону. Концентрация рецепторов в ткани определяет ее чувствительность к данному виду гормона, т.е. ткани, нечувствительные к гормонам, содержат низкую концентрацию специфических рецепторов (Липсет М.Б., 1998; Росс Г.Т. и др., 1998).

Клеточные рецепторы пептидных гормонов располагаются на поверхности плазматической мембраны, где они через систему аденилциклазы с образованием циклических нуклеотидов осуществляют быстрое, специфическое влияние на синтез гормонов и лекарственные препараты (Cowan В., 1998).

Эстрогены в организме женщины присутствуют главным образом в виде 3 фракций: эстрадиол (Э), эстрон и эстриол и их метаболитов.

Эстрадиол. В ряде исследований была подтверждена «двухклеточная» теория биосинтеза эстрогенов в яичниках. Считают, что тека-клетки являются источником С19-стероидов (Т и А-н), а ароматизация осуществляется преимущественно зернистыми клетками. Вопрос о том, какие клетки в желтом теле синтезируют эстрогены, до настоящего времени обсуждается. Предполагают, что это могут быть лютеинизированные зернистые и тека-клетки. Доказательством того, что эстрогены синтезируются лютеинизированными тека-клетками, являются экспериментальные исследования на животных, у которых при отсутствии этих клеток синтез эстрогенов не был отмечен.

Эстрон. Этот гормон секретируется в кровь в течение всего менструального цикла, причем эстрадиол и эстрон являются взаимопревращаемыми веществами. Другим источником эстрона является андростендион плазмы, и в позднюю фолликулиновую фазу, когда появляется пик секреции этого гормона, повышается уровень эстрона. В репродуктивном периоде доминантный фолликул продуцирует 95% эстрадиола от общего пула С18-стероидов, и определение содержания эстрона не имеет принципиального значения. Однако концентрация этого гормона значительно повышается в период менопаузы, и тогда определение его концентрации приобретает определенную диагностическую ценность.

Эстриол. Является основной формой эстрогенов в моче и продуктом катаболизма эстрадиола и эстрона. В крови эстриол содержится в незначительном количестве. Большая часть гормона образуется на периферии в результате гидроксилирования эстрона и эстрадиола, однако не исключается возможность его продукции яичниками.

Прогестины. Важнейшими прогестинами в клинической практике являются прогестерон (П) и 17-гидроксипрогестерон(17-ОП).

Прогестерон: секретируется в течение всего менструального цикла, но во время фолликулиновой фазы его концентрация остается низкой. Считают, что этот гормон секретируется яичниками и корой надпочечников, а также образуется на периферии из прегненолона. Нарастание уровня прогестерона начинается непосредственно перед овуляцией, причем считают, что этот пик необходим для стимуляции овуляторного пика ЛГ Основное количество прогестерона секретируется желтым телом в течение лютеиновой фазы цикла. Основной путь метаболизма прогестерона и дегидропрогестерона — это их превращение в прегнандиол. Для клинической практики большее значение имеет определение прогестерона в плазме крови как для характеристики произошедшей овуляции, так и для определения функциональной активности желтого тела.

17-Гидроксипрогестерон. Так же, как прогестерон, этот гормон продуцируется в течение обеих фаз менструального цикла зреющим фолликулом, желтым телом и корой надпочечников. Этот стероид обладает слабой биологической активностью и метаболизируется до прегнантриола. Определение концентрации 17-гидроксипрогестерона является одним из показателей функции коры надпочечников и имеет значение при проведении функциональных проб с целью диагностики различных форм врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН).

Андрогены продуцируются яичниками в виде тестостерона и андро-стендиона, причем оба этих гормона являются предшественниками эстроге-нов.

Дегидротестостерон — является наиболее активным внутриклеточным андрогеном сальных желез и волосяных фолликулов у женщин. Уровень его в плазме крови сравнительно низок за счет высокой степени связывания с ГСПС и быстрого метаболизма. В основном гормон образуется из андростендиона. Подробно роль андрогенов в регуляции менструальной функции и фертильности женщины рассмотрена в главе «Гиперандрогения в гинекологии».

Надпочечники. Надпочечники являются парным органом и состоят из коры и мозгового вещества. Кора надпочечников — железа, выполняющая совершенно определенную эндокринную функцию. Состояние клеток коры надпочечников в основном определяется влиянием гормонов других эндо-кринных желез и концентрацией ряда веществ в плазме крови (Ткачук В.А., 1994; Speroff L. et al., 1994). Эти клетки секретируют кортикостероидные гормоны, регулирующие водно-солевой обмен (минералкортикоиды) и метаболические процессы в организме человека (глюкокортикоиды).

Надпочечники плода формируются уже ко 2-му месяцу внутриутробного развития. Кора надпочечников взрослой женщины состоит из 3 слоев клеток:

• наружный слой (клубочковая зона), содержит мелкие клетки, объеди-ненные в отдельные группы без четких границ;

• средняя зона (пучковая), состоит из клеток, располагающихся столби-ками, которые радиально расходятся от центра железы;

• внутренняя зона (сетчатая), содержит клетки, похожие на клетки пучковой зоны, расположенные в виде ячеистой сети.

Иннервация некоторых клеток клубочковой зоны осуществляется аксо-нами, содержащими катехоламины и вазоактивный интерстициальный нейро-пептид, тела которых расположены в мозговом веществе. Существует мнение о прямой, автономной иннервации клеток клубочковой зоны. Кровоснабжение надпочечников происходит по сосудам нижней диафрагмальной и почечной артерий.

Все гормоны коры надпочечников, как и яичников, являются производ-ными холестерина, который непосредственно синтезируется в железе из ацетата, либо поступает из крови в составе липопротеидов. Поэтому гормоны коры надпочечников — это стероиды, в структуре которых имеется общее циклопентранпергидрофенантреновое ядро. Синтез этих гормонов протекает с участием четырех цитохром-Р-450 ферментов, локализованных в различных субклеточных фракциях. На первых стадиях синтеза из холестерина образуются прегненолон и прогестерон, причем последний является полноценным гормоном. Конечные гормональные продукты коры надпочечников классифицируются в соответствии с их основными эффектами: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и гестагены.

Гормоны первых двух групп, подобно прегненолону и прогестерону, состоят из 21 углеродного атома, и их называют С21-стероидами.

Минералкортикоиды.

Альдостерон: основной эффект его заключается в стимуляции реабсорбции натрия в почках. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в потовых и слюнных железах, в желудке и толстом кишечнике, в проксимальных почечных канальцах и восходящем колене петли Генле. Альдостеронозависимая реабсорбция натрия в дистальных отделах нефрона происходит путем активного обмена ионов натрия из просвета канальцев на ионы калия; при этом происходит усиленная реабсорбция натрия, что приводит к возрастанию экскреции калия. Результатом этих изменений является стимуляция осморецепторов переднего гипоталамуса и выделение вазопрессина задней долей гипофиза. Вазопрессин, в свою очередь, стимулирует реабсорбцию воды, что восстанавливает нормальную концентрацию растворенных в плазме веществ, снимая осмотический стимул вазопрессина. Таким образом, сочетание воздействия альдостерона на ре-абсорбцию натрия и вазопрессина на реабсорбцию воды, приводит к увеличению объема внеклеточной (экстрацеллюлярной) жидкости.

11-дезоксикортикостерон: оказывает аналогичное, но менее выраженное, действие на реабсорбцию натрия и экскрецию калия в организме человека.

Глюкокортикоиды. Наиболее важными из этих гормонов являются кортизол (К) и кортикостерон. Потенциально важен и кортизон, который сам по себе неактивен, но в печени и других тканях способен превращаться в кортизол.

Основные метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются в регуляции углеводного, белкового и, в меньшей степени, жирового обмена. Действием избыточного количества кортизола на эти виды обмена веществ является возникновение клинических симптомов синдрома Кушинга.

Эти гормоны играют определенную роль в формировании резистентности к действию различных повреждающих факторов, так называемых стрессоров. Разнообразные стрессовые ситуации, в том числе тяжелая травма, острая гипогликемия, кровотечение, повышение температуры тела и эмоциональные переживания приводят к резкому повышению АКТГ и соответственно К, секрецию которого он регулирует. Так, у гипофизэктомированных или адреналэктомированных животных и людей даже незначительный стресс может вызвать летальные последствия, если немедленно не ввести заместительную дозу глюкокортикоидных препаратов. Точный механизм повышения устойчивости организма к стрессу под действием глюкокортикоидов не установлен, однако считают, что этот эффект может быть связан с метаболическими и сердечно-сосудистыми реакциями этих гормонов. Большое количество данных свидетельствует о том, что жизненно важный компонент реакции организма на действие стресса может быть связан с регулирующим влиянием глюкокортикоидов на состояние иммунной системы организма.

Секреция глюкокортикоидов в избыточном количестве может оказывать иммуносупрессивное, противовоспалительное и противоаллергическое действие. Описано влияние глюкокортикоидов на обмен кальция и костную ткань. Так повышение концентрации кортизола препятствует действию метаболитов витамина D на всасывание кальция из кишечника, одновременно усиливая экскрецию этого иона почками. Принимая во внимание данные о тормозящем влиянии избыточной концентрации К на секрецию СТГ аденогипофизом, не исключено, что этот эффект, наряду с влиянием на белковый и кальциевый обмен, вызывает развитие остеопороза.

Врожденные дефекты ферментных систем коры надпочечников, приво-дящие к нарушению синтеза кортизола и альдостерона, нередко проявляются клиническими нарушениями в виде врожденной гиперплазии коры надпочеч-ников.

Корой надпочечников также секретируются андрогены и эстрогены, которые наряду с андрогенами яичникового происхождения имеют важное значение в регуляции менструальной и репродуктивной функции женщины, что подробно изложено в следующем разделе.

Андрогены и репродуктивная функция женщины. Основными андроге-нами, синтезируемыми в организме взрослой женщины, являются тестостерон (Т), дегидротестостерон, андростендион (А-н), андростендиол (А-л), андростерон, дегидроэпи-андростерон-сульфат (ДЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДЭА).

Источниками андрогенов в организме женщины являются гонады, надпочечники и периферические ткани (печень, жировая ткань и т.д.). Яичники, кора надпочечников и жировая ткань вносят различный вклад в продукцию андрогенов (рис. 1.2). У здоровой женщины 25% суточного количества Т секретируется яичниками, 25% - надпочечниками и примерно 50% образуется путем конверсии из А-на в периферических тканях. Около половины дневной продукции А-на секретируют надпочечники и другую половину — яичники (Speroff L. et al., 1994). Таким образом, андростендион играет важнейшую роль в физиологии женского организма, являясь основным предшественником в синтезе андрогенов на периферии. В надпочечниках синтезируется около 90% ДЭА и 10% — ДЭА-С. Вклад яичников и надпочечников в синтез андрогенов варьирует в течение менструального цикла: в ранней фоликулиновой фазе дневная продукция андрогенов надпочечников превышает таковую яичниками, а по мере роста и созревания фолликула А-н и Т в большем количестве секретируются яичниками.

По химическому строению андрогены относятся к С19-стероидам и со-стоят из 19 углеродных атомов. Образующиеся из них эстрогены являются C18-стероидами, причем надпочечники взрослой женщины продуцируют их в очень незначительном количестве.

Биологическая активность перечисленных андрогенов различна. Дегид-ротестостерон обладает наибольшей активностью, однако его концентрация в крови чрезвычайно мала из-за очень высокой скорости метаболизма. Относительно меньшей андрогенной активностью обладает Т. Андрогенные свойства ДЭА-С проявляются только после превращения его вДЭА.

Определяющим моментом в биосинтезе всех стероидных гормонов является строгая последовательность реакций гидроксилирования, специфичность которых определяется наличием цитохрома Р 450. В реакциях гидроксилирования цитохром Р 450 выполняет одну и ту же функцию, однако его ферментная часть строго специфична для каждого субстрата: Р 450 17-?, Р 450 11-?, Р 450 С-21 и Р 450 С-18. В связи с тем, что образование каждого фермента контролируется отдельным геном, качественные различия в образовании стероидов проявляются еще на стадии дифференцировки желез, когда в них начинает синтезироваться в определенном соотношении весь набор ферментов цитохрома Р 450.

Пути биосинтеза андрогенов в коре надпочечников и яичниках суще-ственно не отличаются от других стероидных гормонов.

Основным источником синтеза стероидов является холестерин. В мито-хондриях осуществляется первая стадия превращения холестерина в диоксихолестерин. Затем, при участии десмолаз, происходит разрыв боковой цепи последнего с образованием 5-5-прегненолона. Прегненолон не обладает биологической активностью и образование из него андрогенов идет двумя путями. Первый — это синтез андрогенов из 8-5-производных, при этом прегненолон превращается в 17-?-гидроксипрегненолон, а затем в результате последовательных превращений в ДЭА, А-н и Т. Второй путь — это биосинтез андрогенов через 5-4 производные, когда под действием дегидрогеназ образуется прогестерон. Это первый биологически активный гормон в цепи биосинтеза стероидов. Из него последовательно под влиянием гидроксилазного комплекса происходит образование 17-ОП, а после серии реакций — андростендиона (А-н), тестостерона (Т) и других андрогенов. В коре надпочечников синтезируются преимущественно ДЭА и ДЭА-С, а в яичниках — Т и А-н (Лейкок Дж. и др., 2000).

Следует учитывать, что все андрогены и их предшественники (кроме ДЭА-С) могут синтезироваться в неэндокринных органах и тканях. Причем, описанная схема биосинтеза андрогенов и локализация ферментов, отмеченные при нормальных физиологических состояниях, могут изменяться в случае возникновения патологических нейроэндокринных состояний.

Синтез и секреция андрогенов в яичниках, как указывалось ранее, регулируется Гн-РГ и гипофизарными гормонами. В яичниках андрогены синтезируются преимущественно стромальной тканью, образующейся из тека-клеток. При гиперплазии стромальной ткани или при наличии андро-ген-продуцирующей опухоли Т начинает продуцироваться в избыточном количестве. Согласно данным R.Hanning (1991), стромальная ткань и желтое тело нормальных яичников, а также поликистозные яичники и опухоли яичников способны превращать ДЭА-С в ДЭА, А-н и Т. Таким образом, учитывая, что ДЭА-С может выступать в качестве прегормона в синтезе андрогенов in vivo, представляется возможным объяснить высокую частоту смешанных форм гиперандрогении в гинекологической клинике.

В надпочечниках процесс синтеза андрогенов находится под контролем АКТ-РГ и АКТЕ Образование рецепторов для ЛПНП на мембранах клеток коры надпочечников индуцирует АКТЕ Поскольку секреция К, А-на и ДЭА находятся под единым регулирующим контролем АКТГ, их концентрация зависит от стрессорных воздействий внешней и внутренней среды. Однако известно, что реакция ДЭА-С и К на введение АКТГ не всегда однонаправлена, особенно в раннем пубертате и в менопаузе.

В норме 75—80% Т циркулирует в связанной форме с ГСПС; только 3-5% гормона находится в свободной, активной форме. Наиболее активный из андрогенов — ДГТ связывается с белком в 3 раза активнее, чем Т и в 9 раз — чем с эстрадиолом. Такие андрогены, как ДЭА, ДЭА-С и и А-н практически не связаны с белками и, следовательно, обычные иммунологические методы отражают их истинную биологическую активность.

Установлено, что при всех клинических состояниях, связанных с повы-шением уровня Т, происходит снижение концентрации ГСПС, роль которого особенно высока при некоторых формах гирсутизма у женщин с нормальной секрецией андрогенов.

Синтез андрогенов начинается уже на ранних стадиях развития фолликула. Андрогены, образуясь в тека-клетках, диффундируют в гранулезные клетки, где подвергаются ароматизации и превращаются в эстрогены. Согласно одной из гипотез, получившей название «две клетки - два гормона», установлено, что продукция андрогенов в тека-клетках фолликула регулируется только Л Г, в то время как процесс ароматизации андрогенов в эстрогены происходит под воздействием только ФСГ. Возрастающая продукция эстрадиола доминантным фолликулом по механизму отрицательной «обратной связи» приводит к уменьшению синтеза ФСГ гипофизом. При этом повышенная концентрация эстрадиола способствует повышенному синтезу Л Г, который стимулирует продукцию андрогенов тека-клетками. Уникальная чувствительность доминантного фолликула к ФСГ позволяет использовать эти андрогены как субстрат для дальнейшего увеличения синтеза эстрогенов.

В недоминантной когорте фолликулов повышение концентрации андрогенов приводит к их превращению в более активные 5?-редуцированные андрогены, которые не способны ароматизироваться в более активные и подавлять активность ароматаз. Поэтому увеличение локальной концентрации андрогенов выше критического уровня ведет к атрезии фолликулов. В нормальном менструальном цикле этот процесс необходим для созревания и последующей овуляции единственного доминантного фолликула. Повышение уровня андрогенов в крови (неважно из какого источника) при одновременном нарушении синхронности описанных механизмов регуляции их синтеза или метаболизма может быть причиной нарушения цикличности нормального процесса и явиться причиной хронической ановуляции и бесплодия.

В механизмах регуляции секреции андрогенов важную роль играют прямые и непрямые отрицательные «обратные связи». Прямые связи осуществляются двумя путями: андрогенным и эстрогенным. Эстрогенный вариант подразумевает превращение Т путем ароматизации в эстрадиол, который подавляет секрецию гонадотропинов. В свою очередь, Т способен оказывать прямое тормозящее воздействие на Гн-РГ и опосредованно на продукцию ЛГ. Непрямая связь реализуется внутригонадными факторами, из которых наиболее важными является ингибин. Ингибины — пептиды, изолированные из многих биологических жидкостей, в том числе из фолликулярной жидкости и гранулезных клеток. Андрогены стимулируют секрецию ингибина в гранулезных клетках фолликула. Ингибин тормозит в гипоталамусе секрецию Гн-РГ, а на уровне гипофиза — синтез и секрецию ФСГ.

Особенности регуляции менструального цикла. Менструальный цикл — это повторяющаяся, циклическая деятельность системы гипотала-мус-гипофиз-яичники и обусловленные ею структурные и функциональные изменения репродуктивного тракта: матки, маточных труб, влагалища, эндометрия. Каждый менструальный цикл заканчивается менструальными кровянистыми выделениями, первый день которых является первым днем очередного цикла. Длительность менструального цикла в репродуктивном возрасте в норме колеблется от 21 до 35 дней, составляя в среднем 28 дней. Считают, что эти колебания зависят от продолжительности фолликулиновой фазы, тогда как длительность лютеиновой фазы цикла строго генетически детерминирована и составляет в норме 12-14 дней.

В функциональном отношении менструальный цикл может быть разделен на фолликулиновую, овуляторную и лютеиновую фазы цикла. Уровень циркулирующих гонадотропных и стероидных (эстрогены, прогестины, андрогены) гормонов имеет четкие закономерности изменения в течение менструального цикла (Анашкина Г.А., 1984; Gore-Laugeon R. etal., 1994).

Фолликулогенез состоит из нескольких стадий, следующих друг за другом, начинается в позднюю лютеиновую фазу и заканчивается в период появления пика ЛГ и ФСГ. Лютейновая фаза, как правило, заканчивается регрессом желтого тела, что совпадает с началом повышения концентрации ФСГ и началом стадии отбора когорты фолликулов (1—4-й день цикла). Затем начинается стадия созревания этих фолликулов, продолжающаяся в течение 5—7-го дня цикла. Созревание доминантного фолликула происходит на 8—12-й дни цикла и, наконец, овуляция - на 13—14-е дни. Этот процесс дает начало фолликулиновой фазе и в нормальном менструальном цикле длится в среднем 14 дней. В результате из большого пула фолликулов формируется один предовуляторный, а все остальные подвергаются атрезии.

Селекция этого единственного доминирующего фолликула, повидимому, связана с тем, насколько интенсивно в нем происходят процессы биосинтеза эстрогенов, что прежде всего зависит от функционального состояния тека- и гранулезных клеток и находится под контролем эндокриных, паракринных и аутокриных механизмов. Основная роль в этих процессах принадлежит регулирующему влиянию ФСГ и ЛГ.

Как было отмечено, с конца лютеиновой фазы начинается повышение концентрации ФСГ, основной мишенью влияния которого являются гранулезные клетки фолликулов. Одновременно с нарастанием уровня гормона в клетках начинает увеличиваться количество рецепторов к ФСГ, что является признаком запрограммированного процесса роста фолликула. Считают, что увеличение числа рецепторов обусловлено увеличивающимся количеством гранулезных клеток в фолликуле. ФСГ активирует ароматазу — фермент, вызывающий превращение андрогенов в эстрогены. Эстрогены, в свою очередь, увеличивают число собственных рецепторов и оказывают прямой митогенный эффект на гранулезные клетки, потенцируя эффект ФСГ. Эти синергические взаимоотношения между ФСГ и эстрогенами рассматривают как аутокриный, интраовариальный механизм обратной связи, ответственный за деление гранулезных клеток и рост фолликула.

На начальных стадиях роста фолликула ФСГ стимулирует образование рецепторов ФСГ, а затем начинает стимулировать рецепторы Л Г, при активном синергическом влиянии эстрадиола. Появление рецепторов к ЛГ приводит к появлению тека-клеток и началу синтеза прогестерона, на начальных этапах в незначительном количестве. В этот период ФСГ продолжает стимулировать рецепторы ФСГ и эстрадиола, а ЛГ, стимулируя процессы лютеинизации, вызывает снижение числа рецепторов ФСГ, ЛГ и Э. Возможно, это противоположное действие гормонов играет определенную роль в процессах атрезии фолликулов.

ЛГ продолжает воздействовать на тека-клетки, имеющие только ЛГ-рецепторы, с помощью которых синтезируются преимущественно андро-гены и тестостерон. Андрогены поступают в большом количестве в фоллику-лярную жидкость и ароматизируются в гранулезных клетках в эстрогены. Согласно «двухклеточной» теории синтеза эстрогенов, эти гормоны образуются как в гранулезных, так и в тека-клетках, потенцируя действие друг друга. Считают, что этот синергизм двух видов клеток, обеспечивающий ускорение процессов синтеза эстрогенов, формируется окончательно только на поздней стадии образования полостного фолликула. Смена адрогенной среды на ранних стадиях развития фолликула на эстрогенную происходит в полостных фолликулах и является значимым фактором в ауторегуляторном процессе селекции и поддержки дальнейшего развития доминантного фолликула (GrunwaldK. etal., 1997).

Эстрогены, синтезируемые доминантным фолликулом, начинают подавлять секрецию ФСГ и, соответственно, созревание остальной когорты фолликулов. Несмотря на снижающееся количество ФСГ, эстрогены в доминантном фолликуле секретируются в достаточном количестве, усиливая действие ароматазы и собственную продукцию по механизму местной, положительной обратной связи, чем и поддерживается функция доминантного фолликула. Соотношение уровня андрогенов и эстрогенов в фолликулярной жидкости предположительно является механизмом, определяющим судьбу предполостных фолликулов.

В последнее время описаны так называемые нестероидные ингибиторы фолликулов. Овариальный ингибин или фолликулостатин — фактор избира-тельно подавляющий секрецию ФСГ и не влияющий на ЛГ. Фолликулярный ингибин представляет собой фактор, ингибирующий ароматазу, физиологическая роль которого до настоящего времени не уточнена. Однако предполагают, что он играет определенную роль в процессах саморегуляции функции яичников. Ингибитор созревания фолликулов препятствует созреванию ооцитов in vitro и, возможно, продуцируется гранулезными клетками фолликула. Ингибиторы и стимуляторы лютеинизации являются факторами, регулирующими процессы лютеинизации на уровне гранулезных и тека-клеток.

Установлено, что концентрация стероидных гормонов в фолликулярной жидкости значительно выше, чем в плазме крови. Так, в больших фолликулах концентрация эстрадиола выше, чем андрогенов и, наоборот, в малых фолликулах преобладает содержание андрогенов. Уровень прогестерона в течение менструального цикла монотонно низкий, за исключением предовуляторного периода. В то же время, содержание гонадотропных гормонов и Прл в фолликулярной жидкости ниже, чем в плазме, и последний гормон имеет тенденцию к снижению по мере созревания фолликула. Таким образом, фолликул имеет свою собственную микросреду и механизмы, ограничивающие поступление стероидных гормонов из фолликулярной жидкости в кровь.

Предовуляторный фолликул обладает способностью синтезировать и секретировать эстрогены в большом количестве, которые, взаимодействуя с гонадотропными гормонами, стимулируют их овуляторный пик по механизму положительной обратной связи. Вместе с усилением продукции эстрогенов гранулезные клетки начинают продуцировать прогестерон; в них начинаются процессы лютеинизации, возобновляется мейоз и появляются дифференцированные гранулезо-лютеиновые клетки, способные участвовать в процессе овуляции. В этот же период начинает нарастать концентрация ЛГ, причем за 2-3 дня до появления пика отмечается усиленное поступление в кровь эстрогенов, прогестерона и 17-ОП, что свидетельствует о появлении рецепторов ЛГ в гранулезных клетках доминантного фолликула и готовность их стимулировать секрецию П. В то время как Э оказывает тормозящее действие на ФСГ, П является стимулятором повышения ЛГ. Предовуляторный подъем гонадотропных гормонов начинается внезапно и по времени связан с пиком эстрогенов и подъемом П, начавшимся на 12 ч раньше. Средняя продолжительность пика ДГ составляет 48 ч, после которого резко падает концентрация эстрогенов и начинает нарастать концентрация прогестерона, что свидетельствует о произошедшей овуляции и начале лютеинизации гранулезных клеток, по завершению которой начинает функционировать желтое тело.

Длительность лютеиновой фазы в нормальном менструальном цикле составляет 12—14 дней и максимальная его активность приходится на 6-8-е дни после пика ЛГ. Эндокринная функция лютеиновой фазы характеризуется нарастанием концентрации П и несколько менее выраженным увеличением концентрации 17-ОП. Параллельно появляется второй пик эстрогенов и снижается концентрация обоих гонадотропных гормонов — ЛГ и ФСГ в плазме крови. По степени активности лютеиновых клеток и характеру секреции П возможно судить о предшествующем фолликулогенезе, количестве и активности рецепторов ЛГ в предовуляторном фолликуле, что является основой полноценной овуляции и последующей нормальной функции желтого тела.

Подобно доминантному фолликулу, растущее желтое тело угнетает рост фолликулов в обоих яичниках и их новая когорта вступает в рост только после полной регрессии желтого тела. Спонтанный лютеолизис происходит за 3—4 дня до начала менструации и сопровождается быстрым падением уровня эстрогенов и гестагенов. Это прекращение действия механизма обратной связи со стороны стероидных гормонов вызывает активацию гипоталамо-гипофизарной области, что проявляется высокочастотной пульсацией ЛГ и ФСГ уже за 1 день до наступления менструации.

В связи с рассмотрением механизмов регуляции менструальной функции целесообразно остановиться на таких понятиях, как прямая и обратная (положительная и отрицательная) связь.

Под термином прямая (положительная) связь подразумевается стимулирующее воздействие гипоталамических рилизинг-факторов на деятельность аденогипофиза, секретирующего тропыые гормоны, и их последующее воздействие на гонады, другие эндокринные железы и органы-мишени.

Обратная (отрицательная) связь — это отрицательный, «тормозящий» эффект яичниковых стероидных гормонов на секрецию гонадотропинов. Этот эффект возможно продемонстрировать путем овариоэктомии: в течение 2 дней после нее интенсивно нарастает уровень ЛГ и ФСГ в крови. Это повышение продолжается примерно 3 нед. до достижения плато, в 10 раз превышающего уровень гонадотропинов до операции. Быстрое снижение концентрации гонадотропинов у женщин после удаления яичников или находящихся в постменопаузе в ответ на инфузию 17?-эстрадиола является еще одним доказательством существования отрицательной обратной связи между выделением эстрадиола и гонадотропинов. Местом приложения тормозящего обратного эффекта стероидов являются как гипоталамус, так и гипофиз: отсутствие половых стероидов ведет к повышению импульсной секреции Гн-РГ и гонадотропинов. Отрицательное обратное действие эстрадиола является частью процесса, формирующего положительное «стимулирующее» обратное действие.

Положительная «обратная связь» и «овариальные часы». Инициация предовуляторного пика секреции гонадотропинов является следствием стимулирующего обратного эффекта эстрадиола. Когда повышение его концентрации, сопровождающее созревание фолликула, достигает порогового уровня (около 300 пмоль/мл), на период в 2—3 дня наступает пик секреции гонадотропинов у женщин. Аналогичные наблюдения имеются в опытах на обезьянах - Э в роли «овариальных часов». Повышение уровня прогестерона, продуцируемого предовуляторным фолликулом, увеличивает продолжительность пика и интенсивность стимулирующего механизма обратной связи со стороны эстрадиола. Таким образом, у женщин (в отличие от самок обезьян) предовуляторная секреция прогестерона может быть необходимой для полного проявления пика секреции гонадотропинов.

Как показали исследования, основным местом приложения действия эстрадиола является гипофиз, хотя имеются сведения, что стимулирующее действие оказывается и на гипоталамус.

Что касается места действия прогестерона, то малые количества его (предовуляторная секреция) стимулируют высвобождение гонадотропинов на уровне гипофиза. Ингибирущее действие высоких концентраций П, по-видимому, осуществляется на гипоталамическом уровне через систему опиоды -» Гн-РГ.

Одной из наиболее важных функций циклической работы гипоталамо- гипофизарно- яичникового комплекса является подготовка эндометрия к им-плантации оплодотворенной яйцеклетки, если менструальный цикл не завер-шается менструацией.

Взаимодействие между гормонами гипоталамуса, гипофиза и яичников в течение менструального цикла представлено на рисунке 1.3.

Матка и функциональные изменения эндометрия. Матка представляет собой мышечный орган, расположенный в полости малого таза. Длина тела матки составляет 7—9 см, длина шейки - 2,5—4 см. Кровоснабжение матки обеспечивается маточными и яичниковыми артериями и венами. Обширно развита лимфатическая сосудистая сеть. Иннервация матки представлена симпатической и парасимпатической нервной системами. Матка состоит из наружного (серозного) покрова, миометрия и эндометрия.

Эндометрий морфологически однотипен и состоит из двух слоев: базального и функционального. В базальном слое эндометрия располагаются железы с узким просветом, выстланные цилиндрическим эпителием и проникающие в миометрий, между которыми располагается строма. Строма состоит из вытянутых, веретенообразных клеток, переплетающихся саргирофильными волокнами. Базальный слой в течение менструального цикла существенно не меняется. В отличие от базального, функциональный слой в течение менструального цикла претерпевает структурные и морфофункциональные изменения, которые касаются железистого эпителия, стромы и сосудов и происходят под влиянием стероидных гормонов. После завершения всех изменений в эндометрии, происходящих в течение менструального цикла, функциональный слой дифференцируется на компакт-ную (верхнюю) и спонгиозную (нижнюю) зоны.

Менструация, как правило, обусловлена значительным снижением уровня эстрогенов и прогестерона, что вызывает соответствующие изменения в эндометрии, выстилающим матку. За 4—24 ч до появления менструального кровотечения происходит сужение спиралевидных артерий и артериол эндо-метрия и повышается их проницаемость. Эти изменения вызывают тромбоз, ишемию и некроз. В результате, некротизированная ткань эндометрия под воздействием простагландина F2a (ПГ F2a) и фибринолитических ферментов начинает отторгаться. В этот же период повышается лейкоцитарная инфиль-трация компактного слоя стромы и появляются эндометриальные гранулы, выделяющие релаксин. Когда спиралевидные артерии расслабляются, функциональный слой эндометрия отторгается вплоть до базального, и из сосудов начинается кровотечение, которое продолжается 4—6 дней. За этот период теряется 25—60 мл крови. Несмотря на то, что менструальное кровотечение продолжается несколько дней, регенерация эндометрия начинается уже со 2-го дня от начала менструации и в течение 5—6 дней происходит эпителиза-ция спонгиозного слоя. Регенерация сосудов происходит из оставшихся сосудов базального слоя и контролируется различными факторами роста (Железное Б.И. и др., 1986; Cameron Let а!., 1998).

Ранняя фаза пролиферации эндометрия. В эндометрии в этот период имеется большое количество рецепторов эстрогенов и прогестерона, отвечающих на стимулирующее воздействие стероидных гормонов. С 5—6-го дня менструального цикла толщина эндометрия достигает 1—2 мм и состоит в основном из базального и тонкого спонгиозного слоя; функциональный слой выражен незначительно. В ответ на повышение уровня эстрогенов начинается пролиферация за счет увеличения числа митозов в клетках железистого эпителия и стромы функционального слоя эндометрия. Железы в это время прямые или незначительно извиты, однако под влиянием эстрогенов начинают спиралевидно изменяться. Ядра клеток железистого эпителия расположены базально, а на поверхности железистых клеток и клеток покровного эпителия имеются микроворсинки. Только 1/4 часть стромальных и гландулярных клеток эндометрия содержит рецепторы прогестерона, а остальные — эстрогеновые рецепторы. Клетки стромы — веретенообразные, с редкими митозами и с ядрами небольших размеров, содержащими незначительное количество цитоплазмы.

Поздняя фаза пролиферации эндометрия. Под воздействием возрастающего уровня эстрогенов продолжается пролиферация клеток железистого эпителия и стромы. В клетках стромы эндометрия продолжаются митозы, а в ядрах — процессы гликогенеза, что максимально проявляется в период овуляции. В клетках увеличивается содержание ДНК, РНК и щелочной фосфатазы. Железы начинают увеличиваться в размерах, просветы их расширяются, поверхность выстлана клетками цилиндрического эпителия, который становится более высоким. Под влиянием эстрогенов увеличиваются цилиарные микроворсинки, основной функцией которых является продвижение, распределение и выделение секрета желез эндометрия в лютеиновой фазе цикла. Ядра перемещаются к поверхности клеток, что свидетельствует о повышении в них уровня гликогена. Строма становится более компактной, отек ее уменьшается, однако рыхлость еще сохранена. Толщина эндометрия достигает 5—6 мм в высоту. Все эти пролиферативные изменения происходят в основном в функциональном слое. Количество рецепторов эстрогенов начинает уменьшаться, а прогестерона — увеличиваться (Бернишке К., 1998).

Ранняя фаза секреции эндометрия. Эндометрий после овуляции еще находится под воздействием эстрогенов и прогестерона. Отмечается снижение числа митозов в клетках и уменьшение в них количества ДНК, что обусловлено усилением влияния прогестерона и снижением числа рецепторов эстрогенов. В этот период наблюдается фиксированная высота эндометрия (не более 6 мм) и усиление степени спиралевидных изменений в железах. После овуляции в эндометрии начинается секреторная дифференциация с образованием в базальной части железистого эпителия цитоплазматических вакуолей, содержащих гликоген. Количество клеток мерцательного эпителия уменьшается. В момент максимального выделения секрета желез, он содержит гликопротеины и пептиды, транссудат плазмы и иммуноглобулины, участвующие в подготовке эндометрия к имплантации бластоцисты. На 6—7-й день лютеиновой фазы секрет передвигается к верхушке желез, где он изливается в железистое пространство по апокринному типу секреции. Ядра сдвинуты к центру, а затем опускаются к основанию клеток. Несмотря на то, что увеличение секреции прогестерона тормозит пролиферацию желез, продолжается усиленое развитие артериол. Строма становится более рыхлой, и в ней появляются точечные кровоизлияния.

Поздняя фаза секреции эндометрия. Продолжаются спиралевидные изменения в секреторных железах эндометрия с незначительным проникновением их в строму. Просветы желез расширяются и содержат большое количество секрета, богатого гликогеном. Одновременно увеличивается степень спиралевидного скручивания артерий и артериол, которые в некоторых местах эндометрия образуют клубочки. Нарастает лейкоцитарная инфильтрация эндометрия как признак нарушения кровообращения. Митотическая активность эндометрия снижена, клетки стромы крупные, располагаются в верхней части функционального слоя. На 6—7-й день лютеиновой фазы начинает нарастать отек стромы, а к 13-му дню эндометрий дифференцируется на 3 зоны:

• базальная зона содержит извитые сосуды, окруженные истонченной стромой;

• средняя состоит из отечной стромы со спиралевидными, извитыми со-судами и расширенными железами;

• поверхностная зона представлена большими стромальными клетка-ми.

Морфологическая картина эндометрия в период имплантации пред-ставляет собой отек стромы, что может быть связано с повышением проницаемости сосудов как опосредованной реакции на воздействие эстрогенов, прогестерона и ПГР2а- В течение последующих 2—3 дней лютеиновой фазы предецидуальные клетки характеризуются цитонуклеарным увеличением, повышением митотической активности и изменением базальной мембраны около кровеносных сосудов. При отсутствии имплантации уровень стероидных гормонов падает, это приводит к дестабилизации лизосом мембраны и выделению фибринолитических энзимов в цитоплазму. Активация этих энзимов происходит под влиянием простагландинов, что вызывает повышение проницаемости стенок сосудов, некроз тканей, тромбоз сосудов, вазомоторные реакции сосудов, что приводит к отторжению эндометрия и менструации.

В заключение хотелось бы отметить, что нормальный менструальный цикл зависит от функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем. Значение имеют как центральные регулирующие механизмы (ЦНС-гипоталамус-гипофиз), так и яичниковые стероиды, осуществляющие воздействие на секрецию гонадотропных гормонов по механизмам по-ложительной и отрицательной обратной связи. Нарушение на каком-либо одном уровне этой единой кольцевой системы может быть причиной сложнейшей патологии менструальной и репродуктивной функций.