Лейомиома матки

Для обозначения данного вида опухоли использовались различные термины — «лейомиома», «миома», «фибромиома», «фиброма» — хотя в повседневной практике в эти понятия вкладывался один и тот же смысл. Общепринятый в настоящее время термин «лейомиома» в наибольшей степени соответствует морфогенети-ческим представлениям о патобиологии опухоли, развивающейся из миометрия. Вместе с тем перечисленные выше термины могут иметь и самостоятельное значение для большей детализации истинных соотношений между содержанием в опухоли мышечных и соединительнотканных элементов. По имеющимся в литературе данным [20], в узлах ЛМ, располагающихся в среднем и внутреннем слоях миометрия, соотношение паренхимы и стромы равно 2:1, что позволяет считать межмышечные и подслизистые узлы истинными лейомиомами. В узлах же подбрюшинной локализации это соотношение равно 1:3, и в соответствии с морфологическими признаками они являются фибромиомами (рис. 4.9). Рост и развитие узлов ЛМ происходит в основном в местах наиболее сложных переплетений мышечных волокон — по средней линии, вблизи трубных углов, по бокам шейки и тела матки, и узел опухоли как бы повторяет парен-химатозно-стромальные и гистохимические особенности того слоя миометрия, из которого происходит его развитие.

Морфогенез.

463

Рис. 4.8. Схема эмбрионального происхождения мезенхимальных опухолей матки

4.4. Лейомиома матки

Рис. 4.9. Развитие и локализация миомы матки (схема) (по [20]): 1 — подбрюшинная; 2— подслизистая; 3— внутрисвязочная; 4— межмышечная

узлы опухоли имеют сферическую форму, характерную белесоватую поверхность, четко отделены от окружающего миометрия. При развитии множественных узлов или значительном размере опухоли происходит деформация полости матки, и по мере роста нередко возникают разнообразные дегенеративные изменения (обызвествление, кистозная дегенерация, муцинозное превращение и др.).

При гистологическом исследовании обнаруживаются переплетающиеся пучки удлиненных гладкомышечных эозинофиль-ных волокон веретенообразной формы с сигарообразными ядрами, окруженные коллагеновой соединительной тканью с кровеносными сосудами различной величины. В препаратах обнаруживается различное количество тучных клеток с метахроматическими гранулами, которые встречаются в соединительной ткани многих органов и

465

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

содержат такие физиологически активные вещества, как гистамин и гепарин. При наиболее типичных дегенеративных изменениях в ткани опухоли по типу гиалиноза соединительнотканная строма приобретает гомогенное строение.

При электронно-микроскопическом исследовании гладкомышеч-ные клетки ЛМ окружены большим количеством коллагена, но в остальном не отличаются от гладкомышечных клеток миометрия. Ядра имеют удлиненную форму с зубчатыми контурами, а в цитоплазме содержатся продольно ориентированные микрофиламенты с беспорядочно расположенными плотными тельцами, представляющие собой контрактильный аппарат клетки. На клеточной мембране расположено большое количество плоских участков соединения с микрофиламентами, разбросанных среди скоплений пиноцитоти-ческих пузырьков, участвующих в поглощении жидкости из внеклеточного пространства. В отличие от макроскопически неизмененного миометрия при лейомиоме и миометрия в интактной матке, нарушения на ультраструктурном уровне отмечаются со стороны клеточных органелл в миоцитах ткани опухоли и не обнаруживаются в миометрии тех же пациенток и интактной матке.

К числу ведущих факторов морфогенеза ЛМ с позиции компенсаторных и дистрофических процессов относится развитие в ткани опухоли ишемии и дистрофических изменений (отек, плазматическое пропитывание, некроз, гиалиноз, кальцификаты), представляющих собой отдельные стадии патологического процесса, отделенные друг от друга временным промежутком. Возникающие по мере развития опухоли нарушения микроциркуляции и нарастание тканевой гипоксии вначале способствуют увеличению гранулярной цитоплазматической сети и количества митохондрий с их набуханием, а затем появлению в них ишемических зон липидного перерождения со слипанием миофибрилл, вакуолизацией ядер, диффузным отеком с повреждением клеточных мембран. Развитие подобных изменений завершается деструкцией коллагеновых волокон в стенках сосудов, пропитыванием их фибрином с образованием обширных зон гиалиноза [10].

466

4 4.

Для JIM, как известно, характерно узловатое строение. К числу же редких форм ЛМ относится так называемый диффузный лейоми-оматоз, который отличается от обычной узловатой формы опухоли вовлечением в патологический процесс всего миометрия, пронизанного бесчисленными доброкачественными мелкими узелками, состоящими из гладкомышечных элементов. При этой форме ЛМ матка чаще увеличена симметрично, а отдельные узелки опухоли имеют обычно микроскопические размеры, нечеткие контуры и различаются по плотности представленных в них клеточных элементов. Типичным признаком является концентрация гладкомышечных клеток вокруг мелких кровеносных сосудов по типу периваскуляр-ной их ориентации, а сами узелки окружены тонкостенными сосудистыми пространствами. В литературе описано всего несколько десятков случаев подобного заболевания. К числу редких морфоге-нетических вариантов относится также дольчатая, или гроздевидная, лейомиома.

В условиях культивирования установлены более выраженная способность к росту клеточных элементов ткани опухоли нежели макроскопически неизмененного миометрия на отдалении от узлов, замедление роста эксплантатов ЛМ, а также различия в степени выраженности митотической активности в зависимости от времени роста/возраста культуры при отсутствии отличий в клеточном составе.

В экспериментальных условиях в последнее время чаще всего используется метод моделирования наследственного рака матки у крыс линии Екег в связи с тем, что при инициировании опухоли у данной породы крыс развитие ЛМ происходит в виде первичного типа опухоли. При культивировании клеточных элементов из экспериментальных опухолей у крыс обычно удается выделить 7 различных клеточных популяций — 5 из числа доброкачественных образцов лейомиомы и 2 из лейомиосаркомы. Представители всех этих 7 клеточных популяций содержат маркер гладкомышечной ткани — а-актин, что свидетельствует о миометральном их происхождении. Данная модель с успехом используется при преклинической разработке новых методов лечебного воздействия [144].

Основой современной морфогенетической концепции ЛМ являются результаты исследований [75], осуществленных параллельно в клинических и экспериментальных условиях с помощью морфологического и морфоэнзиматического методов.

467

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

узлов опухоли, особенно во внутреннем его слое, в сравнении с мио-метрием здоровых женщин обнаружены признаки усиления обменных процессов с более интенсивным выявлением РНП, усилением активности НАД-диафоразы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, выраженного особенно значительно в подслизистом слое матки. Установлено, что развитие ЛМ происходит из так называемых зон роста, располагающихся вокруг тонкостенных сосудов, к которым непосредственно примыкают гипертрофированные гладкомышечные клетки. Соответственно выделенным гистохимическим особенностям было сформулировано ставшее классическим представление о наличии в ткани опухоли «активных» и «малоактивных» зон роста и сделано заключение о том, что развитие ЛМ происходит именно из «активных» зон роста.

Полученные результаты позволили выделить три стадии морфогенеза ЛМ:

1) образование «активной» зоны роста (зачатка опухоли) в мио-метрии с нарушением метаболизма;

2) рост опухоли без признаков ее дифференцировки;

3) рост опухоли с дифференцировкой и созреванием.

Среди гистологических вариантов развития ЛМ, кроме выделения опухолей по тканевому составу, особое значение приобретает выделение простых и пролиферирующих форм опухоли [45, 80, 83, 93, 122]. Термин «пролиферирующая», или «клеточная», ЛМ используется при более плотном, чем обычно, расположении клеточных элементов в препаратах опухоли, но при отсутствии других признаков атипического роста (повышенная митотическая активность, атипичные митозы, коагуляционный некроз или клеточный плеоморфизм). По данным одного из первых сообщений [93], опухоли пролиферативного типа были выявлены в 28 % наблюдений и характеризовались неравномерной выраженностью степени пролиферации миогенных элементов. Было выделено две разновидности этой формы: истинно растущие с явлениями пролиферации, которые соответствуют представлению об истинной доброкачественной опухоли миометрия, и ЛМ с признаками предсаркомы.

468

4.4. Лейомиома матки

знаков атипизма, увеличено количество клеточных элементов в сравнении с ЛМ без признаков пролиферации, а также количество РНК и ДНК. При развитии отечных изменений повышено содержание тучных клеток, отмечаются появление молодых форм и нарастание в отечной жидкости концентрации гистамина в количествах, которые нередко в 12—13 раз превышают нормальный уровень содержания последнего в плазме периферической крови. Авторы выделили также особую форму пролиферирующих ЛМ, которую по идентичности с морфологическим строением получаемых в экспериментальных условиях сарком сочли возможным отнести к предсаркомам. В пролиферирующих опухолях количество патологических митозов не превышает 25 %, а в предсаркомах достигает иногда и 75 %.

В наблюдении других исследователей [83] ЛМ с преобладанием пролиферации гладкомышечных клеток без вторичных изменений были выявлены с аналогичной частотой — в 27,2 % исследованных образцов опухоли. При этом узлы опухоли были представлены беспорядочно переплетающимися пучками гладкомышечных клеток, разделенными узкими прослойками соединительной ткани. Ядра гладкомышечных клеток укрупнены, вытянуто-овальной формы, с мелкодисперсным строением хроматина. Во всех образцах обнаружены митозы со средним показателем митотической активности 6,2 ± 1,1; в 4 наблюдениях были выявлены участки с выраженной ати-пией гладкомышечных клеток. Авторами были также представлены характеристики двух типов роста ЛМ — истинного, обусловленного пролиферацией гладкомышечных клеток, и ложного, связанного с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли, и высказано предположение, что быстрый рост опухоли более типичен для узлов подслизистой и межмышечной локализации, а ложный — для подбрюшинных узлов.

Аналогичная частота пролиферирующих ЛМ (27,3 %) отмечена и в осуществленном в последние годы более масштабном исследовании [80]. Частота выявления пролиферирующих ЛМ зависела от возраста обследованных: у женщин позднего репродуктивного возраста она встречалась в 16,3 % случаев, в пременопаузе — 30,6 % и в постменопаузе — в 38,1 %, что связывается с возрастанием соматических мутаций. В целом пролиферирующий тип ЛМ отличается истинным ростом, повышенной пролиферативной активностью и нарушением клеточных коопераций в миометрии.

469

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Увеличение размеров матки при ЛМ у женщин репродуктивного возраста в 2/3 наблюдений происходит за счет так называемого ложного роста, что и имитирует быстрый рост опухоли. Увеличение размеров матки в подобных ситуациях иногда связывают с развитием в ткани опухоли активного воспалительного процесса с появлением мутного набухания, диффузных скоплений лимфоцитов и развитием соединительной ткани. Нередко у больных выявляются активные формы оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирусы герпеса, микоплазмы), а также изменения клеточного и гуморального иммунитета [67].

Таким образом, данные изучения особенностей гистологического строения дают основание для выделения трех основных разновидностей ЛМ в морфогенетическом отношении: 1) простых ЛМ, развивающихся по типу доброкачественных мышечных (контролируемых) гиперплазии; 2) пролиферирующих ЛМ, обладающих истинными критериями доброкачественной опухоли миометрия; 3) так называемых предсарком, которые относятся к промежуточному (пограничному) этапу на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращаются в саркому. Следует принимать во внимание, что при развитии множественной ЛМ пролиферативные изменения могут происходить не только в части узлов, но также и в отдельных участках одного и того же узла опухоли.

Особо большое значение приобрело в онкогинекологии определение степени выраженности пролиферативного потенциала, склонности к озлокачествлению развившейся опухоли и чувствительности ее к гормональным влияниям. Принадлежность ткани к женскому типу характеризуется содержанием полового хроматина в 20-90 % ядер, к мужскому — < 3—9 %. В ткани ЛМ оно соответствует ядерному полу носителя, хотя и находится на уровне нижних границ нормального его содержания в тканях женского типа (21,4 ±2,1 %), и практически не отличается (р = 0,05) от его содержания в макроскопически неизмененном миометрии (23,02 ± 1,6%).

В процессе динамического наблюдения за больными ЛМ, в том числе иногда и под влиянием гормональных воздействий, можно заметить обособление и пространственное перемещение узлов опухоли, вследствие чего из первичного ее зачатка происходит формирование узлов различной локализации — истинно межмышечных, подбрюшинных, подслизистых и узлов смешанного характера, расположенных в различных отделах матки. Возможность миграции

470

4.4. Лейомиома матки

узлов ЛМ была подтверждена исследованиями in vitro сократительной активности и адренорецепции различных слоев миометрия. Ткань наружного слоя миометрия, взятого из небеременной матки, обладает выраженной склонностью к регулярным и сильным спонтанным сокращениям в ответ на стимуляцию адреналином и, в меньшей степени, окситоцином. Как известно, наружный слой миометрия сильно развит в области дна и тела матки и слабо — в истмико-цервикальной. В противоположность этому кусочки ткани миометрия, взятые из внутренней зоны стенки матки, характеризуются меньшей способностью к спонтанным сокращениям, минимальной способностью реагировать на адреналин и отсутствием реакции на окситоцин. В области дна матки внутренний слой миометрия имеет небольшую толщину, тогда как он широк в истмико-цервикальном отделе.

Изменения в архитектонике сосудистой сети матки при ЛМ отмечены многими исследователями, описавшими своеобразную ее перестройку в процессе развития опухоли по типу атрофии или гипертрофии и нередкого увеличения калибра маточных артерий и вен, а также разнообразие типов кровоснабжения при различных локализациях опухоли. При межмышечном расположении опухоли кровоснабжение узлов ЛМ осуществляется за счет большого количества анастомозов, при подслизистой локализации — чаще за счет 1-2 сосудов более крупного калибра, отходящих от восходящей ветви a. uterinae и широко развитой сети сосудов меньшего калибра. Наименее интенсивно снабжаются кровью узлы подбрюшинной локализации. Венозные сосуды, входящие в состав капсулы миома-тозного узла, резко отличаются от строения сосудов того слоя матки, в котором происходит развитие опухоли, как по форме и диаметру вен, так и по их ориентации.

По мнению ряда исследователей, один из наиболее частых симптомов заболевания ЛМ — повышенная менструальная кро-вопотеря — обусловлен изменениями, возникающими в венозной сети матки. Возникновение маточных кровотечений может быть обусловлено расширением и сдавлением венозных сплетений эндо-и миометрия, преимущественно за счет распространения опухоли. Степень выраженности сосудистых изменений и склонность к возникновению маточных кровотечений связаны с расположением и величиной узлов опухоли. При малом ее размере (диаметр до 1 см) изменения сосудистой сети отсутствуют, при узлах опухоли больше-

471

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

го размера они выражены почти всегда. С изменениями венозной системы по периферии опухоли связывают и значительную операционную кровопотерю, сопутствующую в отдельных случаях удалению/вылущиванию узлов опухоли, а также риск возникновения массивных кровотечений при выскабливании слизистой оболочки матки.

Современная концепция о морфогенезе ЛМ основывается также на общебиологических представлениях о функциональной морфологии миометрия, среди которых видное место занимает потенциальная возможность развития адаптационных процессов, необходимых для реализации процесса репродукции [74]. Важное практическое значение этих представлений заключается в привлечении внимания к роли процесса ангиогенеза и временного, вернее — морфометрического, фактора в патофизиологии системных и локальных изменений в организме женщины. В свою очередь, это дает основание для обоснования современной стратегии ведения данного контингента гинекологических больных.

Роль временного фактора и длительности гормонального индуцирования в развитии дистрофических изменений в нервных элементах опухоли и миометрия была отмечена как в ранних, так и более поздних экспериментальных и клинико-морфологических исследованиях, в частности — зависимость между особенностями клинического течения заболевания, темпом роста и состоянием нервных элементов в опухоли и окружающих тканях. Увеличение размеров опухоли и быстрое ее развитие сопровождаются возникновением дегенеративных изменений в нервных стволах и рецептор-ном аппарате матки. В зоне капсулы узлов, а также в прилегающей к опухоли и отдаленных зонах миометрия отмечено большое количество нервных элементов с признаками реактивно-пролиферативных или реактивно-дегенеративных изменений. Основные же изменения в ткани миометрия женщин, страдающих ЛМ, характеризуются локальными нарушениями иннервации с изменениями структуры пери- и экстраваскулярных нервных сплетений, волокна которых обладают холинэстеразной активностью. Установлено также, что развитию ЛМ сопутствует и ослабление афферентной импульсации от матки [74].

Таким образом, рост опухоли и увеличение размера матки при ЛМ сопровождается многообразием системных изменений на локальном уровне.

472

4.4. Лейомиома матки

Эпидемиология и факторы риска. Частота обнаружения ЛМ в современной женской популяции колеблется в значительных пределах — от 20 до 77 % и в значительной степени определяется избираемыми отдельными исследователями критериями для включения пациенток в исследование. По мнению ряда авторов [214], истинная частота распространения ЛМ существенно превышает выявляемую с помощью обычных клинических методов исследования. Большинство проводимых в данном направлении эпидемиологических исследований ориентировано на изучение верифицированных гистологически случаев заболевания у женщин, подвергающихся различного рода оперативным вмешательствам на органах репродуктивной системы. Частота обнаружения ЛМ по материалам аутопсии достигает 50 % и при послойном исследовании серийных срезов тканей матки после гистерэктомии в 2 раза превышает отмеченную при дооперационном клиническом обследовании — 77 и 33 % соответственно [120].

Стремление выявить причины возникновения ЛМ способствовало сосредоточению усилий исследователей вокруг таких факторов риска ее развития, как этническая принадлежность, паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическая заболеваемость, избыточная масса тела, вредные привычки, наследственная предрасположенность.

Этническая принадлежность относится к числу высоко значимых факторов риска развития ЛМ. Согласно приводимым в литературе данным, представительницы черной афроамериканской расы имеют большую предрасположенность к развитию опухоли и в 2—3 раза более высокий риск (в сравнении с представительницами белой расы) подвергнуться в связи с этим заболеванием гистерэктомии.

Вопрос о связи между паритетом и риском развития ЛМ находился в центре внимания многих исследователей. Установлено, в частности, что относительный риск (ОР) развития ЛМ снижается пропорционально возрастанию количества родов при доношенной беременности и возрастает у женщин, подвергавшихся прерыванию беременности. Возраст женщины при первых срочных родах существенного значения не имеет, вместе с тем последние роды у женщин старших возрастных групп заметно снижают риск развития заболевания. Несомненная связь между паритетом и развитием ЛМ может быть обусловлена более длительным периодом секреции эстрогенов,

473

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

не прерываемым беременностью и лактацией и большим числом менструальных циклов на протяжении репродуктивного периода жизни у нерожавших или мало рожавших женщин [214].

Изучение факторов риска в зависимости от гинекологической заболеваемости и общего соматического статуса выявило ряд значимых факторов, играющих роль в развитии опухоли. В отдельных ко-гортных исследованиях показана высокая степень ОР выявления заболевания у больных с воспалительными заболеваниями гениталий, внутренним эндометриозом матки и подвергавшихся различным внутриматочным вмешательствам, в том числе в процессе и после родов. По данным изучения репродуктивного анамнеза 318 женщин с впервые выявленной ЛМ и 394 обследованных в ходе очередного посещения гинеколога, приводятся факты, свидетельствующие о том, что риск заболевания ЛМ существенно возрастает при наличии в анамнезе >= 3 эпизодов обострения воспалительных заболеваний органов малого таза (соотношение шансов (СШ) 3,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,9—15,9), хламидийной инфекции (СШ 3,2; 95 % ДИ 10,8—13,7). Повышенный риск развития ЛМ отмечен также у женщин, страдающих гипертонической болезнью (СШ 1,7; 95% ДИ 1,0-2,8), особенно при выявлении ее до 35-летнего возраста, при продолжительности заболевания > 5 лет и потребности в систематическом приеме антигипертензивных препаратов. Аналогичная закономерность отмечена и для больных диабетом.

Среди факторов риска многих заболеваний видное место занимает вопрос о массе тела и диетических привычках обследуемых. Что касается диетического режима, то с учетом определенной наследственной предрасположенности к развитию ЛМ последний может оказывать, по-видимому, дополнительное воздействие (в качестве внешнего фактора) на рост и развитие опухоли. В течение 1986-1997 гг. исследование связи между некоторыми компонентами диетического режима и выявлением ЛМ было осуществлено на основе принципа случай-контроль в одном из научно-исследовательских институтов Милана (Италия) с включением в исследование 843 женщин с ЛМ, выявленной в пределах 2-х последних лет до включения в данное исследование, и 1557 женщин контрольной группы моложе 55 лет с экстрагенитальной патологией, не страдавших гинекологическими гормонозависимыми и опухолевыми заболеваниями. При многофакторном анализе установлена четкая склонность к потреблению больными ЛМ говядины, другого красного мяса и ветчины, значи-

474

4.4. Лейомиома матки

тельно реже — фруктов. По мнению авторов, потребление большего количества зеленых овощей могло бы оказать определенный защитный эффект по отношению к развитию опухоли.

К числу неоспоримых и весьма значимых факторов риска развития ЛМ относится избыточная масса тела. Для женщин с массой тела > 70 кг риск развития опухоли в 3 раза выше, чем для имеющих массу тела в пределах < 50 кг. При развитии ожирения риск возникновения ЛМ возрастает на 21 % по мере прибавки массы тела на каждые 10 кг. Развитие ЛМ связано также и с особенностями распределения жировой ткани [167]. По данным измерения распределения жира с помощью специального биоэлектронного анализатора, у 100 пациенток с ЛМ и 200 женщин группы контроля установлено, что у женщин с опухолью жировая ткань концентрируется преимущественно в верхней половине туловища. Наибольший риск выявления опухоли отмечен при МРИ > 30 % и соотношении объема талии к объему бедер >0,8. По мнению исследователей, наличие избыточной массы тела следует рассматривать в качестве фактора повышенного риска развития ЛМ у женщин пременопаузального возраста, что может быть обусловлено повышением периферической конверсии циркулирующих андрогенов в эстрогены под воздействием ароматазы.

Вопрос о зависимости между использованием гормональных контрацептивных препаратов и потенциальным риском развития ЛМ имеет важное практическое значение и до сих пор вызывает различные толкования. По мнению большинства исследователей, наличие ЛМ не следует рассматривать как противопоказание для использования гормональной контрацепции. Имеются данные, что риск развития опухоли снижается пропорционально продолжительности применения ОК, и эта закономерность имеет место при сравнении когорт женщин, пользовавшихся таким методом контрацепции в течение 4—6 и > 7 лет (р < 0,03). Данная точка зрения перекликается с результатами многоцентрового исследования, осуществленного по принципу случай-контроль, проведенного с целью выявления защитного эффекта по отношению к развитию ЛМ контрацепции депо-МПА [164].

Значительная распространенность ЛМ в современных женских популяциях привлекает внимание к наследственной предрасположенности к возникновению заболевания, упоминания о которой встречаются в подавляющем большинстве ранних публикаций. В со-

475

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

временных условиях это направление исследований приобретает особое значение в связи с расширением возможностей более раннего выявления ЛМ в группах риска, контроля за ростом опухоли и эффективностью различного рода лечебных воздействий. Как известно, склонность к передаче по наследству свойственна трем наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям — ЛМ, генитальному эндометриозу и СПКЯ [200] — и имеет мультифакто-риальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов. В рамках проведенного нами клинико-генеалогического исследования была изучена возможность раннего выявления опухоли и других нарушений репродуктивной системы у ближайших родственниц пробандов с ЛМ [17, 212] при комплексном обследовании 335 женщин из 151 семьи с одним и несколькими случаями заболеваниями — 151 пробанда и 184 ближайших их родственниц (50 матерей, 64 сестры и 70 дочерей). Критериями для включения семей пробандов в исследование служили:

• возможность проведения полноценного изучения медико-социального и репродуктивного семейного анамнеза;

• возможность комплексного обследования по меньшей мере одной ближайшей родственницы пробанда;

• гистологическая и/или эхографическая верификация наличия ЛМ у членов семьи женского пола.

У 35 (19%) обследованных ближайших родственниц пробанда ЛМ была выявлена ранее, тогда как у 43 (23,4 %), т.е. почти у каждой 4-й, опухоль была выявлена впервые в процессе настоящего исследования. Наиболее часто опухоль была обнаружена нами впервые у сестер пробандов (в каждом 3-м наблюдении), что в совокупности с данными гинекологического анамнеза составило 50 % и почти в 2 раза превышало частоту заболевания для популяции женщин репродуктивного возраста. Аналогичные данные получены и у матерей пробандов. Особого внимания заслуживало выявление ЛМ у каждой 5-й дочери пробанда, что указывает на необходимость наблюдения и обследования ближайших родственниц больных ЛМ, которые независимо от возраста составляют группу высокого риска развития данного вида опухоли. В полученных результатах обращает на себя внимание также и высокая частота выявления ПКЯ среди сестер и, особенно, дочерей пробандов, отмеченная нами в целом в 13,4% наблюдений. Сочетание же впервые выявленных случаев ЛМ и ПКЯ отмечено у 7,9% обследованных [24].

476

4.4. Лейомиома матки

Таким образом, была подтверждена концепция о гетерогенности развития ЛМ и выявлена четкая склонность к развитию нарушений репродуктивной системы, в частности ЛМ и ПКЯ у ближайших родственниц пробандов, особенно в семьях с накоплением опухоли. Результаты показали также необходимость пристального внимания к диагностике и своевременному лечебному воздействию при появлении у ближайших родственниц пробандов с ЛМ клинических проявлений нарушений со стороны репродуктивной системы во всех трех фазах репродуктивного периода — в пубертатном, репродуктивном и климактерическом возрасте. Приведенный выше перечень факторов риска развития ЛМ и, особенно, риска семейного наследования опухоли дает врачам и исследователям возможность выявления заболевания ЛМ на доклинической и ранней стадиях развития опухоли, своевременной коррекции обнаруживаемых при этом нарушений и выработки индивидуальной стратегии и тактики.

Патобиология. Наряду с выявлением факторов риска, характерная для рубежа столетий тенденция к проникновению в молеку-лярно-генетические детерминанты опухолевого роста постепенно приближает нас к более глубокому пониманию патобиологии ЛМ. В значительной мере этому способствовала возможность экстраполяции результатов изучения гормонального канцерогенеза на примере других гормонозависимых опухолевых заболеваний организма женщины — рака молочной железы и эндометрия [6, 18, 19]. Была установлена природа избыточных/аномальных гормональных влияний — возможность продуцирования эстрогенов непосредственно на тканевом уровне — в опухоли, а при расшифровке карциноген-ного эффекта эстрогенов, реализующегося в ткани рака молочной железы под влиянием цитохрома Р450 (ароматазы), доказано превращение 17в-эстрадиола в Э2-3,4-квиноновые метаболиты, обладающие прямым генотоксическим действием. Под влиянием генных мутаций и/или других факторов внешнего воздействия, способствующих повышению активности ароматазы, в ткани опухоли могут появляться субстраты с высоким сродством к Э2. Данная гипотеза получила в современных условиях широкое развитие, и ингибиторы ароматазы начали широко использовать в качестве химиотерапев-тических агентов при раке молочной железы, а в последнее время также и при ЛМ. Таким образом, становится еще более очевидной роль феномена локальной гипергормонемии как одного из значимых

477

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

факторов в развитии ЛМ по мере возрастания массы гормонозави-симых тканей матки на фоне возникновения стойких нарушений микроциркуляции, активации камбиальных элементов сосудистой системы, появления денервированных участков миометрия и ряда других изменений. В свете современных воззрений на патобиологию опухолевых заболеваний более частое развитие ЛМ у женщин старших возрастных групп, так же как и других доброкачественных и злокачественных опухолей, обусловлено возрастными нарушениями в энергетическом, репродуктивном и адаптационном гомеостате. Последние характеризуются:

• снижением толерантности к глюкозе;

• появлением ИР;

• постепенным ослаблением продукции гормона роста;

• изменениями в составе тела и типа распределения жировых отложений;

• перераспределением в секреции надпочечниковых стероидов;

• угнетением клеточного иммунитета — метаболической им-мунодепрессией;

• возрастанием продукции гонадотропных гормонов;

• усилением внегонадного эстрогенообразования и изменением метаболизма эстрогенов.

Исследования, посвященные патобиологии ЛМ, в течение последних лет направлены на изучение молекулярно-генетических факторов, способствующих росту и развитию опухоли. В противовес существовавшим ранее мнениям о ведущей роли эстрогенов в генезе ЛМ, современная концепция характеризуется установлением ключевой роли не только эстрогенов, но в не меньшей степени и прогестерона в реализации ауто- и паракринных влияний на рост и развитие опухоли и инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений [98, 214, и др.].

Отчетливая тенденция к росту опухоли проявляется у больных ЛМ преимущественно при ненарушенной менструальной функции, в том числе и в раннем репродуктивном возрасте. Так, например, при обследовании по принципу случай-контроль 122 нуждающихся в миомэктомии и 244 практически здоровых японских женщин среди женщин с ЛМ установлено преобладание пациенток с регулярным менструальным циклом в раннем репродуктивном возрасте в сравнении с контрольной группой [193]. В другом исследовании [80]

478

4.4. Лейомиома матки

в периоде полового созревания и в раннем репродуктивном возрасте регулярный менструальный цикл был отмечен у 3/4 женщин с простой ЛМ и только у каждой 4-й при пролиферирующей форме заболевания. Наряду с этим довольно четкая склонность к нарушениям гормональных соотношений встречается у женщин, страдающих маточными кровотечениями, обусловленными как сопутствующими развитию опухоли первичными нарушениями гормональной функции яичников, так и развивающимися, по-видимому, вторично, в результате вовлечения в патологический процесс гипоталамо-гипо-физарных структур центрального отдела нервной системы.

Постулат о ключевой роли прогестерона в патобиологии ЛМ перекликается с результатами выполненных нами ранее исследований, в рамках которых было впервые показано, что отчетливая тенденция к росту опухоли чаще проявляется в двухфазном цикле с полноценной секрецией прогестерона [21], и последующими наблюдениями о большем числе образцов в удаленной ткани опухоли, содержащих ПР, нежели ЭР [44]. Среди когорты обследованных нами больных, объединенных по принципу наличия у них быстрого роста опухоли на фоне постоянного ритма менструального цикла и умеренной кровопотери во время менструаций, свойственные нормальному менструальному циклу гормональные соотношения были отмечены как при значительном и даже гигантском размере опухоли у женщин в расцвете репродуктивной фазы жизни, так и среди приближающихся к перименопаузальному периоду. Это дает основание считать, что на определенном этапе развития ЛМ приобретает за счет афферентной импульсации свойства своеобразного триггера и способствует более длительному поддержанию цикличности функционирования репродуктивной системы в сравнении с естественным течением климактерического периода у женщин с интактной маткой.

Как известно, эффект прогестерона реализуется при участии двух изоформ белковых гормональных рецепторов — ПР-А и ПР-В, которые обладают разными свойствами, несмотря на их сродство и происхождение из одного и того же гена. Вместе с тем они характеризуются сходной способностью к связыванию с одними и теми же гормонами и с теми же участками ДНК и имеют одинаковую первичную аминокислотную структуру. Обе изоформы ПР обнаружены в цитозоле и ядерной субстанции клеток ЛМ. В узлах ЛМ содержится большее количество ЭР, ПР, ГР и АР, нежели в окружающем их

479

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

макроскопически неизмененном миометрии, и большее количество узлов являются ПР+, а не ЭР+, что, как указано выше, было установлено в рамках открытого когортного исследования пациенток с ЛМ в возрасте 44 ± 0,71 лет с регулярным менструальным циклом и умеренной менструальной кровопотерей [55]. Изученные образцы миоматозных узлов были условно разделены на малые (диаметр < 5 см) и большие (диаметр > 5 см). Цитозольные ЭР и ПР были исследованы радиолигандным методом в узлах ЛМ и неизмененном миометрии, и ткани расценивались рецепторположительными при концентрации ЭР > 10 и ПР > 20 фмоль/мг белка. При изучении тканевой рецепции ЭР и ПР были одновременно обнаружены в 43,2 % изученных образцов миометрия и с почти равной частотой в узлах ЛМ малого размера (60%), в центре больших узлов (52,4%) и по периферии последних (60 %). Также было установлено, что 50-60 % узлов ЛМ являются одновременно и ЭР+ и ПР+, а 25—30 % — ПР+, но ЭР— и что более высокое содержание ПР (р < 0,05) характерно для узлов большего размера [44]. Митотическая активность в клетках ЛМ возрастает с наступлением лютеиновой фазы цикла и остается на высоком уровне с последующим снижением ко времени менструации, что позволило установить свойственную прогестерону митотическую функцию, выраженную по отношению к ткани ЛМ и миометрия в большей степени, чем 17в-эстрадиола.

И пептидные и стероидные гормоны реализуют дифференциацию и клеточную пролиферацию в органах-мишенях путем воздействия на сложную систему местных специфических факторов, осуществляющих контроль роста и дифференциации различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности. Среди факторов межклеточного взаимодействия важную роль играют ростовые факторы. Факторы роста (ФР) — биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и диф-ференцировку различных клеток и являющиеся основными переносчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов ФР продуцируются находящимися во многих тканях неспецифическими клетками. Общие представления о системе ростовых факторов, механизме их действия и взаимосвязи с клеточным циклом рассмотрены детально в специальном обзоре литературы [15]. Система ФР включает: 1) полипептидные ростовые факторы; 2) специфические клеточные рецепторы; 3) связывающие белки, регулирующие количество активных ФР в клетках-мишенях.

480

4.4. Лейомиома матки

Биологический эффект гормонов реализуется на субклеточном уровне с участием специфических рецепторов различными путями: аутокринным — путем воздействия на клетки, являющиеся непосредственным источником ФР; паракринным — путем воздействия на клетки, находящиеся в прилежащих тканях; интракринным — когда ФР остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные менеджеры, и традиционным эндокринным путем. Стероидные гормоны быстро проникают внутрь клетки в тканях-мишенях и активируют ядерные рецепторы с последующей активацией специфичных для стероидных гормонов генов, тогда как пептидные гормоны связываются с мембранными рецепторами, которые инициируют внутри клетки каскад сигналов, называемый сигнальной трансдукцией. Сигналы от различных ФР и гормонов могут осуществляться по одному и тому же пути. Среди множества ФР наиболее изученными, в том числе и при ЛМ в сравнении с неизмененным миометрием, являются ИПФР 1-го и 2-го типа, ЭФР, сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), фактор роста тромбоцитов, трансформирующие факторы роста (ТФР-ос и -Р), фактор роста фибробластов, фактор некроза опу-холей-а (ФНО-а), а также интерферон-2, интерлейкин-1 (ИЛ-1), эндотелии-1. Все эти факторы стимулируют рост клеток, за исключением интерферона-2, являющегося ингибитором роста, тогда как ТФР-р, ФНО-а обладают свойствами и стимуляторов, и ингибиторов роста.

Несмотря на морфологическое сходство, ткань ЛМ, в отличие от неизмененного миометрия, характеризуется наличием эмбриональных немышечных тяжелых цепей изоформ миозина [116] и тормозящего апоптоз белка ьс12 [171], что послужило основанием для суждения о том, что торможение апоптоза относится к числу факторов, способствующих росту опухоли. В процессе развития ЛМ клетки опухоли как бы «передразнивают» процесс дифференци-ровки миоцитов при беременности и обладают повышенной чувствительностью по отношению к половым стероидным гормонам, предотвращая одновременно нормальные апоптотические сигналы, которые могли бы вернуть эти клетки к фенотипу вне беременности [117]. Маркерами гладкомышечной ткани миометральной природы является актин и связывающий его белок филамин А. Последний является димером и вместе с волокнами актина образует имеющее строение геля соединение актин/филамин А, которое играет важ-

481

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ную роль в механических преобразованиях клеток и поддержании стабильности мембраны при их смещении.

Функционирование миометрия как гормонозависимой ткани опосредовано многочисленными ФР, которые осуществляют регуляцию процессов пролиферации и апоптоза гладкомышечных клеток, опосредуют влияние эстрогенов и прогестерона и контролируют в гладкомышечных клетках секрецию компонентов экстрацеллюляр-ного матрикса, экспрессию различных рецепторов, сократительную активность, межклеточные контакты. Результаты многочисленных исследований, посвященных изучению экспрессии различных ФР и их рецепторов в ткани ЛМ систематизированы [98] и отмечена более значительная экспрессия большинства исследованных ауто- и паракринных факторов в ткани опухоли в сравнении с нормальным миометрием. Экспрессия ФР представлена в различной степени в гладкомышечных клетках, элементах сосудистой стенки и фибро-бластах. С помощью ряда исследований продемонстрировано соче-танное стимулирующее воздействие Э2 и прогестерона на пролифе-ративный потенциал клеток ЛМ путем индукции экспрессии ЭФР и его рецепторов. Одновременно обнаружено значительное повышение экспрессии тормозящего апоптоз гена — белка Ъс12 — в ткани опухоли и снижение его под влиянием Э2, что позволило придти к заключению о том, что влияние прогестерона на рост ЛМ может осуществляться также и в результате индуцирования Ьс12 [171].

В опосредовании стимулирующего влияния половых стероидов на рост и развитие ЛМ принимает участие также и такой многофункциональный пептид, как ТФР-в3, высокая экспрессия которого (в 5 раз выше, чем в находящихся в фазе пролиферации клетках) отмечена в середине лютеиновой фазы цикла и который в культуре ткани стимулирует клеточную пролиферацию и образование фибро-нектина в опухолевых элементах. При нарушениях в этой системе теряется чувствительность к антипролиферативным его эффектам, в связи с чем усиление экспрессии ТФР-в3 относят к числу потенциальных факторов, способствующих росту опухоли. Свидетельством многофакторного влияния прогестерона на каскад процессов в клетках опухоли служит также и возрастание индекса пролиферации в ЛМ по сравнению с неизмененным миометрием по уровню экспрессии Ki-67 в лютеиновой фазе цикла [183].

Процесс опухолевого роста при ЛМ осуществляется с участием феномена апоптоза, или программированной гибели клеток. В тка-

482

4.4. Лейомиома матки

ни опухоли в лютеиновой фазе цикла в сравнении с фолликулино-вой и с нормальным миометрием обнаружена повышенная экспрессия фактора Ьс12, обладающего свойством торможения процесса апоптоза. Таким образом, избыточная экспрессия Ьс12 представляет собой молекулярную основу развития ЛМ в матке человека, а повышенное содержание этого белка в клетках опухоли в значительной степени обусловлено влиянием прогестерона. Наряду с доказательствами влияния половых стероидов на ткань ЛМ и миометрия и определения механизма реализации этих воздействий, в последние годы получено подтверждение возможности и прямого воздействия аГнРГ на эти ткани со стимуляцией пролиферации и индуцированием апоптоза [217].

Таким образом, основной тенденцией в изучении опухолевого роста при ЛМ явилось сочетанное исследование процессов пролиферации, апоптоза и экспрессии р53 в клеточных элементах опухоли. В соответствии с полученными результатами, на протяжении менструального цикла экспрессия Ki-67 выше в ткани ЛМ, чем в миометрии, и в каждой из этих тканей она выше в лютеиновой, нежели в фолликулиновой фазе цикла, тогда как показатели апопто-тического индекса в этих тканях в разные фазы цикла между собой не различаются [221]. Основным итогом этих исследований явилась концепция о том, что влияние половых стероидов на рост ЛМ осуществляется в большей степени путем стимулирования клеточной пролиферации, а не воздействия на процесс апоптоза. Параллельное изучение активности пролиферации и апоптоза в различных отделах узлов опухоли позволило сделать заключение о том, что в секреторной фазе цикла опухолевый рост в ткани узлов ЛМ человека происходит преимущественно в периферических их отделах. Развитие ЛМ сопровождается локальным ангиогенезом с образованием новых капилляров из предсуществовавших кровеносных сосудов, непосредственным регулятором которого является СЭФР.

Разнообразные функциональные изменения в гладкомышечной ткани миометрия, происходящие под влиянием эндо-, ауто- и пара-кринных влияний как в ткани миометрия в процессе физиологических превращений в течение менструального цикла и беременности, так и в процессе опухолевого роста, тесно связаны с генетически обусловленными молекулярно-генетическими преобразованиями.

Результаты многочисленных исследований показали, что развитие ЛМ обусловлено не одиночными цитогенетическими на-

483

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

рушениями: примерно в 50 % подвергнутых цитогенетическому анализу опухолей были обнаружены разнообразные нерандомизированные хромосомные перестройки (транслокации, дупликации и делеции). По данным исследований с клонированием клеточных элементов из узлов опухоли, полученных от женщин, подвергшихся операции по поводу ЛМ, образцы опухолей распределяются соответственно 3 типам: 1) с нормальным кариотипом 46,ХХ; 2) с аномальным немозаичным кариотипом в опухолях с кариотипом 46,XX; 3) с аномальным мозаичным кариотипом. В соответствии с приводимыми в литературе данными [179], среди опухолей с аномальным кариотипом чаще встречаются такие варианты цито-генетических нарушений, как del(7)(q22q32); t(12;14)(ql5;23-24); перестройки 6р21; трисомия 12; перестройки 10q22 и 13q21—22; делеции в хромосоме 3q.

Наряду с этим получены убедительные доказательства того, что частота клональных цитогенетических нарушений возрастает по мере увеличения размеров опухоли, что дает основание заключить, что связанные с ростом (развитием) индивидуальных ЛМ хромосомные аномалии способствуют усилению интенсивности роста опухоли. Наиболее же частыми цитогенетическими нарушениями в ЛМ являются: транслокации внутри или делеции хромосомы 7, транслокации с вовлечением хромосомы 12, особенно с хромосомой 14, и структурные аберрации хромосомы 6. Аберрации описаны также для хромосом 1, 3, 4, 9 и 10. Хромосомные поломки в области хромосомы 12 происходят в регионе -150 kb, который содержит гены для группы белков с высокой мобильностью (HMGIC). Возникновение разнообразных цитогенетических перестроек в узлах ЛМ, обнаруживаемых по мере увеличения их размеров, обусловлено, по-видимому, потерей гормональной зависимости.

Частота клональных цитогенетических аномалий в опухолях у суммарной когорты женщин различного возраста составляет около 29 % и не связана с возрастом пациенток, а у женщин постмено-паузального возраста — и с их размерами. Вместе с тем у женщин, получавших аГнРГ до операции, опухоли диаметром > 4 см содержат клональные аномалии в 48 % случаев. Отмечена также связь между частотой цитогенетических нарушений и расположением узлов опухоли: 12 % — при под слизистой локализации, 29 % — при подбрюшинном расположении и 35 % — в узлах с межмышечным расположением [ПО ].

484

4.4. Лейомиома матки

Результаты приведенных выше исследований показали, что ЛМ характеризуется отчетливыми цитогенетическими нарушениями, которые свидетельствуют о том, что развитие опухоли может осуществляться с вовлечением множественных генетических путей, а сами цитогенетические нарушения возникают вторично, по мере роста и развития опухоли. Одновременно с этим цитогенетические перестройки, обнаруживаемые в регионе 12ql5, вызывают изменения в характере экспрессии и транскрипции HMGIC (представители группы белков с высокой степенью мобильности) и играют важную роль в архитектонике клеточных элементов опухоли. Возникающие по мере опухолевого роста разнообразные цитогенетические перестройки прогрессируют пропорционально увеличению размеров опухоли, проявляются вторично по отношению ко времени ее развития и обусловлены, по-видимому, потерей гормональной зависимости.

В течение последнего времени возросло число публикаций с описанием развития узелков опухолей экстрагенитальной локализации, имеющих аналогичное с ЛМ строение у представителей обоего пола. При этом возникает необходимость уточнения не только связи их развития с ЛМ, но и четкой дифференциации клеточных ее элементов между лейомиомой и лейомиосаркомой. Среди относительно редких экстрагенитальных локализаций ЛМ чаще встречаются кожные, более редкие висцеральные локализации — узлы опухоли в легких, пищеводе, брюшине, почках и т.д. Среди последних особого внимания из-за нередкой остроты возникающей ситуации заслуживают доброкачественные метастазирующие лейомиомы.

В целом современный этап изучения молекулярно-генетиче-ских детерминант опухолевого роста значительно приближает нас к пониманию патобиологии ЛМ и позволяет обосновать наличие определенной стадийности в ее развитии, что имеет важное значение для уточнения отдельных клинико-патогенетических вариантов развития опухоли и, особенно, обоснования соответствующей стратегии.

Патофизиология системных изменений. Как видно из представленных выше данных, одной из существенных особенностей заболевания ЛМ является стадийность развития. Так называемую преклиническую стадию обычно удается выявить при скрининге относящихся к группе риска женщин, а также нередко в процессе целенаправленного обследования репродуктивной системы по по-

485

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

воду бесплодия. Классическая же картина заболевания характеризуется появлением типичных для прогрессирования роста опухоли симптомами в виде увеличения объема менструальной кровопоте-ри, ощущения тяжести и боли в низу живота, учащенного мочеиспускания, изменениями общего состояния. С практической точки зрения, выявление каждой из стадий роста и развития ЛМ играет важную роль для обоснования стратегии и тактики в зависимости от возраста, функционального состояния репродуктивной системы и репродуктивного поведения. Рациональному решению данного круга вопросов, наряду с констатацией наличия опухоли и определением темпов ее роста, в значительной мере способствует углубленное изучение основных показателей общего и репродуктивного здоровья — состояния различных отделов репродуктивной системы и патофизиологии системных изменений в организме женщины. Изучение структурно-морфологических особенностей органов репродуктивной системы у больных ЛМ имеет важное значение для оценки уровня гормональных соотношений на фоне развития опухоли, выявления изменений, обусловленных ее развитием, и определения степени онкологического риска, необходимой для обоснования индивидуальной стратегии. Получение ответов на эти вопросы тесно связано с задачами клинической практики и дает возможность выбора алгоритма систематического наблюдения за пациентками без какого-либо вмешательства, определения показаний для адъювантного лечебного воздействия или служит основанием для определения показаний и объема оперативного вмешательства.

По данным макро- и микроскопического исследований большинство исследователей отмечают разнообразные изменения в состоянии яичников, чаще в виде мелкокистозного их превращения. При этом выявляются утолщение и гиалиноз белочной оболочки и очаговый гиалиноз коркового вещества в сочетании с нередкой кистозной атрезией фолликулов. По мнению ряда исследователей [35], обнаруживаемые в яичниках изменения непосредственно с ЛМ зачастую не связаны. При стремлении выявить особенности состояния матки у больных с верифицированными опухолевидными и опухолевыми процессами в яичниках развитие в ней различного рода изменений отмечено в 3/4 наблюдений. В частности, среди больных, в яичниках которых были обнаружены изменения, способные оказывать аномальные гормональные влияния, наличие ЛМ, гиперплазии эндометрия или их сочетание отмечено в 87 % случаев.

486

4.4. Лейомиома матки

При изменениях же, характеризующихся меньшей гормональной активностью, подобные изменения выявлены в 2 раза реже — в 47 % наблюдений. Следует учитывать, что приводимые различными исследователями данные обычно касаются ограниченной когорты подлежавших хирургическому лечению женщин. Кроме того, при оценке результатов следует также принимать во внимание ведущее показание для производства подобного одномоментного оперативного вмешательства. У больных ЛМ иногда обнаруживаются последствия перенесенных ранее воспалительных заболеваний. Возникновение мелкокистозного превращения яичников при длительном существовании и медленном росте опухоли может быть обусловлено также нарушениями гипоталамической регуляции репродуктивной системы, развивающимися, в частности, на фоне избыточной менструальной кровопотери и хронической гиповолемии [17].

Состояние эндометрия у данного контингента больных характеризуются значительным разнообразием — от упоминаний об единичных случаях до выявления гиперпластических изменений у значительного числа обследованных. Подобная пестрота гистологической картины обусловлена различными подходами к получению материала для исследования (серийное исследование удаленных во время операции препаратов матки, исследование соскобов эндометрия у больных с аномальными кровотечениями, диагностический скрининг перед началом медикаментозного или хирургического лечения и т.д.) и, бесспорно, связана с возрастными категориями обследованных. В то же время упомянутые выше наблюдения [35], основанные на прицельном изучении диагностических соскобов эндометрия и удаленных препаратов матки у 909 стационарных больных, свидетельствуют об относительно редком выявлении гиперпластических процессов в эндометрии больных ЛМ. Так, железистая и железисто-кистозная гиперплазия была установлена в 4% случаев, базальная гиперплазия — в 3,6 %, атипическая гиперплазия и очаговый аденоматоз — в 1 %, полипы эндометрия — в 10 % случаев, т.е. в целом почти в каждом 5-м наблюдении. Архитектоника эндометрия определяется формой роста опухоли, что особенно отчетливо проявляется при развитии узлов подслизистой и межмышечной с центрипетальным ростом локализаций. Эндометрий, покрывающий поверхность подслизистого узла опухоли, часто истончен, изъязвлен и кровоточит. Эндометрий противоположной стенки матки также нередко оказывается

487

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

измененным в поверхностных отделах в результате механического воздействия. Довольно типичным является истончение слизистой оболочки, покрывающей упомянутые выше отделы внутреннего слоя матки, с деформацией желез, иногда в виде образований с увеличенным просветом, расширением венозных сосудов в базаль-ном и функциональном слоях и признаками отека и кровоизлияний. В препаратах матки, удаленных по поводу ЛМ, нередко встречаются признаки диспластических изменений эндометрия в виде отставания и неравномерности развития функционального слоя в фазе роста и созревания фолликула, удлинения пролиферативных и отставания секреторных преобразований от соответствующих дню менструального цикла, неполноценная секреторная трансформация. При оценке состояния эндометрия в периоде выявления ЛМ более чем у каждой 2-й обследованной (53,7 %) во второй половине менструального цикла отмечается полноценная секреторная трансформация, различные нарушения процесса секреторной трансформации обнаружены в 12,9% наблюдений, гиперпластические процессы — у каждой 5-й обследованной (19 %). В то же время при скрининге эндометрия в течение первых 2 лет после выявления опухоли у женщин старшего возраста (45,3 ±1,7 лет) с нарушенным менструальным циклом и аномальными кровотечениями умеренной интенсивности соотношения между различными гистологическими картинами эндометрия оказались иными: железисто-кистозная гиперплазия обнаруживалась в каждом 2-м наблюдении, а эндометрий в фазе секреции, пролиферации или состоянии атрофии отмечен лишь у каждой 6-й обследованной. Еще более значительна частота гиперпластических изменений эндометрия у больных с климактерическими маточными кровотечениями.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что состояние эндометрия у больных ЛМ в основном обусловлено возрастными, функциональными (преморбидными) особенностями организма и сопутствующими им гормональными соотношениями. Согласно нашим данным, частота возникновения гиперпластических процессов в слизистой оболочке матки зависит от длительности существования опухоли и на начальных этапах, в первые годы после ее выявления, состояние железистой ткани и стромы эндометрия находится в соответствии с уровнем гормональных соотношений в организме женщины. Наибольшее практическое значение исследование эндометрия имеет у больных с патологической менструальной кро-

488

4.4. Лейомиома матки

вопотерей и ациклическими кровотечениями как для исключения патологических процессов в эндометрии, так и для обоснования и контроля за проводимым лечением, особенно у больных переходного возраста с небольшим размером опухоли.

Представление о риске развития рака эндометрия у больных JIM наряду с опухолями другой локализации дают результаты более ранних исследований данных аутопсии у 10 126 женщин, умерших в возрасте старше 20 лет, среди которых у 1306 была выявлена ЛМ, 397 перенесли гистерэктомию, у 8423 не было ни ЛМ, ни оперативных вмешательств на половых органах. Общая частота злокачественных новообразований различной локализации у представительниц этих трех групп существенно не различалась (25,7; 29,5 и 30% соответственно). Частота же рака молочной железы в этих группах составила 22; 18,4 и 10 %, а онкогинекологических заболеваний соответственно 17; 8,5 и 23,5 %. В структуре злокачественных опухолей у женщин с ЛМ сравнительно часто обнаруживали рак эндометрия (20,4 %) и поджелудочной железы (16,5 %). В итоге было сделано заключение о том, что риск развития злокачественных новообразований у больных ЛМ не выше, чем у больных без опухоли. Вместе с тем чаще, чем в других группах, отмечены гипертония, ожирение, инфаркт миокарда и несколько повышенный риск эмболии легочной артерии. С другой стороны, высокий процент (47,7 %) выявления ЛМ среди больных аденокарциномой эндометрия был отмечен почти у каждой 2-й оперированной. Средний возраст данного контингента женщин составил 57,6 лет (до 39 лет— 1,9%, 40-49 лет— 11,5%, 50—59 лет — 40,7 %, свыше 60 лет — 45,9 %). Обнаруженная во время операции ЛМ имела сравнительно небольшой размер и отмечалась преимущественно среди больных аденокарциномой эндометрия, сопровождавшейся выраженными нейроэндокринными нарушениями [8]. Представленные данные подтверждают точку зрения о том, что больных ЛМ следует относить к группе высокого риска по возникновению злокачественных опухолей эндометрии, в связи с чем рекомендуются ежегодные цитологические обследования каждой больной ЛМ в возрасте старше 40 лет.

Круг вопросов, связанных с характеристикой состояния шейки матки в системе органов репродукции у больных ЛМ, имеет важное значение для решения одной из актуальных проблем клинической практики, а именно для определения объема оперативного вмешательства. Последнее вызвано необходимостью онкологической на-

489

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

стороженности в отношении определения степени риска развития рака в оставляемой в ходе субтотальной гистерэктомии культи шейки матки. Рак культи шейки матки после субтотальной гистерэктомии по поводу ЛМ встречается в 0,14—2,09 % наблюдений. Вместе с тем наши наблюдения, так же как и большинства исследователей, показали, что он обнаруживается преимущественно в пределах нескольких первых лет после операции и чаще из предсуществовавших фоновых состояний и других патологических изменений шейки матки. В то же время сохранение неизмененной шейки матки способствует поддержанию в течение более длительного времени гормональной активности яичников и меньшему риску развития у оперированных больных вегетоневротических нарушений. Результаты исследования экто- и эндоцервикса у больных ЛМ продемонстрировали еще раз давно установленную необходимость систематической комплексной оценки состояния шейки матки у больных с опухолью при помощи кольпоцервикоскопического, цитологического и, по показаниям, гистологического исследований.

Не меньшее значение имеет представление об анатомо-функцио-нальном состоянии маточных труб у больных ЛМ, особенно при ведении женщин с нарушенной репродуктивной функцией. Патологические изменения маточных труб могут быть обусловлены локализацией узлов ЛМ в области трубных углов матки и интраму-ральной части маточных труб, что сопровождается резким сужением просвета трубы и уплощением или полной атрофией слизистой оболочки. В этой области иногда обнаруживаются предраковые изменения слизистой оболочки по типу аденоматозной гиперплазии и полипов эндометрия, что требует особого внимания к этим отделам матки при диагностическом обследовании.

Вопрос о сочетании дисгормональных заболеваний молочных желез с гинекологическими заболеваниями служит предметом многочисленных исследований. Целенаправленное изучение гипотала-мо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений при сочетанных дисгормональных гиперплазиях матки и молочных желез привело к заключению о том, что наряду с общими нарушениями ритма и уровня экскреции гонадотропных и половых стероидных гормонов в генезе дисгормональных гиперплазии молочных желез у больных ЛМ определенную роль играют нарушения взаимоотношений между продукцией ФСГ и эстрогенов, ЛГ и прогестерона. Кроме того, уровень экскреции ПРЛ с мочой в фазе роста и созревания фолликула у

490

4.4. Лейомиома матки

данного контингента женщин в 2 раза превышает таковой у больных JIM с интактными молочными железами.

По данным обследования состояния молочных желез у 939 больных с гиперпластическими заболеваниями гениталий, данная категория больных представляет группу наиболее высокого риска развития тяжелых форм мастопатии и онкологических заболеваний молочных желез. Отличительной особенностью состояния молочных желез при гиперпластических процессах эндо- и миометрия является высокая частота пролиферативных форм, обусловленных преобладанием железистого компонента по типу аденоза и железисто-фиброзной мастопатии (33,2 %). У больных с ЛМ матки (224 наблюдения) нормальное состояние молочных желез было отмечено лишь у единичных больных (2,2%), фиброзно-кистозная мастопатия — у 37,9 %, аденоз, железисто-фиброзная мастопатия и узловатые образования — с равной частотой (11,1 %) и у остальных — жировая трансформация ткани. В репродуктивном возрасте фиброзно-кистозная мастопатии выявлялась в 2 раза чаще среди больных с сочетанной патологией матки (ЛМ, аденомиоз и/или гиперплазия эндометрия) при овуляторном, нежели ановуляторном цикле (44 и 20% соответственно), в равной степени как и железисто-кистоз-ная мастопатия (16 и 8 %) и аденоз (16 и 8 %) [14, 86]. Значительно меньше информации о состоянии молочных желез у больных ЛМ постменопаузального возраста.

Среди относительно редких наблюдений, осуществленных в данном направлении, можно привести следующие данные. В условиях специализированного онкологического стационара среди когорты из 50 больных ЛМ в возрасте 58,4 ± 0,9 лет с длительным течением заболевания (9,1 ± 0,7 лет), поздней менопаузой (54,8 ± 0,9 года) и без признаков регрессии опухоли матки после ее наступления отмечена высокая частота патологических изменений молочных желез. При их исследовании были обнаружены: диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (66%), рак молочной железы (18 %), фиброаденома (8 %). В то же время 41 из 50 пациенток с ЛМ подверглись тотальной гистерэктомии, в том числе 10 — по поводу сочетания ЛМ и аденокарциномы эндометрия [81].

Приведенное наблюдение может служить в определенной степени подтверждением положения о том, что наличие ЛМ в пре- и постменопаузальном периодах в ряде случаев является маркером он-когинекологической патологии [8]. По нашему мнению, приведен-

491

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ные данные позволяют перефразировать это положение, утверждая, что маркером подобной патологии может служить не наличие ЛМ как таковой, а особенности течения этого заболевания. Вместе с тем в группу повышенного риска следовало бы отнести и значительную часть гинекологических больных, страдающих как хроническими воспалительными заболеваниями, так и доброкачественными гиперпластическими процессами различных отделов половой системы, что совпадает с представлениями о клинико-патогенетиче-ских вариантах развития рака молочной железы [90].

Внимание многих клиницистов привлечено к определению разнообразных системных изменений, которые нередко сопутствуют росту и развитию ЛМ. Стремление определить их влияние на течение заболевания обусловлено также необходимостью выбора адъювантной терапии и/или метода подготовки к оперативному вмешательству. По данным литературы, у больных ЛМ чаще обнаруживаются следующие системные изменения: ожирение (до 64%), заболевания сердечно-сосудистой системы (до 60 %), ЖКТ и печени (40%), гипертоническая болезнь (19%), неврозы и неврозоподоб-ные состояния (11 %), эндокринопатии (4,5 %).

Особого внимания в этом направлении заслуживают результаты исследования [9], критериями включения пациенток в которое служили:

• возраст (40—50 лет);

• наличие выраженных симптомов заболевания ЛМ;

• выявление опухоли за 1-2 года до поступления в стационар в одном и том же календарном году;

• наблюдение в одной и той же женской консультации;

• постоянное проживание в районе ее обслуживания на протяжении последних 5 лет.

При соблюдении указанных критериев в исследование было включено 104 больные ЛМ и 104 женщины с интактной маткой. Результаты проведенных исследований показали, что средний уровень обращаемости в поликлинику по поводу экстрагенитальных заболеваний у больных ЛМ не отличается от такового у женщин без патологии гениталий. Вместе с тем отмечена более высокая частота обращаемости по поводу хронических экстрагенитальных заболеваний, особенно болезней органов кровообращения, нервной системы и органов чувств у больных ЛМ, чем в контрольной группе женщин аналогичного возраста.

492

4.4. Лейомиома матки

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы при ЛМ издавна были обозначены термином «миомное сердце», что дает образное представление о симптомокомплексе, формирующемся у больных с симптомными формами заболевания в виде хронической патологической кровопотери, вторичной анемии и хронической гипоксии. Однако подобные изменения обнаруживались преимущественно в предшествующие десятилетия, так как в условиях современной стратегии, характеризующейся более активным вмешательством в течение патологического процесса, этот симптомокомплекс проявляется менее ярко и чаще характеризуется стертым течением. Различные аспекты, связанные с изменениями волемических параметров кровообращения в процессе развития опухоли и ролью их в патофизиологии системных изменений в организме женщины, систематизированы нами ранее [17]. Было показано, что для значительного большинства подлежащих хирургическому лечению больных ЛМ характерно состояние скрытой анемии (олигоцитемической нормоволемии или гиповолемии), степень выраженности которой зависит от клинического течения заболевания и объема патологической менструальной кровопотери. В сравнении с нормой показателей ОЦК для женщин репродуктивного возраста, установленными с помощью радиоизотопного метода исследования, дефицит ОЦК у больных ЛМ перед операцией достигает 7 мл/кг массы тела (р < 0,02) и особенно значителен у больных, страдавших обильными менструальными кровотечениями. В связи с этим у большинства больных ЛМ рутинные показатели периферической крови не всегда соответствуют истинному характеру нарушений в системе циркулирующей крови и не могут служить объективным критерием диагностики. Изменения волемических параметров кровообращения у больных ЛМ сочетаются и с качественными изменениями обоих компонентов циркулирующей крови — и эритроцитов, и плазмы, которые характеризуются развитием диспротеинемии, нарушениями водно-электролитного гомеостаза и одновременными нарушениями у большинства больных свойственных здоровым людям циркадианных ритмов (рис. 4.10).

Таким образом, у большинства больных с выраженной клинической картиной заболевания к моменту возникновения показаний к хирургическому лечению имеют место глубокие нарушения волемических параметров кровообращения, которые у ряда пациенток приобретают стойкий, почти необратимый характер. Наиболее зна-

493

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Рис. 4.10. Кривые кожной температуры и периодограммы при сохраненном (а) и нарушенном (б) суточном ритме ее колебаний у двух больных с миомой матки. На периодограмме показаны количества периодов различной продолжительности (%):

/ — правая половина тела; // — левая половина тела; 7 — подключичная область; 2— молочная железа; 3-5— эпи-, мезо-, гипогастральная области; 6 — бедро; 7 — голень; 8 — стопа; 9 — плечо; 10 — предплечье; 11 — кисть

чительны волемические нарушения у больных с длительным существованием опухоли (свыше 10 лет с момента ее выявления) и при медленном увеличении ее размера. К сожалению, в повседневной

494

4.4. Лейомиома матки

Рис. 4.10. Окончание

практике феномену умеренно повышенной и длительной (хронической) менструальной кровопотери не всегда уделяется должное внимание. Патологическая кровопотеря при ЛМ может быть об-

495

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

условлена также и локальными нарушениями фибринолитической системы.

Таким образом, у больных ЛМ, особенно при длительном течении заболевания, формируется определенный стереотип гомео-стаза с нарушениями макро- и, особенно, микроциркуляции. В литературе приводятся данные относительно увеличения у данного контингента больных систолического и минутного объема сердца (до 166% нормы), снижения фактического удельного периферического сопротивления сосудов (приблизительно на 1/3 в сравнении с данными обследования здоровых женщин), особенно при подсли-зистой локализации узлов опухоли, что приводит в свою очередь к повышению среднего динамического и систолического давления и свидетельствует о развитии нарушений центральной регуляции гемодинамики.

Длительное существование опухоли с медленным ростом сопровождается выраженными метаболическими нарушениями, различного рода неврологическими расстройствами с признаками нарушений функции преимущественно гипоталамо-гипофизарных структур (ожирение, нейродистрофические и терморегуляторные расстройства, гиперосмия, булимия, жажда и др.). У многих больных эти симптомы возникают до появления первых клинических проявлений заболевания, но обычно становятся более выраженными в период интенсивного роста опухоли. Как уже указывалось, преморбидный фон данного контингента женщин нередко отягощен хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов, в анамнезе имеются указания на повторные индуцированные аборты, операции по поводу гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, различные акушерские осложнения. При более детальном изучении неврологического статуса иногда выявляется рассеянная микроочаговая симптоматика, указывающая на легкую степень вовлечения в патологический процесс специфических и неспецифических образований ствола головного мозга. Примерно у 2/3 больных сочетаются нейроэндокринные, обменные, нейротрофические и вегетососудистые нарушения. С помощью краниографических исследований как неотъемлемого элемента обследования больных с нейроэндокринными нарушениями у большинства больных обнаруживается гиперостоз, уменьшен размер турецкого седла (чаще вертикальный, чем сагиттальный). При изучении антропометрических показателей, формирование которых

496

4.4. Лейомиома матки

зависит от уровня экспрессии половых гормонов в периоде полового созревания, у каждой 2-й больной выявляются те или иные отклонения в типе телосложения в виде признаков гипоталамического и гипофизарного инфантилизма, что у части больных сочетается с признаками генитального инфантилизма.

При электроэнцефалографическом исследовании выявляются генерализованные изменения электрической активности головного мозга, что свидетельствует о подкорковом генезе нарушений. В соответствии с результатами обследования ЭЭГ в нашей клинике, среди когорты из 172 больных ЛМ нормальная ЭЭГ была обнаружена только у каждой 4-й (24 %) обследованной, плоская и десинхронная активность — в 21 % случаев, полиритмичная ЭЭГ — в 25 %, различные варианты билатерально-синхронных вспышек аномальной активности — в 30 % наблюдений. По возрастным характеристикам обследованные больные распределялись по различным типам ЭЭГ относительно равномерно. С помощью функциональных проб более чем у 50 % обследованных выявлено увеличение резистентности к звуковым и световым раздражителям в виде снижения или отсутствия ориентировочных реакций. Описанные отклонения электрической активности головного мозга от нормы могут быть связаны с изменениями гипоталамо-мезенцефальных структур, имеющими место у большинства больных ЛМ. Наряду с этим обнаружены также и нарушения со стороны хронобиологических параметров отдельных функций и систем. С помощью Модифицированного многопрофильного опросника (MMPI) более чем у 2/3 больных ЛМ выявляются патологические изменения личности, среди которых преобладают изменения по невротическому типу, а усредненный профиль отличается от нормы по шкалам ипохондрии и истерии, депрессии и психастении [18].

Использование факторного анализа при оценке психологических особенностей личности показало, что больные ЛМ занимают особое место среди остальных гинекологических больных [39]. В системе выделенных автором шести шкал наибольшее внимание привлекают данные, полученные при использовании 4-й («демонстрируемой асоциальное™») и 5-й («фактор общих жалоб», в частности на плохое физическое самочувствие) факторных шкал. Психологическое исследование особенностей мотивационной сферы и эмоционального состояния выявило у большинства обследованных выраженное стремление отрицать по отношению к себе любые

497

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

факты нарушения даже самых незначительных социальных норм и высокий уровень притязаний. Кроме того, больные ЛМ характеризовались более высокой, чем в контроле, мотивацией достижения успеха и склонностью подчеркивать направленность своей деятельности на общественно значимый результат. Возникающий в связи с дисгармоничностью личности интрапсихический конфликт, по мнению автора, может служить одним из основных источников хронического эмоционального стресса и развития пограничных психопатологических состояний — аффективных и ипохондрических расстройств и сверхценных представлений (рис. 4.11).

Рис. 4.11. Распределение различных групп гинекологических больных соответственно психосоматическому статусу (по [39])

Благодаря необходимости ориентации в состоянии мочевы-водящих путей в связи с предстоящим оперативным вмешательством у больных нередко выявляются анатомо-функциональные отклонения, степень выраженности которых, так же как и других системных нарушений, связана с локализацией узлов, темпом роста опухоли и длительностью заболевания. У большинства больных развивающиеся в верхних отделах мочевыводящих путей изменения протекают бессимптомно и выявляются лишь с помощью специальных методов исследования (экскреторная урография в сочетании с сонографией, ретроградная уретеропиелография, сканирование почек и т.д.). В наибольшей степени указанные изме-

498

4.4. Лейомиома матки

нения выражены при межсвязочной и шеечной локализации узлов опухоли, а также при ущемлении их в полости малого таза. Из числа последних наиболее характерны ретенционные изменения в почках и чашечно-лоханочных системах по типу пиелоэктазий и гидронефроза. Значительное разнообразие изменений со стороны мочевыводящих путей у больных ЛМ требует соответствующего обследования больных по мере роста и развития опухоли, особенно перед предстоящей операцией. Результаты отдаленных наблюдений показывают, что у большинства больных удаление опухоли способствует быстрой нормализации состояния органов мочевы-делительной системы. Вместе с тем у части женщин ретенционные изменения в верхних отделах мочевых путей могут носить более стойкий характер и обнаруживаются спустя длительный промежуток времени после удаления опухоли.

Рассмотрение основных изменений, развивающихся в организме женщины и сопутствующих росту и развитию ЛМ, дает представление о патофизиологии системных изменений при этом страдании и их зависимости от величины опухоли и темпа ее развития. Между тем развитие и клинико-патогенетические особенности заболевания в значительной степени зависят также и от времени развития заболевания по отношению к основным фазам репродуктивного периода и особенностям преморбидного фона. Детальное изучение анамнестических данных и клинического течения заболевания позволяет выделить среди больных с ЛМ два основных клинико-па-тогенетических варианта заболевания. У большинства женщин ЛМ выявляется в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте на фоне ненарушенной ранее репродуктивной функции. Появлению опухоли в этой ситуации предшествуют преимущественно местные изменения в половых органах, обусловленные частыми абортами, неосложненными родами, хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки. Эта форма заболевания условно названа нами «вторичной» (по отношению к первоначальному ненарушенному состоянию репродуктивной системы). Примерно у V3 больных развитие ЛМ происходит на фоне первичных нарушений в репродуктивной системе в более молодом возрасте, нередко на фоне генитального инфантилизма и в сочетании с другими нейро-эндокринными нарушениями. Рассмотренные выше различия в развитии заболевания сочетаются и с наследственной отягощенностью Репродуктивного анамнеза данного контингента больных, которая

499

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

имеет место у значительного числа (67 %) женщин с так называемым «первичным патогенетическим вариантом» и отсутствует почти у 50 % обследованных с поздним развитием опухоли.

Клиника. Основными симптомами заболевания ЛМ являются маточные кровотечения, боль, ощущение тяжести и давления внизу живота. По мере роста опухоли к указанным симптомам могут присоединяться проявления развития как вторичных дегенеративных и/или воспалительных процессов в ткани опухоли, так и общих системных изменений. Однако далеко не у всех женщин наличие опухоли сопровождается четко определенными клиническими симптомами. Почти у каждой 3-й больной ЛМ выявляется лишь при очередном гинекологическом обследовании или оказывается случайной находкой при лапароскопии, чревосечении и даже в процессе гистологического исследования удаленной при гистерэктомии матки или аутопсии.

Клиника заболевания во многом зависит от расположения, величины и направленности роста узлов опухоли. При формировании подбрюшинных узлов опухоли (чаще — на широком основании, реже — на ножке, через которую проходят питающие опухоль сосуды) ни сократительная функция миометрия, ни характер менструального кровотечения обычно не меняются. Возникновение боли у ряда больных с подбрюшинной формой опухоли может быть обусловлено сопутствующим воспалительным процессом в придатках матки или остаточными проявлениями воспаления тазовой брюшины, но чаще связано со сдавлением соседних органов, растяжением за счет роста опухоли серозного покрова матки, натяжением или частичным перекрутом ножки опухоли. В отдельных случаях при появлении осложнений (некроз, перекрут ножки узла, сращение последнего с тазовой брюшиной) развивается клиническая картина острого живота.

Самым частым из перечисленных осложнений является перекрут ножки узла, который сопровождается появлением резкой схваткообразной боли внизу живота и пояснице с последующими признаками раздражения брюшины (рвота, повышение температуры тела, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, нарушение функций мочевого пузыря и прямой кишки). Ноющая боль внизу живота при длительной ходьбе или физической нагрузке, а также при перемене положения тела и в ночное время может быть признаком растяжения брюшины и, следовательно, роста опухоли. При подбрюшинной локализации

500

4.4. Лейомиома матки

JIM иногда возникают нарушения мочеиспускания (учащенное, затрудненное, болезненное и т.д.). Узлы опухоли, исходящие из передней стенки матки (даже небольшой величины), могут оказывать давление на область шейки мочевого пузыря и треугольника Льето и способствовать появлению дизурических расстройств. Прижатие шейки мочевого пузыря или мочеиспускательного канала к симфизу иногда может вызывать ischuria paradoxa, когда при переполнении мочевого пузыря его опорожнение затруднено даже при энергичном натуживании. Рост опухоли может способствовать значительному перерастяжению стенок мочевого пузыря при развитии узлов опухоли в области нижнего сегмента и перешейка матки. При этом пузырно-маточная складка брюшины располагается иногда очень высоко, почти на уровне пупка, что следует учитывать во время оперативного вмешательства.

При подбрюшинной локализации узлов опухоли на задней стенке матки над областью внутреннего зева рост узла происходит иногда ретроцервикально, что может приводить к заполнению опухолью всей полости малого таза со сдавлением прямой кишки, смещением тела матки вверх и кпереди, прижатием ее к симфизу и смещению уретры (с задержкой мочи и перерастяжением мочевого пузыря). Подобное расположение узлов механически затрудняет акт дефекации, приводит к возникновению хронического запора с последующим застоем кровообращения в венозных сосудах малого таза и развитию геморроя, варикозных изменений и, даже, тромбозу вен малого таза. При ущемлении узлов опухоли в области малого таза больных беспокоят тенезмы. Узлы опухоли могут также сдавливать крестцовые нервы и вызывать болевые ощущения в пояснице с иррадиацией в нижние конечности.

При росте узлов из боковых стенок матки (частота этого вида ЛМ около 5 %) в направлении богатой сосудами, нервами и лимфатическими узлами области параметриев (где проходят и мочеточники) нередко расслаиваются листки широкой маточной связки и опухоль приобретает межсвязочное расположение. В этих условиях сдавление и перегиб мочеточников иногда затрудняют отток мочи из почки и в отдельных случаях приводят к смещению мочеточников с их расширением до области почечных лоханок, а в тяжелых случаях — к развитию гидроуретера и гидронефроза.

Развитие подбрюшинных узлов приводит к деформации контуров матки. При наличии множественных узлов матка приобретает

501

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

неправильную форму, резко меняется топография круглых связок и маточных труб, в отдельных казуистических случаях происходит поворот матки вокруг ее продольной оси. При подобной локализации узлов опухоли перекрут матки может развиваться постепенно. Характерные симптомы подобного осложнения могут и отсутствовать, и тогда перекрут обнаруживается только в процессе оперативного вмешательства.

Межмышечными или интрамуральными ЛМ называют узлы опухоли, расположенные непосредственно в толще мышечного слоя стенки матки. При этом увеличиваются объем полости матки и площадь поверхности эндометрия над узлами опухоли, нарушаются регионарное кровообращение, время начала менструального кровотечения, особенно при развитии множественных узлов опухоли значительного размера, существенно возрастают величина и продолжительность менструальной кровопотери при сохранении циклической трансформации эндометрия. Для этой формы заболевания характерны болезненные менструации. Опухоль достигает иногда значительного размера, матка приобретает шаровидную или асимметричную форму и в отдельных случаях приближается к величине ее при доношенной беременности. Слабая васкуляризация подобных форм опухоли с преимущественным развитием сосудов в капсуле узла и возможность сдавления их растущей опухолью способствуют возникновению циркуляторных нарушений с варикозными расширениями и тромбозами сосудов, отеком, геморрагическими инфарктами опухоли. Из числа вторичных изменений при этой форме опухоли чаще наблюдается отек узла, нередко с последующим гиалиновым перерождением стенок сосудов и полным их запустеванием. При длительном нарушении микроциркуляции и развитии отека в ткани опухоли развивается асептический некроз. При частичном или полном некрозе в узле развивается отек, при пальпации отмечается резкая болезненность, повышается температура тела. Подобного рода осложнения чаще возникают во время беременности или после родов.

В практической деятельности особого внимания гинеколога требуют больные с подслизистым ростом опухоли. Распознавание этой формы заболевания сопряжено с известными трудностями, и ошибочные диагнозы иногда приводят к длительному проведению неадекватных терапевтических мероприятий. Подслизистые узлы опухоли деформируют полость матки, они связаны со стенкой матки

502

4.4. Лейомиома матки

широким основанием или, разрастаясь и как бы отшнуровываясь, сохраняют с ней связь на тонкой мышечной ножке (стебельчатая лейомиома). В дальнейшем, по мере роста узла, а также неизбежных сокращений окружающих его частей миометрия, ножка истончается, удлиняется, узел постепенно смещается в нижние отделы матки, а позднее может произойти его рождение. Подслизистая локализация ЛМ встречается у каждой 4—5-й больной с этим заболеванием. Клиника этой формы ЛМ у подавляющего большинства больных характеризуется кровотечениями по типу мено- и метроррагии. К типичным клиническим проявлениям подслизистых ЛМ относится также нарастающая по мере развития заболевания схваткообразная боль внизу живота и пояснице; при некрозе опухоли появляются жидкие, иногда буроватого цвета бели со зловонным запахом. Процесс роста узла опухоли и постепенное его рождение сопровождаются в периоды менструаций схваткообразной болью, происходит раскрытие маточного зева, и при влагалищном обследовании нередко удается пальцем достичь нижнего полюса опухоли. После окончания менструации зев вновь закрывается, что нередко затрудняет своевременное установление диагноза. В дальнейшем под влиянием интенсивных маточных сокращений опухоль рождается все большей своей частью, шейка матки сглаживается и укорачивается, происходит раскрытие наружного ее зева аналогично тому, как это происходит во время родового акта. Рождающийся миоматозный узел с явлениями некроза может быть ошибочно принят за саркому или неполный аборт. При небольшой величине узла размер матки не отличается от нормального. Рождение подслизистого узла очень редко приводит к такому грозному осложнению, как выворот матки. Последний развивается либо постепенно на фоне роста опухоли и схваткообразных сокращений мускулатуры матки, либо возникает внезапно при остром повышении внутрибрюшного давления.

Особую форму представляют шеечные ЛМ, которые чаще развиваются из надвлагалищной части шейки матки и располагаются в полости малого таза частично межсвязочно. Значительно реже узлы опухоли исходят из влагалищной части шейки матки и приобретают строение истинных фибром. Частота обнаружения шеечных ЛМ составляет 2—5 % общего числа больных с этим заболеванием. Развитие их относительно рано сопровождается появлением отдельных клинических симптомов даже при относительно небольших размерах узлов опухоли. Наиболее характерные симптомы — боль,

503

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

нарушения детородной функции и симптомы сдавления смежных органов. По мере роста узла постепенно развивается деформация шейки матки и может происходить смещение мочевого пузыря. Изолированное развитие узлов опухоли влагалищной части шейки матки встречается редко. В отличие от узлов другой локализации, их величина не уменьшается в размерах и после менопаузы.

Описанные выше клинические проявления заболевания при ЛМ характерны преимущественно для больных со значительным размером опухоли. В современных условиях, благодаря развитию более совершенных методов диагностики и большему вниманию врачей и пациентов к состоянию репродуктивного здоровья, опухоли значительных размеров встречаются редко, так же как и сопутствующие их развитию осложнения. Между тем уточнение формы и темпа роста опухоли очень важно для своевременного определения путей лечебного воздействия, в связи с чем детальному изучению клиники начальных проявлений заболевания необходимо уделять самое серьезное внимание.

Наиболее частым симптомом ЛМ, как указывалось, является маточное кровотечение, проявляющееся или в виде повышенной менструальной кровопотери (гиперполименореи) или (реже) ациклических кровотечений. Нормальная менструальная кровопотеря составляет 60—80 мл, увеличение ее свыше 80 мл приводит к развитию железодефицитной анемии, столь часто обнаруживаемой у носительниц ЛМ и иногда даже предшествующей выявлению опухоли. Причины кровотечений при ЛМ довольно разнообразны. Одно из ведущих мест в их генезе занимают изменения сократительной способности мышечной оболочки матки, нередко возникающие уже на ранних этапах развития опухоли или при последующем увеличении ее размера. Поскольку эти изменения зависят от локализации узлов по отношению к наружному и внутреннему слоям матки, менструальная кровопотеря может изменяться в процессе развития заболевания как в сторону увеличения (при тенденции к центрипе-тальному росту), так и в сторону постепенной нормализации (при эксцентричном направлении роста и смещении узлов кнаружи от полости матки). Кровотечения могут быть обусловлены и чисто механическими факторами, поскольку по мере развития опухоли возрастает площадь эндометрия. По данным литературы, при опухолях значительных размеров средняя площадь внутренней поверхности матки возрастает в 10—15 раз и достигает 225 см3.

504

4.4. Лейомиома матки

Беспорядочные кровянистые выделения из половых путей могут также быть обусловлены изъязвлениями эндометрия в области локализации подслизистого узла и/или в связи с хроническим эндометритом. К другим возможным причинам кровотечения относится нарушение кровообращения в толще мышечной оболочки матки вследствие расширения венозных сплетений эндо- и миометрия в сочетании с усилением артериального кровоснабжения в процессе аккомодации сосудистой сети к увеличению матки и/или нарушение процесса отслойки функционального слоя миометрия во время менструальноподобных кровотечений. Симптом кровотечения у больных ЛМ занимает особое место в клинике неотложной гинекологии, причем острота картины заболевания не всегда определяется величиной опухоли. Так, у части больных наличие даже больших подбрюшинных узлов опухоли матки не ведет к нарушениям менструации, тогда как у других тяжелые клинические проявления возникают уже при выявлении опухоли небольшого размера.

Болевые ощущения сопутствуют развитию ЛМ у каждой 3-й больной и могут быть обусловлены различными причинами. При межмышечной локализации узлов небольших размеров наблюдается альгодисменорея; схваткообразная боль характерна для под-слизистых лейомиом, а также для перекрута ножки подбрюшинных узлов. Постоянная ноющая боль наблюдается при выраженном росте узлов, возникновении кровоизлияний в ткани опухоли, некрозе и дегенерации, ущемлении узлов опухоли в малом тазу, межсвязочном развитии опухоли, а также при сопутствующих воспалительных заболеваниях гениталий. Боль относится к числу непостоянных симптомов. Более постоянный характер болевые ощущения имеют место при некрозе подслизистых и межмышечных узлов значительных размеров. Симптомы сдавления соседних органов также чаще появляются при опухоли большой величины.

Особенности клинических проявлений заболевания при ЛМ связаны также с возрастными функциональными изменениями репродуктивной системы женщины. При отчетливой тенденции к обратному развитию опухоли после угасания функции яичников течение климактерического периода у данного контингента женщин приобретает ряд особенностей. К ним следует отнести склонность к более длительному сохранению стабильного овуляторного менструального цикла у части женщин, особенно у пациенток с быстрым ростом опухоли в переходном возрасте, и более позднему

505

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

наступлению менопаузы. С другой стороны, почти у 50 % больных к 45-летнему возрасту нарушается ритм менструаций и с возрастом прогрессивно возрастает частота климактерических нарушений менструальной функции.

Углубленное изучение патофизиологии системных нарушений в организме больных ЛМ и рассмотрение клинических проявлений заболевания дают представление о многообразных системных изменениях в организме женщины в процессе развития опухоли. Определенная часть выявляемых у данного контингента гинекологических больных патологических состояний относится к преморбидному фону и является проявлением сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, тогда как основные симптомы обусловлены непосредственным развитием опухоли и наиболее ярко выражены при быстром ее росте. Наряду с этим не менее важное значение для клинической практики имеют накопленные в процессе многочисленных наблюдений факты, свидетельствующие о том, что, казалось бы, при весьма благоприятном и малосимптомном течении заболевания и медленном росте небольших по размеру опухолей у больных может формироваться довольно сложный симптомоком-плекс вторичных метаболических нарушений, степень тяжести которых пропорциональна длительности заболевания. Описанные закономерности расширяют возможности дифференцированного подхода к вопросам профилактики, ранней комплексной диагностики и выбора рационального метода лечебного воздействия [17, 21].

Диагноз и дифференциальная диагностика. Тщательно собранный гинекологический и общий анамнез, а также данные специального исследования при достаточной квалификации врача позволяют установить диагноз ЛМ без особых затруднений. Несмотря на это, диагностические ошибки и, особенно, неточности в диагнозе встречаются еще нередко как из-за недооценки отдельных клинических проявлений заболевания, так и вследствие недостаточно полного обследования больных без применения дополнительных методов исследования. Оценке качества жизни и состояния здоровья в процессе обследования и наблюдения данного контингента больных, наряду с учетом данных общего и специального обследования, может помочь использование алгоритмов ведения больных с ЛМ [87], а также целенаправленно адаптированных опросников, с помощью которых удается составить представление о выраженности и степени тяжести отдельных симптомов заболевания.

506

4.4. Лейомиома матки

Наименьшие затруднения вызывает установление диагноза при подбрюшинном расположении узлов опухоли на широком основании и при наличии множественных межмышечных узлов. В подобных случаях при бимануальном обследовании удается пальпировать увеличенную за счет узлов опухоли матку плотной консистенции с неровной поверхностью. После соответствующей подготовки больной к осмотру и опорожнения мочевого пузыря и кишечника удается также получить представление о форме роста опухоли, ее локализации и размере и, в целом ряде случаев, о межсвязочном расположении узлов. Сопоставление размеров опухоли в процессе контроля за ее ростом (с помощью как обычного гинекологического обследования, так и вспомогательных методов) целесообразно проводить в идентичных условиях, в одни и те же сроки менструального цикла. При этом следует учитывать, что размер опухоли может оставаться стабильным в течение нескольких лет наблюдения.

Принято считать, что развитие ЛМ сопровождается медленным ростом, если в течение каждого календарного года степень увеличения ее размера не превышает 2—3 нед. беременности. Быстрый рост матки констатируют при увеличении ее размера за год до величины матки при сроке > 4 нед. беременности. При оценке общего размера матки с узлами ЛМ можно воспользоваться соответствующими ультразвуковыми критериями [66]. Использование дополнительных методов исследования особенно значимо при некоторых вариантах анатомического расположения узлов (подслизистые, межсвязочные, подбрюшинные узлы значительных размеров на длинной ножке, симулирующие опухоли экстрагенитальной локализации), сомнении в наличии беременности, подозрении на наличие лейо-миосаркомы матки, а также невозможности исключить заболевания других органов малого таза и брюшной полости (опухоль яичников, хронические воспалительные заболевания придатков матки, эктопическая беременность, опухоль кишечника). В динамике наблюдения за больными ЛМ немаловажное значение имеет попытка определения особенностей опухолевого роста и предположений о выделении простой или пролиферирующей ее формы. Клиническое течение заболевания при пролиферирующей ЛМ характеризуется выраженной склонностью к быстрому росту, ациклическим маточным кровотечениям и выраженной анемии.

В процессе установления диагноза при ЛМ особое значение приобретают онкологическая настороженность и необходимость

507

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

дифференцировки выявляемой опухоли от лейомиосаркомы и ее патоморфогенетических вариантов, которые хотя и относятся к редкой патологии, но характеризуются чрезвычайно агрессивным течением. Клинические проявления и данные рутинного обследования не всегда помогают установить правильный диагноз до момента оперативного вмешательства и последующего гистологического исследования удаленной опухоли. Вместе с тем такие симптомы, как быстрый рост опухоли, маточные кровотечения по типу мено-метроррагий и межменструальных кровотечений, постоянная боль внизу живота, требуют проведения соответствующего дифференциального диагноза и срочного гистологического исследования удаляемого препарата.

В современных условиях при обследовании больных ЛМ используется широкий спектр специальных методов исследования — ультразвуковых, рентгенологических, эндоскопических и др. Наиболее распространенным (практически облигатным) стал ультразвуковой метод, который открывает возможности для определения размера опухоли, динамического контроля за темпом ее роста и эффективностью адъювантного лечения. УЗИ с помощью влагалищного датчика принято производить в целях одновременной и объективной оценки состояния эндометрия в пределах 5—7-го дня менструального цикла. Метод наиболее информативен при межмышечной и подбрюшинной локализации опухоли, причем изменения внутренних структур миометрия при таких дегенеративных процессах, как гиалиновая дегенерация, некроз, обызвествление, способствуют появлению неравномерно расположенных отражений акустических сигналов. Метод УЗИ оказывает существенную помощь в выявлении внутреннего эндометриоза матки. Следует однако помнить, что УЗ-сканирование, будучи ценным диагностическим методом, является вместе с тем только вспомогательным методом исследования. В связи с этим рациональное его применение требует предварительной клинической ориентации в отношении локализации, формы и консистенции узлов опухоли и состояния придатков матки. Только в этих условиях удается получить исчерпывающую информацию, необходимую для решения вопросов стратегии и тактики.

В последние годы, особенно после введения в клиническую практику с лечебной целью метода эмболизации маточных сосудов, большое значение приобрело УЗИ маточного кровотока, которое используется и для диагностики, и для оценки эффективности

508

4.4. Лейомиома матки

лечебного воздействия. Одним из вариантов метода является УЗИ с дуплексным ангиосканированием, позволяющее получать одновременное изображение сосуда в двухмерной проекции и доппле-ровских кривых скоростей кровотока с цветным допплеровским картированием на мультичастотном аппарате Acuson 128 (Р/10) при использовании влагалищного датчика частотой 7 МГц.

Сравнение диагностической значимости метода трансвагинального УЗИ и все больше входящего в клиническую практику метода магнитного резонанса (MP) при обследовании больных со сравнительно небольшим размером опухоли показало сходные результаты. По результатам сопоставления точности последовательного использования этих методов перед гистерэктомией в рамках двойного слепого исследования 106 женщин пременопаузального возраста, узлы ЛМ были обнаружены с одинаковой точностью при использовании каждого из этих методов: для MP чувствительность метода составила 0,99, специфичность 0,86; для трансвагинального УЗИ — 0,99 и 0,91 соответственно. Результаты оказались идентичными при наличии в матке от 1 до 4 узлов опухоли и общем ее объеме < 375 мл. При использовании УЗ-контроля с целью объективной оценки размера матки используются формулы, предложенные для вычисления размеров эллипсовидных опухолей [87]. При сопоставлении величины матки в см3 с общепризнанными размерами, соответствующими срокам беременности в неделях, как уже указывалось, может быть использована специальная таблица [66].

УЗ-сканирование может быть использовано и непосредственно в процессе оперативного вмешательства (интраоперационная уль-трасонография) с целью выявления макроскопически не определяемых узлов опухоли, что имеет значительную ценность особенно у страдающих бесплодием женщин, так как макроскопически во время операции не всегда идентифицируются узлы опухоли диаметром около 2 см межмышечной и межмышечно-подбрюшинной локализации [4, 88]. Объективную информацию о локализации и размерах ЛМ позволяют получить также и разнообразные методы рентгенологического исследования, детальное описание которых можно найти в более ранних наших руководствах. Вместе с тем в последние годы рентгенопельвиография, флебография и гистерогра-фия все чаще уступают место более совершенным методам — ядерному магнитному резонансу, различным малоинвазивным методам эндоскопического исследования и др.

509

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Схематическое изображение контуров полости матки при различной локализации узлов ЛМ представлено на рис. 4.12 [55], а на рис. 4.13 — при внутреннем эндометриозе, представление о которых играет важную роль в процессе проведения дифференциального диагноза. При подслизистом или межмышечном расположении узлов с центрипетальным ростом, исходящих из передней или задней стенки матки ближе к одному из трубных ее углов, полость матки асимметрична, с удлинением, расширением и закруглением одного из углов, иногда с участками просветления. При центральном расположении подслизистого узла, исходящего из передней или задней стенки матки, контуры полости имеют округлую форму с участками просветления или дефектами наполнения, которые более четко выявляются при нетугом заполнении полости матки контрастным веществом. Чашеобразная форма полости с неровными контурами в дне, дефектами наполнения или участками просветления более характерна для подслизистого узла опухоли, исходящего из передней или задней стенки ближе к дну матки. При расположении подслизистого узла ближе к области внутреннего зева полость матки приобретает треугольную форму с закругленными боковыми контурами. Вытянутая форма полости матки со смещением в сто-

Рис. 4.12. Схематическое изображение контуров полости матки при различной локализации миоматозных узлов

510

4.4. Лейомиома матки

Рис. 4.13. Схематическое изображение контуров полости матки при внутреннем эндометриозе матки

рону и дефектом наполнения по боковому контуру с выпячиванием и закруглением противоположного контура характерна для узлов подслизистой локализации, исходящих из ребра матки, тогда как серповидная или в виде полумесяца форма отмечается при межмышечных узлах большого размера, располагающихся в дне матки.

Для уточнения состояния репродуктивной системы при ЛМ все чаще прибегают, как уже указывалось, к использованию метода MP, дающего возможность количественного определения интенсивности сигналов и, тем самым, размеров исследуемого объекта. Метод получил распространение при обследовании пациенток после артериальной эмболизации a. uterinae, так как при этом характеристика интенсивности сигналов дает возможность оценить кровоснабжение узлов опухоли и прилежащего миометрия. Изменение сигналов

511

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

свидетельствует о развитии геморрагических инфарктов и снижении интенсивности кровоснабжения в ткани опухоли и миометрия.

Краткий перечень патологических состояний и клинических признаков, характерных для ЛМ, так же как и сопутствующих ее развитию других патологических состояний репродуктивной системы, и необходимость дифференциации с угрожающими жизни онкологическими заболеваниями требуют детальной оценки состояния всех отделов репродуктивной системы женщины, особенно яичников и эндометрия, как в периоде выявления опухоли, так и в ходе динамического наблюдения и/или в периоде предоперационного обследования. Особо важное практическое значение имеет адекватное проведение дифференциального диагноза между ЛМ, внутренним эндометриозом и саркомой матки.

Основанием для предположения о сочетании ЛМ с внутренним эндометриозом матки (аденомиозом) может служить выявление на фоне типичной для ЛМ картины заболевания характерных для эндометриоза клинических проявлений, которые представлены в разд. 4.5.

Все большее распространение при обследовании состояния различных отделов репродуктивной системы у больных ЛМ получают эндоскопические методы исследования — лапаро-, кульдо-, гистеро- и кольпоцервикоскопия. Что касается гистероскопии, то целесообразность и эффективность ее использования в целях диагностики и лечения при ЛМ убедительно продемонстрирована многими исследователями [85]. Применение гистероскопии в комплексе с другими методами позволяет существенно снизить процент диагностических ошибок и своевременно выбрать рациональный метод лечебного воздействия. Учитывая, что гистероскопическому исследованию подвергаются лишь отдельные больные с ЛМ, которые страдают главным образом кровотечениями, в общий план обследования больных, особенно при консервативно-выжидательной тактике ведения, рекомендуется включать систематическое исследование состояния эндометрия (цитологическое исследование содержимого полости матки, гистологическое исследование соскоба слизистой оболочки шейки и тела матки, полученного как с помощью обычного выскабливания под гистероскопическим контролем, так и путем вакуум-кюретажа).

Вариабельность клинического течения заболевания при ЛМ и нередкая необходимость длительного наблюдения за использо-

512

4.4. Лейомиома матки

ванием различных методов адъювантного медикаментозного воздействия с целью торможения роста опухоли делают особенно значимым соблюдение принципа онкологической настороженности с адекватным проведением дифференциального диагноза. Одной из наиболее острых проблем в этом направлении является необходимость исключения лейомиосаркомы матки, при которой отмечается сходство ряда клинических проявлений с симптомами, обусловленными ЛМ матки.

Результаты клинических наблюдений на протяжении последних десятилетий свидетельствуют о том, что саркома матки встречается у 1 из 250—400 женщин, наблюдающихся по поводу ЛМ; среди же всех злокачественных опухолей матки частота сарком равна 3— 5 %, или 1,7:100 000, женщин от 20 лет и старше. В последние годы появились отдельные сообщения относительно парадоксального (эстрогенного) эффекта тамоксифена — в виде развития ЛМ — при длительной адьювантной терапии больных раком молочной железы в постменопаузальном периоде. Проведению дифференциального диагноза между ЛМ и лейомиосаркомой матки может способствовать использование ангиографии, пункционной биопсии, доппле-рометрии, ядерного магнитного резонанса и, особенно, позитрон-ной эмиссионной томографии, а среди иммуногистохимических маркеров — определение Ki-67, p53 и ПР.

Соответствующий алгоритм обследования для определения стратегии и тактики при различных формах и моделях ведения больных ЛМ с позиций доказательной медицины приведен в пособии для врачей [87] соответственно четырем формам этого заболевания по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

D25.0 — подслизистая лейомиома.

D25.1 — интрамуральная лейомиома.

D25.2 — субсерозная лейомиома.

D25.3 — лейомиома матки неуточненная.

Таким образом, эффективность лечения больных ЛМ определяется рациональным построением диагноза, который, кроме непосредственного выявления опухоли и основных ее характеристик, требует уточнения формы роста, определения размера и темпа ее развития. Важное значение имеет оценка состояния всех отделов репродуктивной системы и сопутствующих развитию опухоли гинекологических и общесоматических заболеваний. В каждом конкретном случае должен быть определен минимальный спектр диагности-

513

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ческих тестов, необходимый для постановки диагноза, осуществления динамического контроля за течением патологического процесса и оценки эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Адъювантная терапия. Становление адъювантной терапии при ЛМ имеет длительную историю, хронология которой совпадает с созданием лекарственных соединений, способных оказывать воздействие на различные структуры репродуктивной системы женщины — от гормонально-чувствительных тканей органов-мишеней до гипоталамических центров. Этот широкий спектр лекарственных соединений включает агонисты и/или антагонисты половых гормонов — гестагены, антигестагены, антиэстрогены, антигонадотропи-ны и аГнРГ. Общим патофизиологическим феноменом, воспроизведение которого необходимо для достижения эффекта торможения роста и/или уменьшения размеров опухоли, являются временное и обратимое угнетение функции яичников и, в большинстве случаев, десенситизация гипофиза и наступление псевдоменопаузы. Определение гормональной чувствительности опухоли позволяет определить перспективы использования разнообразных препаратов на уровень содержания ЭР и ПР в ткани опухоли и служит основой антигормональной стратегии при ЛМ.

Современная терапевтическая концепция требует особого внимания к периоду раннего выявления опухоли. Успех назначения адъювантного медикаментозного воздействия в раннем периоде развития опухоли как в отношении симптомов заболевания, так и тормозящего влияния на рост опухоли определяется своевременным выявлением сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, коррекцией нарушенных гормональных соотношений и волемических и метаболических нарушений.

Прогестагены. С этим классом гормональных препаратов связаны первые попытки адъювантного воздействия при ЛМ. По химической структуре вошедшие в клиническую практику прогести-ны являются производными С21 (прогестерон, ретропрогестерон и эфиры 17а-ОП), С19 (лишенные метильной группы в 19-м положении производные тестостерона) и эфиры нороксипрогестерона (норэтиндрон, примолют-нор, норколют, норэтистерона ацетат) и С18 (производные нортестостерона и дезоксинортестостерона) стероидов. Два вида фармакодинамического эффекта прогестинов привлекают к себе внимание в связи со стремлением оказать путем

514

4.4. Лейомиома матки

их применения тормозящее влияние на рост опухоли — это свойственные им антиэстрогенный и антифиброматозный эффекты.

Наш опыт применения прогестагенов основан на анализе наблюдений 434 пациенток 22—44 лет (средний возраст— 34,6 ± 0,-6 лет), из которых 209 больных имели ЛМ небольшого размера, 57 — гиперплазию или полипы эндометрия. Различными сочетаниями указанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия, включая и начальные стадии внутреннего эндометриоза матки, страдали 168 пациенток. Клинический эффект норэтистерона (НЭТ) был изучен у 317 женщин, который назначался в дозе 5 мг с 16-го по 25-й день цикла в 1-6, 10-15, 20-25-м менструальных циклах в сочетании с другими воздействиями. В дни приема препарата больным назначали средства, защищающие желудочно-кишечно-печеноч-ный комплекс (подогретые минеральные воды, свежеприготовленные овощные соки, а также мочегонные препараты на день отмены норколута на фоне общего соблюдения диетического режима), а в перерывах между курсами гормонотерапии — комплекс витаминов группы В в первой и группы А и С во второй половине цикла. В комплекс лечебных мероприятий также был включен 3-месячный цикл приема микродоз нейролептических препаратов [23].

Положительное влияние различных аналогов норстероидов (норколут, примолют-нор) обусловлено их многосторонним биологическим эффектом, включающим воздействия не только на отдельные звенья репродуктивной системы женщины, но и на ми-нералокортикоидную функцию надпочечников. Тенденция к торможению роста была отмечена в 41 % наблюдений, а уменьшение объема опухоли — в 46 %. В процессе лечения у всех женщин имел место стабильный менструальный цикл продолжительностью от 27 до 30 дней. Кровотечения отмены во всех случаях, кроме 4 наблюдений, наступали в течение 48—72 ч после отмены препарата, а характер и продолжительность менструальноподобных кровотечений не отличались от параметров нормальной менструации. На фоне приема НЭТ отмечено существенное снижение содержания в плазме периферической крови трех основных стероидных гормонов (Э2, прогестерон, тестостерон), секретируемых тканью яичников, со сдвигом гормональных соотношений в сторону относительного преобладания андрогенов, причем снижение концентрации Э2 и прогестерона происходило преимущественно у пациенток с высоким содержанием их в исходном цикле обследования (рис. 4.14). Вместе

515

Рис. 4.14. Влияние НЭТ на секрецию половых стероидов (а) (1 — до лечения; 2 — цикл лечения; 3 — цикл отмены) и концентрацию Э2 в крови и Э2 и его рецепторов в цитозоле эндометрия (б) (/ — до лечения; 2 — цикл

отмены) больных миомой матки репродуктивного возраста

Рис. 4.14. Окончание

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

с тем практически у всех пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла и у части больных с ановуляцией произошло восстановление свойственных нормальной циклической гормональной секреции яичников и строения эндометрия [23]. Чувствительность ткани ЛМ к гормональным воздействиям, в частности после предоперационного назначения НЭТ, была показана при изучении образцов ткани узлов ЛМ у 22 пациенток с опухолью, подвергшихся операции во второй половине цикла за 1—2 дня до ожидаемой менструации (рис. 4.15). У больных, не получавших гормонального лечения, ЭР+ оказались 50 % исследованных образцов, ПР+ и ГР+ — свыше 60 %, АР+ — 16,7 %. Все 4 вида рецепторов обнаружены одновременно в 16,7 % исследованных образцов опухоли [55].

Кроме описанных выше клинических эффектов НЭТ, наш практический опыт позволяет отнести к числу наиболее существенных результатов воздействие на состояние матки при ЛМ под влиянием этого препарата. В процессе достаточно длительного назначения НЭТ (до 6—8 мес.) в циклическом режиме и в умеренных дозах нередко удается наблюдать изменения консистенции и конфигурации матки. Постепенно выявляется пальпаторно более четкая дифференциация узлов опухоли от окружающего неизмененного миометрия, а также нередко и их миграция на фоне нормализации морфофункциональных особенностей миометрия. Соответственно этому меняются и клинические проявления заболевания: эксцентрическое смещение узлов сопровождается сокращением объема менструальной кровопотери, уменьшением анемии и исчезновением болевых ощущений. Феномен более четкой дифференциации опухоли перед оперативным вмешательством существенно облегчает выполнение миомэктомии и делает ее более эффективной. Отсутствие эффекта чаще наблюдается при срединном расположении узлов опухоли в миометрии или центрипетальном их росте и требует изменения врачебной тактики. Благоприятное воздействие на волемические параметры кровообращения и показатели водно-минерального обмена являются дополнительным свидетельством целесообразности применения прогестинов норстероидного ряда как в процессе диспансерного наблюдения, так и в ходе подготовки к миомэктомии пациенток репродуктивного возраста при умеренных размерах узлов опухоли и неизмененной конфигурации полости матки [21]. У женщин переходного возраста, страдающих дисфункциональными маточными кровотечениями, предпочтение отдается

518

Рис. 4.15. Среднее содержание рецепторов стероидных гормонов (сплошная линия) и доля рецепторположительных опухолей и мио-метрия у больных, получавших и не получавших гормональное лечение

(по [55]):

а — без опухоли матки; б— при наличии миомы матки; ЭР— эстрогенные рецепторы; ПР— прогестероновые рецепторы; ГР— глюкокортикоидные рецепторы; АР— андрогеновые рецепторы

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

кратковременному назначению прерывистых курсов (в пределах 3 мес.) комбинированных эстроген-гестагенных соединений.

Антипрогестагены. Несмотря на клинический эффект, достигаемый при применении прогестинов, так же как и аГнРГ, у пациенток с ЛМ матки, длительное применение этих препаратов ограничено из-за риска развития разнообразных побочных эффектов, обусловленных развивающейся гипоэстрогенией и, соответственно, повышением риска метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Попытки преодоления и предупреждения симптомов развивающейся гипоэстрогении путем дополнительного назначения препаратов половых стероидных гормонов по типу ЗГТ в значительной степени нивелируют желаемый клинический эффект и существенно снижают степень уменьшения размеров опухоли. Между тем признание прогестероновой гипотезы в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, свидетельствующей о существенной роли прогестерона и его рецепторов в процессе роста и развития опухоли, послужило основанием для использования антипрогестинов в целях воздействия на ЛМ. Как известно, первым препаратом этого ряда из числа вошедших в клиническую практику явился мифепристон (RU-486), что явилось важным этапом в развитии репродуктивной эндокринологии. В последующем были запатентованы и другие аналоги антипрогестагенных препаратов (онапристон, лилопристон, пенкрофтон).

В клинической практике мифепристон, представляющий собой 1 ip-диметил-амино-фениловое соединение с высокой степенью сродства к ПР и ГР, являющийся поэтому потенциальным антагонистом этих гормонов и, как известно, часто используемый для медикаментозного прерывания беременности, получил широкое применение. Побочные эффекты мифепристона выражены слабо и обусловлены преимущественно антиглюкокортикоидными воздействиями. Клинический же эффект мифепристона нашел применение в качестве адъювантного средства при лечении гормонозави-симых опухолей и нарушений репродуктивной системы женщины, которые резистентны к химиотерапевтическим и радиационным воздействиям.

Большинство исследователей пришли к выводу, что оптимальной дозой мифепристона, позволяющей уменьшить в течение 12 нед. объем опухоли на 50 %, является доза 25 мг/сут. При целенаправленном сопоставлении эффективности меньших доз мифе-

520

4.4. Лейомиома матки

пристона (10 и 20 мг), назначаемых больным с симптомной ЛМ с 1-3-го дня менструального цикла (одновременно с возникновением нарушений функции яичников), у пациенток обеих групп исчезли болевые ощущения внизу живота и отмечалось повышение гемоглобина. Степень уменьшения величины матки после приема исследованных двух доз мифепристона в течение 12 нед. оказалась практически одинаковой: 41,4% при приеме 10 мг/сут и 43,0% — 20 мг/сут. Однотипными оказались и побочные явления. На основе этих исследований было сделано заключение о целесообразности назначения 10 мг мифепристона в качестве суточной дозы для лечения больных со значительным размером опухоли, для предоперационной подготовки анемизированных больных и/или в качестве основного метода лечения женщин перименопаузального возраста с симптомной лейомиомой. Наряду с этим в литературе встречаются упоминания о положительном эффекте использования на протяжении 3 мес, наоборот, более высоких дозировок препарата — до 50 мг/сут, что свидетельствует о необходимости индивидуального подбора суточных доз препарата.

При сопоставлении клинического эффекта мифепристона (25 мг/сут) и леупролида ацетата (3,75 мг/мес. внутримышечно) при оценке воздействия на размер опухоли методом цветной допплеро-метрии было отмечено более значимое повышение индекса резистентности в a. uterinae под влиянием мифепристона в сравнении с леупролида ацетатом — на 40 и 21 % соответственно. Полученные данные позволили сделать заключение о том, что снижение кровотока в a. uterinae является одним из основных патогенетических механизмов, способствующих под влиянием лечебного воздействия уменьшению величины матки и объема кровопотери у больных ЛМ во время операции. В другом сравнительном исследовании, продолжавшемся также 3 мес, была продемонстрирована эффективность меньших доз мифепристона (12,5 мг/сут) в сравнении с агонистами ГЛ (150 мкг аГнРГ подкожно ежедневно). Количество пациенток с уменьшением размеров ЛМ в пределах > 20 % было идентичным в каждой из этих когорт — 90 и 91,1 %. Однако по прекращении медикаментозного воздействия исходная величина узлов опухоли восстановилась у заметно большего числа пациенток, получивших аГнРГ, нежели мифепристон — в 40 и 17,8% наблюдений соответственно.

Клинический эффект мифепристона у больных ЛМ реализуется на фоне снижения гормональных влияний до уровня фазы роста

521

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

и созревания фолликула (р < 0,001) и более существенного снижения содержания ЭР и ПР в ткани опухоли экспериментальной группы больных в сравнении с группой контроля. В этой серии исследований под влиянием назначения мифепристона в дозе 25 мг/сут в течение 90 дней 20 больным с ЛМ, в сравнении с идентичной по основным клиническим параметрам контрольной группой также из 20 человек, было установлено снижение величины ЛМ на 37,3 ± 19,0%, а общего объема матки — на 27,4 ± 21,9%. У большей части пациенток уменьшение размеров опухоли сочеталось с существенным снижением уровня содержания ПР [216].

Агонисты гонадолиберина. Как известно, ГЛ (или ГнРГ) является декапептилом и секретируется в гипофизиотропной зоне гипоталамуса в цирхоральном пульсирующем ритме с интервалом в 90 мин. Достигая передней доли гипофиза через систему портальных сосудов, ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на мембране гонадотрофов и стимулирует синтез и освобождение гонадотроп-ных гормонов, которые в свою очередь стимулируют стероидогенез в яичниках. В то время как пульсирующие выбросы ГЛ поддерживают секрецию гонадотропных гормонов, длительное применение производных ГЛ, обладающих свойствами агонистов, приводит к утрате чувствительности рецепторов гипофиза с последующей его десенситизацией, быстрым снижением интенсивности секреции гонадотропных гормонов и развитием обратимого гипоэстрогенного состояния — псевдоменопаузы. Медикаментозная псевдоменопауза после начала приема данной группы препаратов наступает в течение первых 2—6 нед., что и используется в гинекологической клинике для лечения различных гормонозависимых состояний — ЛМ, эндо-метриоза, ППС, СПКЯ и предменструального синдрома.

Последние два десятилетия характеризуются пристальным вниманием к изучению особенностей фармакодинамического эффекта аГнРГ при ЛМ. Разнообразные препараты аГнРГ назначаются при ЛМ как с целью обратного развития сопутствующих клинических проявлений, так и, главным образом, для уменьшения величины опухоли. Достигаемый при этом эффект имеет преимущества для производства миомэктомии любым хирургическим доступом в связи с уменьшением объема опухоли и улучшением обзора операционного поля вследствие снижения кровотока в a. uterinae и уменьшения объема кровопотери во время операции. Данная группа препаратов используется не только в качестве адъювантного воздействия перед

522

4.4. Лейомиома матки

хирургическим вмешательством, но также (с определенными ограничениями) и в виде длительной монотерапии. Последняя может быть назначена пациенткам при наличии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству или при стремлении избежать его у женщин репродуктивного возраста. Однако к настоящему времени одним из основных показаний для клинического применения аГнРГ является предоперационная подготовка, которая существенно облегчает производство гистер- и миомэктомии.

После установления структуры эндогенного ГЛ было синтезировано большое количество аналогов с различными модификациями его молекулы путем замещения аминокислот в различных положениях. В результате преобразований в пептидной цепи в положении

6 или 10 аминокислотной структуры ГЛ были созданы аналоги, ха рактеризующиеся большей активностью с усилением специфиче ских его свойств в 40—200 раз в сравнении с нативным (эндогенным) гормоном. Образующийся после связывания с рецепторным белком комплекс, являющийся аГнРГ, проникает в гонадотропные клетки гипофиза и включается в механизмы, обеспечивающие основу его десенситизации и развивающегося в последующем гипогонадизма.

После внутримышечного введения 3,75 мг депо-формы аГнРГ концентрация ЛГ и ФСГ в крови стремительно возрастает, достигая максимума через 4 ч с постепенным снижением ее ниже нормального уровня в течение последующих 2 нед. Концентрация ЛГ остается ниже порога чувствительности метода определения в течение

7 нед., уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови восстанавливается до уровня ранней фолликулиновой фазы цикла. Биологическая же активность гормона, судя по распространенной точке зрения, при этом не меняется. Повышенное высвобождение гонадотропинов сопровождается возрастанием концентрации Э2 в середине и конце фазы роста и созревания фолликула, после чего последняя снижается до уровня, наблюдающегося в постменопаузе, и сохраняется таковой после введения однократной дозы препарата до 6-й недели. Полная же деградация одной полимерной микросфе ры большинства депо-препаратов происходит в течение 30—35 дней. Повторное введение препарата в депо-форме вызывает устойчивое подавление функции гипофиза.

Основным компонентом в механизме клинического эффекта аГнРГ является гипоэстрогения, на фоне которой проявляется сочетание ряда воздействий: среди них преобладают уменьшение кровос-

523

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

набжения матки вследствие прямой блокады находящихся в стенке a. uterinae гормональных рецепторов и связывание активного соединения со специфическими рецепторными белками непосредственно в ткани опухоли. В клинической практике используются различные способы введения препаратов аГнРГ — подкожный, внутримышечный, интраназальный. В большинстве препаратов агонист растворен в полимерных сферических микрочастицах [поли(DL-лактид-когликолиле)], которые разлагаются в организме. Определенные преимущества имеют депо-препараты, которые обеспечивают высвобождение активного ингредиента в основном на протяжении 4 нед., хотя следы препарата обнаруживаются и в более поздние сроки после его введения. Этот уровень ЛГ сохраняется, судя по данным литературы, в течение 7 нед., тогда как концентрация ФСГ имеет тенденцию к восстановлению до уровня, характерного для ранней фазы роста и созревания фолликула. Лечение начинают со 2—5-го дня менструального цикла, а методом выбора является назначение депо-форм аГнРГ в дозе 3,75 мг каждые 4 недели.

Согласно результатам пилотных исследований, спустя 6 мес. после начала лечения объем матки и опухоли уменьшается в среднем на 50 %, хотя у отдельных пациенток эффект колеблется в пределах от 0 до 100%. Степень же уменьшения объема матки находится в обратной корреляционной зависимости от степени изменений концентрации Э2 в плазме периферической крови по время лечебного воздействия [133, 165, 166]. По мнению некоторых исследователей, эффект воздействия на величину опухоли можно прогнозировать уже через месяц после введения 1-й дозы препарата, так как особенности влияния на величину менструальной кровопотери и сопутствующую анемию у большинства больных проявляются уже спустя месяц после начала лечения, а облегчение боли и чувства давления внизу живота благодаря уменьшению объема матки — в течение первых 2-х месяцев. После прекращения ежемесячного введения депо-форм аГнРГ менструальный цикл восстанавливается в течение следующих 8—12 нед., довольно быстро восстанавливается и исходный объем матки. Имеются данные, что клинический эффект аГнРГ в большей степени обусловлен индивидуальной чувствительностью ткани опухоли к уровню эстрогенных влияний, нежели абсолютной его степенью.

По данным большинства исследований, наиболее значительное уменьшение объема ЛМ под влиянием аГнРГ происходит в течение

524

4.4. Лейомиома матки

первых месяцев лечения и не зависит от величины матки. При наблюдении более 300 пациенток с ЛМ, получавших аГнРГ, уменьшения размера опухоли не было отмечено или оно было выражено незначительно примерно у 10% обследованных. У ряда пациенток оно происходило за счет уменьшения массы миометрия, а не узлов опухоли [199]. Эффект лечения выражен слабо при гиалиновом перерождении опухоли и/или преимущественном содержании в ней коллагеновой ткани. Узлы ЛМ на ножке или в случае обнаружения в них кальцификатов обратному развитию под влиянием лечения аГнРГ не подвергаются.

В одном из исследований клинический эффект по уменьшению размера опухоли был сопоставлен с содержанием ЭР и ПР в удаленных узлах. При отсутствии ЭР и ПР узлы опухоли уменьшились приблизительно на 10 %, при обнаружении ПР и отсутствии ЭР — около 30 %, тогда как при одновременном обнаружении в образцах обоих рецепторов уменьшение размера опухоли достигало 88 %. Проведенные исследования показали также, что при отсутствии выраженного эффекта в течение первых 2-х месяцев применения аГнРГ следует считать, что дальнейшее лечение нецелесообразно.

В реализации терапевтического эффекта различных препаратов аГнРГ на ткань ЛМ и интактный миометрий участвуют воздействия не только на эндокринную, но и на ауто- и паракрин-ную системы — на ФР, пролиферативный потенциал, апоптоз и ангиогенез в ткани опухоли, на синтез РНК и ТФР-Р,. Снижение индекса пролиферации происходит особенно выраженно на 4-й неделе лечения.

В механизме воздействия аГнРГ на процесс роста и развития ЛМ, наряду со снижением уровня эстрогенных влияний, определенную роль играет также прямое воздействие данной группы препаратов на соответствующие рецепторы в ткани миометрия и опухоли. Рецепторы ГнРГ были обнаружены в интактном миометрий, плаценте и ткани опухолей молочной железы и миометрия. Наличие рецепторов ГнРГ в ткани ЛМ и миометрия и участие их в механизме клинических эффектов аГнРГ, наряду с участием ТФР-в1 при ЛМ, получило подтверждение и в более поздних исследованиях. На основе полученных результатов было высказано предположение о том, что механизм происходящего под влиянием аГнРГ сморщивания ткани узлов ЛМ лишь частично реализуется путем повреждения ДНК в ядрах клеточных элементов опухоли и, следовательно, может

525

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

осуществляться и опосредованно — благодарю изменению степени эстрогенных влияний на тканевом уровне.

Что же касается длительности предоперационного назначения препаратов аГнРГ для достижения желаемого эффекта в отношении уменьшения объема опухоли, то этот вопрос требует индивидуального решения, так как максимальное уменьшение размера опухоли наступает у отдельных пациенток в разные сроки — от 1 до 3 мес. от начала лечения, после чего дальнейшего уменьшения размера матки не происходит. В одном из целенаправленных исследований изучение временных параметров наступления эффекта уменьшения объема матки под влиянием аГнРГ было осуществлено на протяжении 3 мес. у 27 пациенток, получавших инъекции золадекса-депо ежемесячно в течение 3 мес. до планируемой миомэктомии. По усредненным данным, к концу 1-го месяца лечения у 12 пациенток объем матки уменьшился более чем на 50% (от 52 до 100%), тогда как у других 15 женщин после 3 мес. лечения средняя степень уменьшения объема матки лишь незначительно превышала 35%. Приведенные результаты привлекают внимание к необходимости индивидуальной оценки времени достижения необходимого уменьшения величины опухоли и позволяют варьировать назначение в предоперационном периоде стандартных и индивидуальных дозо-вых режимов.

Применение препаратов аГнРГ перед оперативным вмешательством, особенно лапароскопическим доступом, облегчает вылущивание узлов опухоли, вызывает меньшие дефекты в миометрии вследствие уменьшения размеров и степени кровоснабжения узлов, уменьшение величины операционной кровопотери, обеспечивает лучший обзор во время вмешательства и делает возможным переливание аутокрови, что позволяет осуществить в итоге минимально инвазивную операцию.

Под влиянием аГнРГ происходит уменьшение объема не только межмышечных, но и подслизистых узлов ЛМ. По мнению исследователей, применение аГнРГ перед удалением опухоли подслизистой локализации показано во всех случаях при диаметре узла более 3 см или частичном межмышечном расположении последнего, особенно у больных с выраженной постгеморрагической анемией. В достижении желаемого эффекта определенную роль играет и наступающая под влиянием гипоэстрогении атрофия эндометрия. Отмечено также, что подготовка данного контингента больных к гистероскопи-

526

4.4. Лейомиома матки

ческой миомэктомии инъекциями депо-препаратов, в частности леупролида ацетата, способствует существенному снижению времени проведения операции (р < 0,001). Рекомендуемая продолжительность подготовки к гистероскопическому удалению подслизистых узлов ЛМ составляет 3 мес.

Степень уменьшения объема опухоли под влиянием аГнРГ связана в определенной мере и с цитогенетическими особенностями ее узлов, в частности с наличием в них t(12;14) — второй по частоте распространенности хромосомной аномалии в ткани ЛМ [202].

Кроме того, в ткани ЛМ выявлена повышенная экспрессия Ьс12 при более низком содержании его в неизмененном миометрии, что препятствует предотвращению развития апоптоза в клеточных элементах опухоли [152].

В механизме лечебного эффекта различных препаратов аГнРГ существенную роль играет влияние на кровоснабжение матки. С помощью метода трансвагинальной цветной допплерометрии с регистрацией изменений в сосудистой системе матки значительное снижение кровотока в a. uterinae наблюдалось на 8-й неделе лечения и сочеталось с последующим уменьшением и общего объема матки (на 42 %), и непосредственно узлов опухоли (на 55 %) к концу 12-й недели применения аГнРГ. Было также отмечено определенное повышение индекса резистентности в сосудах матки (р < 0,01) и особенно опухоли (р < 0,001) [172]. В другом исследовании [77], проведенном у 46 женщин 24—39 лет, в том числе и при сочетании ЛМ с аденомиозом и/или наружно-внутренним эндометриозом, существенное уменьшение объема матки на фоне назначения дека-пептила-депо в течение 3 или 6 мес. сопровождалось значительным и почти равнозначным повышением систолодиастолических соотношений в системе маточных и яичниковых артерий.

Как видно из приведенных в табл. 4.4 данных, отчетливое уменьшение общего объема матки в сочетании с существенным возрастанием индекса резистентности наступает уже после первых 4-х недель лечения (р < 0,01). Эти данные были получены на фоне терапии бусерелином (в дозе 400 мкг 3 раза в день) пациенток с общим объемом матки, превышавшим ее величину при 14 нед. беременности. Через 6 нед. после отмены бусерелина показатели индекса резистентности вернулись к исходным значениям, так же как и уровень Э2, тогда как размер опухоли не достигал уровня до начала лечения.

527

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Таблица 4.4 Влияние аГнРГ на изменения объема матки и индекса резистентности a. uterinae [M(SD)] (no [172])

При изучении морфологических изменений, которые возникают в ткани ЛМ под воздействием депо-форм аГнРГ в дозе 3,6 мг/28 дней в течение 16 нед., прямой корреляции между степенью уменьшения объема опухоли и гистологическими и ультраструктурными нарушениями отмечено не было. Между тем основными изменениями явились: существенное уменьшение клеточного состава и заметное сморщивание клеток, увеличение количества коллагеновых фибрилл, возрастание степени гиали-низации, утолщение стенок и уменьшение просвета кровеносных сосудов, появление значительных скоплений ядерных элементов с уплотнением общего содержания клеточных элементов в опухоли без митотической активности, цитологической атипии или коагуляционного некроза.

При всем разнообразии круга вопросов, рассматриваемых в связи с применением аГнРГ у пациенток с ЛМ [78, 157], одно из центральных мест принадлежит проблеме оптимальных дозовых режимов данной группы препаратов, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В ее решении особое место

528

4.4. Лейомиома матки

занимают исследования, выполненные в рамках современной доказательной медицины. При проведении электронного поиска были отобраны для включения в Кохрановскую базу данных 19 контролируемых рандомизированных исследований, касавшихся изучения результатов клинического применения аГнРГ у больных ЛМ с целью подготовки к операции, из общего числа опубликованных до 2000 г. В 12 публикациях результаты предоперационной подготовки с помощью аГнРГ были сопоставлены со случаями без предварительного лечения, в 5 — с применением плацебо, в 2 — с использованием других методов воздействия. В результате проведенного обобщения были отмечены следующие статистически значимые эффекты применения аГнРГ до операции:

• уменьшение общего объема матки и узлов лейомиомы;

• повышение показателей гемоглобина и гематокрита перед проведением операции;

• уменьшение выраженности симптомов заболевания;

• облегчение проведения операции;

• возможность более широкого производства оперативных вмешательств с использованием эндоскопического и влагалищного (при гистерэктомии) доступа;

• сокращение сроков госпитализации;

• уменьшение риска рецидивов опухоли после миомэктомии. Таким образом, данные метаанализа результатов применения

аГнРГ в течение 3—4 мес. до операции убедительно свидетельствуют об уменьшении размеров матки и опухоли и имеют преимущества для коррекции железодефицитной анемии до операции и снижения операционной кровопотери [163].

Рассмотренные выше параметры клинического эффекта аГнРГ подтверждены на примере многоцентрового изучения эффективности применения в качестве адъювантной терапии перед оперативным вмешательством препарата золадекс, биологическая активность которого превышает активность природного ГнРГ в 100 раз. Препарат выпускается в капсулах (длиной 10 мм и диаметром 1 мм) в виде депо-формы, содержащей 3,6 мг гозерелина ацетата. Одна доза препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. В исследовании приняли участие 73 пациентки с ЛМ в возрасте 25—45 лет, которым была показана гистерэктомия в связи с наличием хотя бы одного из типичных симптомов заболевания: общий объем матки свыше величины ее при 12 нед.

529

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

беременности, наличие болевого синдрома, нарушение функции смежных органов, гиперполименорея и/или анемизация. Оперативное вмешательство производилось через 12—13нед. от начала лечения и спустя 4—5 нед. после последней инъекции препарата. Так же как и во многих других исследованиях, объем матки и узлов ЛМ был рассчитан на основе УЗ-сканирования по формуле, предложенной для эллипсовидных опухолей. Результаты проведенного наблюдения продемонстрировали эффективность использованного режима введения препарата с особенно стремительно выраженным эффектом в отношении меноррагии к концу 1-го месяца после начала лечения. После 4 мес. исследования общий объем матки у 33 женщин снизился на 35,2 ± 3,4 %, в том числе у 13 больных с размером опухоли, превышавшим таковой при 12 нед. беременности, на 40,1 ±6,4% [46].

Рядом других исследователей были отмечены достоинства данного вида подготовки к оперативным вмешательствам и при более значительном объеме опухоли, превышающем, в частности, 600 см3. В качестве конкретного примера могут быть приведены результаты исследований (табл. 4.5), контрольной группой в которых служили женщины, отобранные по анамнестическим данным либо не леченные аГнРГ, но наблюдавшиеся одновременно с пациентками, прошедшими до операции данный вид подготовки. В исследования были включены женщины со значительным объемом матки — от 500 до 1000 см3, в ходе определения величины операционной кро-вопотери в большинстве случаев было отмечено существенное ее снижение.

Таблица 4.5

Сравнительное изучение влияния предоперационного назначения

аГнРГ на величину операционной кровопотери при удалении узлов

лейомиомы значительных размеров (по [108])

4.4. Лейомиома матки

Окончание табл. 4.5

Возможность снижения интенсивности побочных эффектов гипоэстрогении при длительном назначении аГнРГ была изучена при использовании двухступенчатого лечебного режима с последовательной сменой традиционного назначения высоких доз аГнРГ на введение тех же препаратов в низких дозах. В исследование было включено 24 женщины с объемом матки более 300 см3, которые производили себе ежедневно подкожные инъекции трипторелина со 2-го дня менструального цикла: в течение 1-й недели — в дозе 500 мкг, на протяжении последующих 7 нед. — в дозе 100 мкг, между 9-й и 26-й неделей лечения —в дозах 100, 20 или 5 мкг. Средний размер матки в процессе лечения уменьшился до 67,1 % первоначальной величины, что не зависело от дозы препарата, хотя изменения доз оказывали влияние на уровень содержания ЛГ и вызывали значительные индивидуальные колебания концентрации Э2 в период введения низких доз аГнРГ [108]. В итоге была подтверждена целесообразность последовательного снижения дозы препаратов продленного действия

531

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

в условиях долгосрочной терапии с 3,75 до 1,5 мг/28 дней. К числу преимуществ применения аГнРГ в виде продолжительной монотерапии относится более редкое и менее выраженное количество нежелательных побочных эффектов, а также их обратимость.

При оценке массоростовых соотношений, общей массы тела и распределения массы жировой ткани под влиянием воздействия депо-форм аГнРГ (3,75 мг/28 дней) в течение 4 мес. наблюдения значительных изменений отмечено не было, за исключением некоторого накопления жировых отложений в верхней части туловища на фоне значительного уменьшения размера матки и снижения МПКТ. Вместе с тем у женщин без признаков ожирения длительное назначение аГнРГ, по данным многофакторного регрессионного анализа, к нарастанию массы тела и изменению содержания лептина в сыворотке крови не приводит.

К числу наиболее часто появляющихся на фоне монотерапии аГнРГ побочных симптомов относятся приливы жара, сухость во влагалище, головная боль, диспареуния. Многие недостатки монотерапии устраняются при назначении так называемой «добавочной» терапии препаратами половых стероидных гормонов и увеличении интервалов между инъекциями с 4 до 6 нед. [166].

Для облегчения переносимости препаратов аГнРГ и воздействия на побочные симптомы у пациенток с ЛМ может быть использован гомеопатический препарат ременс: 10—20 капель в чистом виде или разведенные в столовой ложке воды 3 раза в день за 30 мин до или спустя 1 ч после еды в течение 3 мес. Эффект этого препарата апробирован в открытом сравнительном исследовании у 60 пациенток, получавших гестринон (неместран), и у 60 — бусерелин. Средний возраст больных 42 года (с колебаниями от 35 до 49 лет), среднее количество узлов 2 (1—3), средний диаметр узлов лейомиомы 23 мм (15—32 мм). Лечение основными препаратами проводилось на протяжении 6 мес, тогда как корригирующее воздействие препаратом ременс пациентки получали со 2—4-го месяца основного курса лечения. В ходе наблюдения оценивались появление и интенсивность симптомов развивающейся гипоэстрогении — приливов жара, головной боли, потливости, депрессии, подавленного настроения, внутреннего напряжения. По полученным данным, благоприятное влияние ременса было отмечено в основном по отношению к таким симптомам, как изменение аппетита (на 82,7 %), внутреннее напряжение (на 57,7-63,3%), потливость (на 48,0-49,2%), подавленное

532

4.4. Лейомиома матки

настроение (на 52,0-49,1 %). Частота приливов жара снизилась на 54,4-64,9 %, головной боли — на 38,8-42,1 %, депрессии — на 26,9— 31,5 %. Средний процент снижения частоты развития всего симпто-мокомплекса побочных эффектов под влиянием комбинированного воздействия составил 52,9-56,2%, и добавление его к основному лечебному воздействию базовыми препаратами не оказывало отрицательного влияния на эффективность последнего [84].

Таким образом, применение ЗГТ позволяет использовать стратегию с долгосрочным назначением депо-препаратов аГнРГ и при необходимости проводить ее повторно.

В целях прогнозирования терапевтического эффекта аГнРГ может быть использовано количественное определение интенсивности исходящих от опухоли сигналов с помощью Т2-магнитного резонанса. Интенсивность сигналов, определяемых этим методом исследования, зависит от соотношения между количеством пучков гладкомышечных волокон и внеклеточным матриксом, в связи с чем простое определение интенсивности этих сигналов позволяет предсказать влияние аГнРГ на состояние опухоли. Установлено, что гипоэхогенные сигналы соответствуют преобладанию внеклеточного матрикса, диффузные промежуточные срединные сигналы обусловлены гладкомышечными элементами лейомиомы, а гиперинтенсивные — дегенеративными изменениями в ткани опухоли. Таким образом, благоприятный прогноз при воздействии аГнРГ можно ожидать при преимущественном выявлении промежуточных (срединных) сигналов.

После отмены аГнРГ интенсивность ребаунд-феномена может быть снижена примерно на 1/3 при назначении (после отмены ГЛ) даназола в дозе 100 мг/сут на протяжении 6 мес. Конкурентными гормональными воздействиями обладают ралоксифен, тамоксифен, гестринон или прогестины.

Препараты с антигонадотропными свойствами. Альтернативное антигормональное воздействие при ЛМ требует продолжительного медикаментозного лечения прерывистыми курсами, у большинства женщин, по нашим данным, — практически до момента наступления менопаузы. В этих условиях необходим систематический контроль за эффективностью лечения и состоянием органов-мишеней в связи с определенным онкологическим риском и возникновением побочных эффектов. В качестве монотерапии ЛМ матки у женщин Перименопаузального возраста из числа препаратов с преимуще-

533

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ственно антигонадотропными свойствами нашли применение да-назол и гестринон (неместран).

Даназол (Д) представляет собой изоксозоловое синтетическое производное 17в-этинилтестостерона, обладающее угнетающим влиянием на содержание ТЭСГ в периферической крови и у женщин репродуктивного возраста — обратимым воздействием на гипофи-зарно-яичниковую систему. Наступающее при приеме Д снижение уровня гонадотропных гормонов происходит не из-за прямого подавления продукции гонадотропинов в гипофизе, а опосредуется на уровне гипоталамуса, в результате чего урежаются пульсовые выбросы ГнРГ или уменьшается их амплитуда. В целом же влияние на репродуктивную систему женщины обусловлено сочетанием ряда механизмов терапевтического эффекта Д.

Значительный интерес в практическом отношении вызывает сопоставление механизмов лечебного эффекта аГнРГ и даназола при ЛМ. Происходящее под влиянием аГнРГ снижение ЛГ и ФСГ обусловлено молекулярной специфичностью аналогов эндогенного ГЛ, проявляющейся десенситизацей гипофиза в результате расщепления активированных рецепторов ГнРГ и изменениями внутриклеточных медиаторов передачи сигнала и/или подавлением гормональной регуляции со снижением количества незанятых гормональных рецепторов на поверхности клеточных элементов гипофиза [102].

В отличие от аГнРГ даназол взаимодействует со значительным количеством белков — энзимами, участвующими в процессах сте-роидогенеза в половых железах и надпочечниках (Зв-оксистероид дегидрогеназы-изомеразы, 17а-гидроксилазы, 17-кетостероид ре-дуктазы, Пр-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и др.), с различными классами стероидных рецепторов и циркулирующим ТЭСГ, связывается с ПР, АР и ГР, угнетает гипоталамо-гипофизарный ответ на снижение продукции эстрогенов и тем самым подавляет выброс ФСГ и ЛГ. Препарат оказывает смешанный агонистический/анта-гонистический эффект по отношению к ПР и агонистический — к АР и ГР Кроме того, снижая экспрессию ТЭСГ, он вытесняет из комплексной с ним связи тестостерон, чем способствует повышению концентрации свободных фракций последнего в сыворотке крови. В эндометрии Д вступает в связь с ПР и АР и может вызывать подавление клеточной пролиферации и атрофию [130]. В организме Д превращается в 60 различных метаболитов, основным из которых является этинилтестостерон.

534

4.4. Лейомиома матки

Отдельные публикации, посвященные результатам применения Д у больных ЛМ, свидетельствуют о верифицированном с помощью УЗИ уменьшении величины опухоли после 3 мес. лечения, однако в сопоставлении с аГнРГ даназол обладает более слабым угнетающим воздействием на величину опухоли при выраженном эффекте по отношению к основным симптомам заболевания.

Механизм подавляющего влияния Д на рост и размер ЛМ обусловлен антиэстрогенным и антипрогестероновым его эффектами одновременно. При кратковременном назначении Д больным ЛМ (400 мг/сут на протяжении 4 мес.) было констатировано значимое уменьшение объема опухоли на 23,6 ± 5 % (р < 0,01). Во время лечения пациентки отмечают полное и/или частичное облегчение симптомов заболевания, а объем опухоли спустя 3—6 мес. после отмены препарата возрастает в незначительной степени в сравнении с таковым непосредственно по окончании лечения [124]. В связи с этим после отмены аГнРГ назначение Д в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес. используется с целью уменьшения степени обратного возрастания объема опухоли и торможения ребаунд-эффекта (примерно на 30%).

Наш опыт изучения клинического эффекта Д основан на углубленном обследовании и динамическом наблюдении 43 пациенток 18—52 лет с сочетанной патологией матки (лейомиома + гиперпластические процессы эндометрия) и аномальными маточными кровотечениями [23]. При обращении 28 из 43 женщин жаловались на меноррагии, 15 — на ациклические кровотечения. Боль внизу живота, усиливавшаяся к моменту наступления очередного кровотечения, беспокоила 26 больных, перименструальные кровянистые выделения отмечали 25 женщин. Длительность заболевания с момента появления первых клинических проявлений колебалась в довольно широких пределах (от 0,5 до 17 лет), составив в среднем 5,2 ± 1,0 лет. Величина матки варьировала от почти нормальной, когда расположенные межмышечно небольшие узлы ЛМ диаметром 15—20 мм практически не влияли на общий ее объем, до размера при 12 нед. беременности. При этом у 17 пациенток размер матки соответствовал величине ее при 7-8 нед., у 13 — 9-10 нед., у 9 — 5—6 и лишь у 4 больных — при 11-12-недельном сроке беременности. В соскобах эндометрия в 21 наблюдении выявлена гиперплазия (в 15 — диффузная, в 6 — очаговая), в 20 — полипы эндометрия, в 5 — сочетание полипов и гиперплазии эндометрия; у 2 пациенток

535

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

патологические изменения эндометрия отсутствовали. У женщин репродуктивного возраста длительность заболевания существенно превышала таковую у женщин старшей возрастной группы (8,7 ± 1,5 и 1,7 ± 0,5 года соответственно). Вместе с тем в когорте женщин старшей возрастной группы преобладали большие размеры матки и чаще обнаруживалась гиперплазия, нежели полипы эндометрия.

Клинический эффект Д проявился с первых месяцев приема препарата. Состояние медикаментозной псевдоменопаузы развилось у 26 женщин, в том числе у 15 страдавших метро- и у 11 — ме-норрагией. Остальные 12 пациенток отмечали появление скудных циклических менструальноподобных выделений. Боль циклического характера исчезла к концу курса лечения почти у всех пациенток. Более чем у 50 % больных (с единичными узлами опухоли, при размерах матки < 7-недельного срока беременности, при сочетании ЛМ с аденомиозом) наблюдалось значительное уменьшение размеров матки. В цикле отмены в 27 из исследованных 31 соскобов эндометрия патологические изменения отсутствовали. Четкой зависимости между клинической реакцией на прием препарата, динамикой изменений объема матки и состоянием эндометрия в процессе лечения отмечено не было. Вместе с тем антигормональный эффект Д проявился достаточно отчетливо: уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови снизился на 76%, ЛГ — на 69%, прогестерона — на 89 %, Э2 — на 44 %, тогда как тестостерона — лишь на 5 % от исходных значений. Уже в первом цикле отмены препарата у большинства пациенток уровень гормональных влияний приблизился к исходному, что свидетельствовало о краткосрочности и обратимости антигормонального его эффекта. Клинический эффект Д в отношении влияния его на величину матки и опухоли зависел от возраста больных. У большинства женщин репродуктивного возраста отчетливой тенденции к уменьшению размера матки за весь период наблюдения отмечено не было, тогда как у женщин старшего возраста угнетающее влияние Д на величину матки оказалось несколько более отчетливым, но кратковременным. В этом исследовании эхографические признаки внутреннего эндометриоза матки были обнаружены у всех 28 пациенток с этим диагнозом до лечения.

По субъективной оценке больных, лечение Д в целом переносится вполне удовлетворительно, хотя 26 из 43 пациенток отметили появление выраженных побочных реакций (табл. 4.6). Как видно

536

4.4. Лейомиома матки

из представленных данных, характер этих эффектов различается в некоторой степени в зависимости от возраста находившихся под наблюдением женщин. Указанные побочные явления удалось купировать назначением корригирующих медикаментозных средств, и только у 2 женщин они послужили причиной отмены препарата.

Таблица 4.6 Побочные эффекты даназола у больных репродуктивного (1) и пременопаузального (2) возраста

537

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

на фоне нормального уровня содержания последних в фазе роста и созревания фолликула и снижения уровня Э2 и прогестерона и отсутствием изменений в содержании кортизола, ПРЛ и гормона роста в плазме периферической крови. Минимальная оптимальная доза Г, уточненная при сравнительном изучении различных доз и режимов назначения, составляет 2,5 мг 2 раза в неделю при продолжительности курса лечения 6 мес. и по эффективности эквивалентна приему Д в дозе 200 мг 2 раза в день.

В проспективном рандомизированном исследовании [119] клиническая эффективность Г была изучена в ходе наблюдения 100 пациенток с ЛМ значительного размера (объем матки более 200 см3). Г назначался перорально в дозе 2,5 мг 3 раза в неделю (п = 41), 5 мг 2 раза в неделю (и = 31) или 5 мг влагалищным путем 3 раза в неделю в течение 6—24 мес. Шестимесячный курс лечения закончили 38, 27 и 24 пациентки соответственно при каждом из режимов применения. Авторы пришли к заключению о том, что с помощью Г удается достичь таких же результатов в отношении уменьшения размера опухоли, как и при применении аГнРГ, но без развития псевдоменопаузы с сопутствующими нежелательными эффектами. Общий объем матки, по данным УЗИ, уменьшился у 71 из 91 пациентки, а аменорея наступила к 8-й неделе лечения у 42 из 80 женщин. Регрессия опухоли сохранялась в течение следующего за отменой препарата года. Из общего числа наблюдений только 4 больные прекратили лечение из-за выраженных побочных явлений. Однако себорея и акне были отмечены в 2/3 случаев, гирсутизм — в 20%, миалгия и артралгия — в 24 % наблюдений, прибавка массы тела имела место у всех пациенток. Вместе с тем и к 18-му месяцу после отмены препарата объем матки ниже исходного сохранялся у значительного большинства женщин (89%). У 13 из 26 пациенток с бесплодием, стремившихся забеременеть на этом этапе наблюдения, наступила беременность. Пациентки с ЛМ хорошо переносят андрогенный эффект Г, но основным преимуществом препарата, в отличие от аГнРГ, является замедленное восстановление исходных размеров матки и опухоли по прекращении лечения.

В другом исследовании приводятся обобщенные результаты наблюдения свыше 300 женщин с ЛМ, получавших различные режимы и дозировки Г в зависимости от величины и длительности существования опухоли со времени ее выявления. При объеме опухоли менее 200 см3 лечение продолжалось 6 мес, при 200-300 см3 — 1 год, а в

538

4.4. Лейомиома матки

тяжелых случаях при объеме ЛМ более 400 см3 — в течение 2 лет. Значительное уменьшение объема опухоли отмечено в течение первых 6 месяцев, в последующем же происходило более медленно. В процессе лечения аменорея наступила у большинства больных и сохранялась в течение всего приема препарата. При этом прогрессивно уменьшались интенсивность абдоминального дискомфорта, диспареунии и дизурических явлений. У большинства пациенток отмечались побочные явления, обусловленные андрогенными свойствами препарата — прибавка массы тела, себорея и акне, реже — гирсутизм, изменение голоса и усиление либидо. В целом различные побочные эффекты имели место у 10—20 % пациенток, и частота их возникновения зависела от продолжительности лечения. Все эти побочные эффекты носили обратимый характер.

Сравнительное рандомизированное изучение основных клинических эффектов данатрола (даназола) и Г проведено нами у когорты из 44 пациенток перименопаузального возраста с ЛМ и аномальными маточными кровотечениями. Критериями включения в исследование являлись: возраст 45—54 года, наличие ЛМ величиной < 12-недельного срока беременности, наличие обильных маточных кровотечений циклического и ациклического характера, отсутствие приема гормональных препаратов в течение > 3 мес. до исследования.

В соответствии с условиями рандомизации на протяжении 6 мес. Г получали 23 пациентки в дозе 2,5 мг 2раза/нед. (курсовая доза 135 мг), Д в дозе 400 мг/сут — 21 пациентка (курсовая доза 75,6 г). Протокол исследования включал детальное изучение анамнеза, бимануальное обследование, УЗИ с определением объема матки и анализ клинических симптомов в 0—3—6—12—18 мес. наблюдения, проведение гормональных и биохимических исследований крови, маммографии и гистероскопии с биопсией эндометрия в 0 и 7 мес. Продолжительность наблюдения после отмены препаратов составила 12 мес.

Как показали результаты исследований, объединение Г и Д в одном разделе наблюдений в соответствии с особенностями их воздействия на гормональные параметры пациенток с ЛМ оказалось правомочным (табл. 4.7) и показало, что клинический эффект этих препаратов у женщин перименопаузального возраста с аномальными маточными кровотечениями и небольшими размерами ЛМ определяется их антигонадотропным, антиэстрогенным и антипро-гестероновым потенциалом. В дополнение к этому, по нашим дан-

539

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ным, он зависит от продолжительности курса лечения и проявляется в большей степени у больных с нарушениями менструального ритма и ациклическими маточными кровотечениями. Оба препарата оказывают аналогичный антигонадотропный эффект, более продолжительный по отношению к ФСГ, чем ЛГ. Наиболее значимым клиническим эффектом исследованных препаратов оказалось их влияние на объем и продолжительность маточных кровотечений. Равнозначный фармакодинамический эффект проявлялся четкой тенденцией к нормализации строения эндометрия, уменьшением объема маточных кровотечений, наступлением в части наблюдений псевдоменопаузы и пролонгированной ремиссией заболевания.

Таблица 4.7

Влияние гестринона и данатрола на гормональный статус больных

с ЛМ

Вместе с тем в ходе нашей серии исследований подтвердить наличие выраженного эффекта в отношении уменьшения объема матки у больных ЛМ под влиянием этих препаратов в использованном

540

4.4. Лейомиома матки

режиме, в отличие от данных литературы, не удалось. К концу 12-месячного периода наблюдения после отмены лечения среди обследованных к этому времени 33 пациенток стойкая менопауза наступила у 7 (21 %), ремиссия заболевания — у 13 (40 %); повторный курс лечения был показан 5(15%) женщинам. Каждая 4-я женщина (8) подверглась за этот период времени гистерэктомии. За весь период наблюдения у 17 из 33 больных объем матки не изменился, умеренное уменьшение произошло у 12 пациенток, значительное уменьшение — у 2, объем матки возрос у 2 женщин.

Таким образом, назначение Г и Д и его аналогов могут занять достойное место и даже явиться альтернативой оперативному вмешательства у определенного контингента пациенток с небольшими размером ЛМ и обусловленными доброкачественной патологией эндометрия аномальными кровотечениями в перименопаузальном возрасте.

В литературе приводятся также данные о клиническом эффекте другого препарата с антиэстрогенными свойствами — ралоксифе-на — у 70 женщин с ЛМ после спонтанного наступления постменопаузы, которым было проведено 12 циклов лечения по 28 дней в дозе 60 мг per os ежедневно в сравнении с плацебо. Трансвагинальное УЗИ до, спустя 6, 9 и 12 мес. лечения показало, что под влиянием ралоксифена происходит существенное снижение объема опухоли.

Эмболизация маточных артерий. Эмболизация a. uterinae (ЭА) в качестве альтернативы оперативному вмешательству с целью устранения обусловленных ЛМ симптомов привлекает внимание врачей и исследователей в течение последнего десятилетия. К концу 2000 г. метод ЭА получил широкое распространение. ЭА производится с помощью чрескожной суперселективной катетеризации a. uterinae, успешное выполнение которой предпочтительно осуществлять под ангиорадиографическим контролем. Метод применяется преимущественно у пациенток группы высокого хирургического и анестезиологического риска, с множественными узлами симптомной опухоли, которые страдают массивными маточными кровотечениями, болевым синдромом и/или симптомами сдавления смежных органов и тканей. Материалом для эмболизации служат частицы поливинилового спирта размером 150, 350, 500, 700 и 1000 мкм в диаметре, взвесь которых в зависимости от величины опухоли и

541

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

степени ее кровоснабжения вводится в количестве 10—24 мл. Более совершенному осуществлению ЭА способствует использование радиологической методики с применением ангиографии для визуализации биоциркуляции вводимых материалов. Противопоказаниями для проведения данного вмешательства являются значительный размер опухоли, достигающий величины матки при сроке беременности > 25 нед., наличие узлов на ножке и узлов подслизистой локализации диаметром > 5 см.

Уже в ходе первых наблюдений в процессе 6-месячного мониторинга почти у всех пациенток было отмечено исчезновение симптомов сдавления смежных органов, более чем у 50 % восстановились регулярные менструации и только в каждом 6—7-м наблюдении развилась аменорея. Через 3 мес. после ЭА величина отдельных узлов ЛМ уменьшается на 10—50 %, а к концу 6-го месяца наблюдения — на 25—83 %. К этому времени идентифицировать узелки ЛМ, которые до эмболизации имели диаметр в пределах около 2 см, обычно не удается. Накопленный опыт привел большинство исследователей к заключению относительно целесообразности использования ЭА у пациенток с преимущественно межмышечным расположением узлов симптомной ЛМ значительной величины. В подобных ситуациях основные симптомы заболевания исчезают в течение первых 6 месяцев после ЭА у 85 % пациенток наряду с уменьшением опухоли. Среднее снижение размера опухоли, по данным последующих и более масштабных исследований, к 4 мес. после ЭА составляет 40 %, к концу 1-го года — 56 %, а максимальное в аналогичные сроки — 55 и 70 % соответственно.

Приведенные в литературе результаты детального наблюдения за пациентками после двусторонней чрескожной селективной катетеризации обеих a. uterinae под местным обезболиванием показало, что среднее уменьшение объема ЛМ на 68 % было достигнуто к 6 мес. у каждой 2-й женщины. Величина кровопотери уменьшилась у 62 % общего числа больных с этим симптомом, интенсивность болевых ощущений — у 70 %, чувство тяжести внизу живота — у 61 %. Появление же выраженных болевых ощущений после процедуры наблюдается обычно после успешного осуществления эмболизации, что перекликается с мнением большинства исследователей, опубликовавших результаты своих наблюдений в литературе последних лет и отметивших небольшое количество и слабую выраженность возникающих после ЭА осложнений.

542

4.4. Лейомиома матки

Выбор метода ЭА у больных ЛМ требует особенно тщательного дифференциального диагноза до вмешательства и исключения, в частности, саркоматозного поражения матки, так как в литературе встречаются описания отдельных примеров подобных диагностических ошибок, в том числе метастазирования не диагностированной до операции лейомиосаркомы.

Важным аргументом в пользу определения показаний для выбора данного метода лечебного воздействия у больных ЛМ является возможность прогнозирования клинического эффекта с помощью метода MP, а также характеристики возникающих после лечения в опухоли изменений. К числу убедительных прогностических признаков положительного эффекта ЭА на течение заболевания относится, в частности, выявление гиперваскуляризации опухоли [127]. Под воздействием ЭА в ткани опухоли появляются очаги массивного некроза, иногда с дистрофической кальцификацией, и сосудистого тромбоза. Наряду с этим могут обнаруживаться инородные внутрисосудистые включения, окруженные гистиоцитарными и макрофагальными реакциями. В отдельных препаратах инородный материал обнаруживается в миометрии, шейке матки и даже в па-раовариальной области. Фокусы некроза и микроабсцессы, так же как и очаги воспаления, обнаруживаются не только в миометрии, но иногда и вне матки [173].

Среди непредвиденных реакций организма женщины после ЭА по поводу ЛМ упоминается риск наступления беременности. При анализе 50 подобных наблюдений, наряду с описанием случаев с благоприятными исходами, обращается внимание на риск развития таких осложнений, как преждевременные роды (28%), задержка внутриутробного развития плода (7 %), высокая частота кесаревого сечения (58 %) и послеродовые кровотечения (13 %).

Новые направления адъювантного лечения ЛМ связаны с проникновением в молекулярно-генетическую природу опухоли, которые открывают новые пути для развития перспективных направлений лечебного воздействия при этом заболевании. В современных условиях эти тенденции развиваются в нескольких направлениях и обусловлены стремлением воздействовать на отдельные звенья пато- и морфогенеза ЛМ. Прообразом подобной терапии может служить использование ингибиторов ароматазы при лечении больных раком молочной железы в онкологической практике. Кроме того, к настоящему времени накоплены убедительные данные о терапевта-

543

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ческой эффективности различного рода селективных модуляторов при гормонозависимых опухолях, в частности селективного модулятора эстрогенов при раке молочной железы. Это дает в свою очередь основание для предположения целесообразности распространения данного опыта и на лечение женщин с ЛМ.

На фоне пристального внимания к разнообразным аспектам стратегии и тактики при ЛМ в периоде перименопаузы особенности течения переходного периода в жизни пациенток, страдающих этим заболеванием, не привлекли к себе должного внимания. Между тем два аспекта этой проблемы имеют чрезвычайно важное практическое значение — это проблема онкологической настороженности, с одной стороны, и вопросы ЗГТ — с другой. Среди различных вариантов ЗГТ у пациенток с ЛМ в постменопаузе особого внимания заслуживает положительное воздействие тиболона (ливиала) на ве-гетоневротические проявления постменопаузального синдрома при отсутствии нежелательного влияния на состояние ЛМ и молочных желез. Большинство исследователей приходят к заключению о том, что ЗГТ ливиалом является альтернативным методом лечения женщин с ЛМ в постменопаузе [132].

Рассмотренные данные дают представление о широких возможностях использования адъювантных методов лечебного воздействия на различных этапах ведения больных с ЛМ, в том числе и при выборе различных тактик — консервативного ведения и/или хирургического лечения.

Фертильность и лейомиома матки. В связи со стремительным развитием эндоскопической хирургии [49-51] среди разнообразных эндокринных аспектов проблемы ЛМ особое значение для повседневной клинической практики приобрел вопрос о сохранении фертильности у данного чрезвычайно распространенного контингента гинекологических больных. Техническое совершенствование, достигнутое в результате использования разнообразных хирургических энергий и технологий при лапароскопической миомэктомии у женщин репродуктивного возраста, качественных шовных и полимерных материалов, способствовало более широкому внедрению функциональной хирургии матки, расширению показаний к ее применению, значительному ускорению течения послеоперационных репаративных процессов и улучшению исходов в отношении нормализации менструальной и репродуктивной функций.

544

4.4. Лейомиома матки

Этот вопрос приобретает особую актуальность в связи с тем, что до настоящего времени миомэктомия чаще осуществлялась в более поздние фазы репродуктивного периода жизни, что обусловлено не только выраженной тенденцией к нередко более позднему выявлению опухоли, но и продолжительностью периода времени, затрачиваемого на уточнение причин бесплодия в браке. По данным обследования 1027 женщин, обратившихся в специализированное отделение НЦ АГиП РАМН, ЛМ относится к довольно частой патологии, обнаруживаемой у женщин при бесплодии, и частота ее выявления среди данной когорты пациенток составляет 23,5%. В связи с этим рекомендуется придерживаться положения о том, что продолжительность периода обследования и выявления причины бесплодия не должна превышать 1 года, что обусловлено наличием четкой зависимости между возможностью восстановления фертильности, возрастом пациентки и адекватным использованием современной стратегии в диагностике и лечении женского бесплодия [53]. По данным проспективных наблюдений, частота зачатия после соответствующих лечебных воздействий у пациенток с ЛМ существенно выше у женщин моложе 35 лет и при продолжительности бесплодия более 3 лет. По сводным данным 40 подвергнутых анализу опубликованных в литературе описательных исследований, частота наступления беременности после миомэктомии колеблется в пределах от 9,6 и 76,9 %.

Репродуктивные исходы лапароскопической (и = 66) и абдоминальной (я = 65) миомэктомии после удаления одного или нескольких узлов ЛМ значительного размера (диаметр > 5 см) были сопоставлены в рамках рандомизированного исследования 131 пациентки. Частота наступления беременности в каждой из этих групп оказалась идентичной и составила 55,9 % после использования лапа-ротомного доступа и столько же после лапароскопического, частота абортов составила 12,1 и 20,0%, преждевременных родов —7,4 и 5,0 %, кесаревых сечений — 77,8 и 65,0 % соответственно [198]. Вместе с тем в современных условиях лапароскопическая миомэктомия является альтернативой лапаротомному вмешательству в связи с возможностью визуализации патологически измененных тканей в условиях оптического увеличения, легкого доступа к влагалищу, достижения адекватного гемостаза и удаления крови и сгустков путем ирригации/аспирации, а также с отсутствием большого разреза и быстрой реабилитацией после операции.

545

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Выявление связи между фертильностью при ЛМ и факторами риска ее нарушения было осуществлено путем сопоставления по принципу случай-контроль. Было установлено, что женщины с ЛМ чаще страдают бесплодием (р < 0,01) и риск возникновения опухоли возрастает по мере уменьшения количества родов в анамнезе (р < 0,01), увеличения интервала времени от последних родов и выраженной тенденции к развитию узлов опухоли большого размера (р < 0,05). Женщины с меньшим числом родов в анамнезе чаще подвергаются более радикальной операции — гистерэктомии — при большей величине ЛМ и общего размера матки. По мнению авторов, малое количество родов в репродуктивном анамнезе способствует развитию ЛМ больших размеров.

Результаты сравнительного анализа данных литературы продемонстрировали роль внутриполостного и подслизистого компонента в генезе снижения плодовитости при ЛМ и положительное влияние миомэктомии на последующее наступление зачатия и развитие беременности. При дифференцированном метаанализе гомогенных в методологическом отношении публикаций, в том числе и в зависимости от локализации опухоли, получены убедительные данные относительно снижения фертильности у женщин с ЛМ. Сопоставление было проведено в двух группах страдающих бесплодием женщин — с ЛМ (1-я группа) и без нее (2-я группа), а также в пределах 1-й группы в зависимости от наличия или отсутствия подслизистых узлов ЛМ и/или внутриполостного компонента опухоли с деформацией полости матки. При подслизистой локализации опухоли отмечено более редкое наступление беременности (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,13-0,70) и имплантации оплодотворенного плодного яйца (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,10-0,72), чем в группе с бесплодием без ЛМ. В то же время после удаления подслизистого узла ЛМ частота деторождении становится эквивалентной таковой у женщин с бесплодием без опухоли (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,45-2,41). При анализе эффективности абдоминальной миомэктомии в отношении восстановления репродуктивной функции чаще всего рассматривалось возможное влияние на наступление зачатия и развитие беременности таких факторов, как возраст, величина и количество узлов опухоли, особенности репродуктивного анамнеза, продолжительность бесплодия и др. Приводимый отдельными исследователями к настоящему времени кумулятивный процент наступления беременности в пределах 1 -го года после миомэк-

546

4.4. Лейомиома матки

томии (при отсутствии подслизистой локализации опухоли) находится в пределах 57—68 %.

В качестве метода выбора лапаротомный доступ при миомэк-томии (для предотвращения необходимости непосредственного перехода во время операции миомэктомии от лапароскопического к лапаротомному доступу) рекомендуется у пациенток с подбрю-шинными и межмышечными узлами значительных размеров, при наличии множественных узлов и невозможности исключить вскрытие полости матки в ходе миомэктомии. Среди 426 вмешательств — лапароскопических миомэктомии по поводу подбрюшинных и межмышечных узлов опухоли диаметром > 20 мм — у 378 женщин операция прошла удачно, тогда как у остальных 48 (11,3 %; 95 % ДИ 8,3—14,3) была осуществлена конверсия к открытому абдоминальному вмешательству [128].

В качестве модели для прогнозирования исключения необходимости подобной конверсии в ходе операции выделены четыре фактора:

1) узел опухоли диаметром менее 50 мм при УЗ-верификации его размеров (СШ 10,3; 95 % ДИ 2,8-37,9);

2) межмышечное расположение (СШ 4,3; 95% ДИ 1,3—14,5);

3) расположение узла в толще передней стенки матки (СШ 3,4; 95 %ДИ 1,3-9,0);

4) использование аГнРГ перед операцией (СШ 5,4; 95 % ДИ 2,0-14,2).

Средняя частота зачатия у пациенток, подвергнутых лапароскопической миомэктомии, по усредненным из доступной для анализа литературы данным, составляет 33,3—40,7%, причем беременность чаще наступает в пределах 1-го года после операции. Вместе с тем показатель наступления зачатия в значительной степени зависит от общего состояния репродуктивной системы и присутствия/отсутствия наряду с ЛМ и других факторов бесплодия. По данным отдельных исследований, показатель зачатия у пациенток с ЛМ в качестве единственного фактора существенно превышает таковой при наличии дополнительных факторов бесплодия в пределах каждой из этих групп — 48,2—70,0 и 20—33 %, а завершение уже наступившей беременности родами — 69,9 (95% ДИ 50,3-89,5%) и 31,5% (95% ДИ 18,4-44,6%) соответственно (р < 0,001). Родоразрешение у большинства пациенток после миомэктомии проводится чаще абдоминальным путем (77,8—65,0 %).

547

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

После же сочетанных и осложненных оперативных вмешательств с удалением узлов ЛМ значительных размеров наступившая после миомэктомии беременность протекает с риском серьезных акушерских осложнений [89]. В связи с этим при беременности, наступившей после лапароскопической миомэктомии, проведенной с удалением значительных по величине узлов ЛМ межмышечной локализации, женщины нуждаются в особом наблюдении особенно после 28 нед. беременности. Таким образом, принимая во внимание успешные результаты миомэктомии в отношении восстановления репродуктивной функции, перед врачом, тем не менее, стоит не менее важная задача предвидения и предупреждения риска акушерских осложнений.

После лапароскопической миомэктомии риск рецидивов ЛМ несколько выше, чем после абдоминальной гистерэктомии. Он возрастает также при удалении более чем 1 узла опухоли, а также после назначения аГнРГ в процессе подготовки к операции независимо от использованного доступа, так как в толще миометрия после подобной медикаментозной предоперационной подготовки могут сохраняться неидентифицированные узелки опухоли. По данным литературы, кумулятивный риск возникновения рецидивов ЛМ к концу 1-го года наблюдения составляет 10%, после З лет— 31,7% и после 5 лет — 51,4%.

Среди подлежащих миомэктомии пациенток особое место занимает контингент с подслизистой локализацией ЛМ. После удаления гистологически верифицированной подслизистой ЛМ диаметром 10—65 мм у женщин репродуктивного возраста благоприятный анатомический и функциональный эффект сохраняется в течение 1-го года после операции в 94,6 % случаев, в течение 2 лет — в 89,7 %, в течение дальнейших > 7 лет — в 67,6 % наблюдений. Особенности удаления представляющих наибольшие сложности для миомэктомии подслизистых узлов лейомиом с межмышечным компонентом и расположенных межмышечно узлов с центрипетальным ростом при использовании различных доступов к миомэктомии детально разобраны в литературе [85]. С помощью ГСГ, УЗ-сканирования и диагностической гистероскопии устанавливается тип миоматоз-ного узла и степень его проникновения в полость матки. Авторы рекомендуют проводить диагностическую гистероскопию с целью получения лучшего обзора в ранней фолликулиновой фазе менструального цикла. В этих условиях предоперационная подготовка анти-

548

4.4. Лейомиома матки

гонадотропными препаратами или аГнРГ существенно облегчает проведение операции вследствие уменьшения размера узла опухоли и развития в эндометрии атрофических изменений, что способствует улучшению визуализации внутриматочной патологии, снижению объема кровопотери и сокращению длительности операции. При определении стратегии для гистероскопической миомэктомии рекомендуется использование общепринятой гистероскопической классификации типа подслизистой лейомиомы: 0 — узел на ножке, I — узел выступает в полость матки более чем на половину и II — узел более чем наполовину расположен в толще миометрия.

При изучении результатов миомэктомии у 231 пациентки репродуктивного возраста, проведенной в отделении оперативной гинекологии НЦ АГиП РАМН в течение 10 последних лет, была получена возможность сопоставления особенностей этой операции при использовании абдоминального (и = 54), лапароскопического (и = 92) и гистероскопического (я = 85) доступов, осуществленных при лапароскопии и лапаротомии со вскрытием полости матки. В качестве неоспоримого критерия выбора гистероскопического доступа авторы предпочитают наличие единичного подслизистого узла диаметром < 5 см, 50 % объема которого находится в полости матки, тогда как осуществление множественной миомэктомии и удаление узлов большего размера сопряжены с большим риском осложнений. В последнем случае, так же как и другие исследователи, авторы рекомендуют удаление узла в несколько этапов в сочетании с использованием в интервалах между ними медикаментозных воздействий. После гистероскопической миомэктомии в ближайшем послеоперационном периоде применяются антибактериальная терапия и в течение 1 мес. конъюгированные эстрогены, беременность разрешается через 2—3 мес. Подчеркивается настоятельная необходимость выбора оперативного доступа при миомэктомии соответственно степени оснащенности учреждения соответствующим оборудованием и инструментарием и прежде всего опыту и квалификации хирурга.

Изучение особенностей восстановления репродуктивной функции в зависимости от особенностей расположения и формы под-слизистых узлов ЛМ и деформации полости матки было проведено У 108 женщин, подвергшихся гистероскопической резекции под-слизистых узлов опухоли. В эту когорту было включено 54 женщины после удаления узлов на ножке: 30 — на широком основании и

549

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

24 — с центрипетальным ростом межмышечного узла. Среднее время операции (± SD) соответственно каждой из трех локализаций ЛМ составило от 18 ± 7 до 23 ± 9 и 32 ± 8 мин соответственно. Повторное же осуществление процедуры для полного удаления опухоли в каждой из этих серий исследования понадобилось в 25,9 (14/54), 26,7 (8/30) и 50% (12/24) наблюдений соответственно. Кумулятивное количество рецидивов ЛМ к 3 годам наблюдения составило 34%, возобновления меноррагий — 30 %. Трехлетняя вероятность зачатия была равна 49 % для пациенток с узлом опухоли на ножке, 36 % — для подслизистых узлов на широком основании и 33 % — после удаления опухолей с межмышечным компонентом [210].

В последнее время появились убедительные данные относительно целесообразности краткосрочного назначения аГнРГ (в течение 2—3 мес. до миомэктомии), а к оперативному вмешательству рекомендуется приступать спустя 2—3 нед. после последней инъекции препарата. Вместе с тем, однако, в некоторых исследованиях не отмечено преимуществ предоперационного назначении аГнРГ у пациенток с межмышечной и подбрюшинной локализацией узлов ЛМ умеренных размеров.

Значительно большие сложности представляет восстановление репродуктивной функции после миомэктомии у пациенток с большими узлами лейомиомы (диаметр > 5 см) при наличии сопутствующих факторов бесплодия. При этом после удаления узлов ЛМ нередко может оказаться необходимым проведение ЭКО и ПЭ. Наличие небольших узлов опухоли, не вызывающих деформации полости матки, не оказывает отрицательного влияния на частоту репродуктивных исходов у женщин старшего репродуктивного возраста (> 35 лет) с ЛМ, включенных в программу ЭКО и ПЭ, в сравнении с группами контроля. Показатель клинически диагностированной беременности составляет 56 и 64 % соответственно; частота имплантаций также аналогична— 33 и 32,7%. Использование вспомогательной репродукции способствует восстановлению фертильности у значительного числа больных ЛМ. Вместе с тем на следующем этапе после зачатия возникает ряд серьезных осложнений. К ним относится значительная частота спонтанных прерываний беременности, которые приобретают особое значение после всех предпринимавшихся ранее усилий для наступления и развития беременности.

Вопрос ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ЛМ, так же как и проведение миомэктомии на раз-

550

4.4. Лейомиома матки

личных этапах гестационного процесса, представляет собой самостоятельный раздел данной проблемы [54].

Гистерэктомия и последствия. Вопрос о послеоперационной реабилитации пациенток с ЛМ после гистерэктомии простирается за рамки ведения ближайшего послеоперационного периода, так как касается состояния организма женщины не только в ближайшие, но и в отдаленные сроки после операции. Поскольку оперативному вмешательству данный контингент гинекологических больных подвергается преимущественно в позднем репродуктивном и пе-рименопаузальном возрасте, при определении реабилитационных мероприятий приходится учитывать возможное взаимодействие нейроэндокринных механизмов и сопутствующих метаболических нарушений, обусловленных как самим хирургическим стрессом, так и последствиями острого выключения функции гормонозависимых структур репродуктивной системы — матки и/или яичников, — чаще развивающихся на фоне возрастной инволюции организма. Особое значение в этих условиях приобретают послеоперационные сдвиги, развертывающиеся у женщин переходного возраста, страдающих хроническими соматическими заболеваниями. Важное значение гистерэктомии для повседневной клинической практики определяется значительной ее частотой. Так, прежде всего следует учитывать, что ЛМ относится к числу наиболее частых показаний к гистерэктомии и кумулятивный риск подвергнуться гистерэктомии в возрасте 25—45 лет для представительниц белой расы составляет 7 %, тогда как для темнокожих женщин — в 3 раза чаще (20 %).

Последнее десятилетие ознаменовалось значительными достижениями в области оперативной гинекологии, вследствие которых гистерэктомия стала в определенной степени иной в качественном отношении процедурой, сопровождающейся менее выраженным хирургическим стрессом и, соответственно, менее значительными послеоперационными метаболическими нарушениями. Детальное рассмотрение современных подходов к операции гистерэктомии исчерпывающе изложено в ряде опубликованных в последние годы руководств по оперативной гинекологии [49—51]. В рамках данного руководства этот вопрос имеет важное практическое значение с точки зрения риска, профилактики и коррекции разнообразных нарушений, возникающих после гистерэктомии, тем более что в последние годы лапароскопическая гистерэктомия приобрела характер рутинного вмешательства и выполняется более чем у 60 % больных, нуждающихся в радикальной операции [49].