ХРОНИЧЕСКИЙ РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ КАНДИДОЗ И РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА ЖЕНЩИНЫ

К

АНДИДОЗ является наиболее распространенной патологией среди инфекционных заболеваний гениталий и встречается почти у каждой второй женщины, преимущественно в репродуктивном возрасте (Адаскевич В.П., 1999; Белобородова Н.В., 2000; Прилепская В.Н.

По данным ряда авторов, около 75% женщин в течение жизни перенесли хотя бы один эпизод урогенитального кандидоза, а у 40% из них заболевание рецидивирует, оказывая неблагоприятное воздействие не только на состояние здоровья, но и на качество жизни в целом (Байрамова Г.Р., 1999; Odds F.C., 1997; Sobel J.D., 1994).

За последнее десятилетие во всех странах мира наблюдается устойчивая тенденция к росту частоты грибковых заболеваний. Серьезные экологические изменения, урбанизация общества, с одной стороны, и снижение сопротивляемости организма, а также бесконтрольное применение антибиотиков широкого спектра действия — с другой, оказывают негативное влияние в большинстве случаев на микрофлору организма в целом и вагинальный биоценоз в частности (Соколов Е.И., 1998; Белобородова Н.В., 2000; Джордж Яков, Иегуда Шейнфельд, 1998; Odds F.C., 1997).

Социально-экономическое значение проблемы урогенитальных микозов обусловлено как их высокой частотой, так и терапевтической стойкостью и явной склонностью к рецидивированию (Sobel J.D., 1998).

На сегодня известно, что вагинальный кандидоз вызывается дрожжеподоб-ными грибами рода Candida (Белобородова Н.В., 2000). Род Candida насчитывает около 200 видов, а степень патогенности разных штаммов колеблется от безвредных до очень патогенных. Из влагалищных белей, кроме Candida albicans, достаточно часто выделяют С. tropicals, С. parapsilosis, С. crusei, С. glabrata, a также их сочетания (Адаскевич В.П., 1999; Odds F.C., 1997; Sobel J.D., 1998).

Согласно данным различных авторов (Байрамова Г.Р., 1999; Белобородова Н.В., 2000), у практически здоровых лиц колонизация слизистых оболочек

218 Эндокринная гинекология

кандидами колеблется от 15 до 40% и может достигать 80% на фоне другой патологии.

Если раньше выделение грибов в диагностических концентрациях при отсутствии симптомов воспалительного процесса не считалось патологией, то в последние годы некоторые авторы (Заболотная В.И. и соавт., 2000; Odds F.C., 1997; Sobel J.D., 1994) считают рациональным рассматривать Candida как патогенную микрофлору даже при отсутствии клинических проявлений местного воспаления. Инвазивный микоз в таких случаях не развивается благодаря сбалансированному взаимодействию ряда защитных механизмов, наиболее важными из которых являются:

• конкурентное взаимодействие бактерий влагалищной флоры;

• адекватная реактивность системы гуморального и клеточного иммунитета и фагоцитоза;

• целостность кожи и слизистых оболочек (Sobel J.D., 1994).

Итак, один из основных защитных механизмов, предотвращающих как колонизацию грибами Candida, так и развитие воспаления — это нормальная микрофлора. Доминирующими среди вагинальных бактерий являются Lactobacillus spp., удельный вес которых в общей структуре микрофлоры в норме достигает 95-98%. Достаточно часто выделяются грамположительные палочки — эубактерии и бифидобактерии, непатогенные коринебактерии, кишечная палочка, энтеробактер и коагулазонегативные стафилококки (Заболотная В.И. и соавт., 2000).

Воздействие различных неблагоприятных факторов обусловливает нарушение микроэкологии организма, что приводит к уменьшению концентрации облигатной флоры (бифидобактерии и лактобактерий) и массивному размножению условнопатогенных микроорганизмов, в том числе и дрожжеподоб-ных грибов рода Candida, которые в низких концентрациях входят в состав нормальной микрофлоры влагалища и кишечника (Джордж Яков, Иегуда Шейнфельд, 1998).

Следует отметить, что хотя конкурентные взаимоотношения микрофлоры и являются одной из важнейших составляющих местной защиты, на сегодняшний день описаны случаи параллельного сосуществования и лактобацилл и кандид в диагностических концентрациях (Прилепская В.Н.

Относительно защитного действия гуморального и клеточного иммунитета на сегодня доказано, что полиморфноядерные нейтрофилы и моноциты предотвращают инвазию кандид в подлежащие ткани, а следовательно, и развитие инвазивного микоза. При этом во влагалищном секрете пациенток с хроническим кандидозом не выявлено фагоцитов, что указывает на правомочность суждения о значении фагоцитарной активности в предотвращении развития хронического кандидоза (Sobel J.D., 1994).

Глава 11. Хронический рецидивирующий кандидоз и репродуктивная система... 219

При наличии острой кандидозной инфекции вырабатываются системные (Ig М и Ig G) и позже — местные серологические факторы защиты (секреторный Ig А в цервикальной слизи). Однако защитная роль местного иммунитета остается до конца не изученной, так как при хроническом рецидивирующем кандидозе дефицита антител не выявлено.

S.S. Witkin и W.J. Ledger (1993) отмечали пониженную Candida-специфи-ческую реактивность лимфоцитов in vitro, что обусловливало возможность пролиферации кандид вне зависимости от местных защитных механизмов. С другой стороны, у некоторых женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом отмечено повышение титров Сяяй?/й?а-специфических Ig E влагалища, однако общий уровень Ig E при этом остается нормальным. Именно гиперчувствительностью организма к грибам и повышением титров Candida-специфических Ig E влагалища объясняют сочетание ярких местных проявлений (покраснение, отек, зуд) у пациенток с хроническим рецидивирующим кандидозом с относительно небольшой экссудацией и невысокими титрами дрожжей.

При наличии хронического рецидивирующего кандидоза чаще наблюдаются нарушения в системе клеточного иммунитета, которые проявляются в виде приобретенной, иногда транзиторной, неполноценности антиген-специфической функции Т-лимфоцитов, что в определенной степени способствует бесконтрольной пролиферации и размножению дрожжеподобных грибов (Geiger U.M. et al., 1995; Witkin S.S., Ledger W.J., 1993).

Доказано также, что различные секреты тканей организма человека обладают значительной фунгицидной активностью.

Основными факторами, разрушающими упомянутые защитные барьеры, являются:

• нарушение нормального биоценоза кишечника при неадекватном или излишнем приеме антибиотиков широкого спектра действия;

• повреждение эпителия слизистых механическими, токсическими, термическими факторами и при воспалении;

• замедление регенерации эпителия, например, при иммуносупрессии, сахарном диабете, гипотиреозе, авитаминозе, аллергических заболеваниях и при нарушении иммунологической реактивности на уровне общего и местного иммунитета.

Таким образом, первостепенное значение в структуре причин развития хронического рецидивирующего кандидоза имеет состояние макроорганизма, возможности мобилизации его защитных сил и, соответственно, его воспри имчивость к инвазии дрожжеподобных грибов (Заболотная В.И. и соавт., 2000; Кисина В.И., Брагина Е.Е., 1999; Sobel J.D., 1994).

В исследованиях последних лет показано, что хронический рецидивирующий кандидоз не является результатом повторного инфицирования кандидами

Эндокринная гинекология

половых путей, а обусловлен ослаблением иммунного статуса макроорганизма, повышением вирулентности микроорганизмов и приобретенной резистентностью к полиеновым или имидазольным препаратам (Fidel P.J., Sobel J.D., 1996).

Иными словами, развитие хронического рецидивирующего кандидоза обусловлено в значительной степени нарушением функционирования защит ных механизмов, однако окончательно патогенез его на сегодня не изучен. я Хронический рецидивирующий кандидоз является формой осложнен ного течения урогенитального кандидоза, который характеризуется наличием четырех или более эпизодов доказанной инфекции за год (Pollack J. et al., 1994).

Данные литературы о функциональном состоянии эндокринных желез при хроническом рецидивирующем кандидозе на сегодня крайне неоднозначны.

Доказано также, что глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и прогестерон угнетают иммунные реакции, а гормон роста, тироксин и инсулин их стимулируют. В то же время в работах последних лет показано, что действие на иммунологические реакции глюкокортикоидных гормонов зависит от концентрации этих гормонов: высокие концентрации оказывают иммуносупрес-сивное действие, а низкие — иммуностимулирующее (Кисина В.И., Брагина Е.Е., 1999).

Таким образом, именно дозозависимость действия половых гормонов на гомеостаз может быть одним из объяснений отсутствия влияния низкодозиро-ванных оральных контрацептивов на частоту заболеваемости кандидозом, о чем свидетельствуют результаты и наших исследований. В то же время выявлен негативный эффект оральных контрацептивов предыдущих поколений на развитие кандидоза гениталий. Отмечено, что высокие дозы эстрогенов в комбинированных оральных контрацептивах могут повышать риск развития урогенитальных кандидозов за счет насыщения гликогеном тканей влагалища, увеличения рН и количества рецепторов к кандидам (Geiger U.M. et al., 1995). Относительно влияния гестагенов, то, по мнению некоторых исследователей, внутримышечное введение медроксипрогестерона ацетата защищает от кандидозной инфекции (Fidel P.J., Sobel J.D., 1996).

В то же время ретроспективная оценка городских жительниц Калифорнии показала, что проявления кандидозного вульвовагинита в течение менструального цикла не были связаны с различными методами контрацепции, учитывая оральные контрацептивы, инъекции прогестерона и другие используемые методы (Fidel P.J., Sobel J.D., 1996).

Таким образом, детальные механизмы влияния гормонального гомеостаза на развитие микозов, а именно, взаимосвязь между уровнем половых гормонов

Глава 11.

и возникновением кандидомикоза, а также особенностей его клинических проявлений на сегодня не известны и требуют дальнейшего изучения.

Проанализировав данные литературы, мы предлагаем рассматривать изменения на уровне микробиоценоза, нарушения иммунного и гормонального статуса не только как причину развития хронического рецидивирующего кан-дидоза, но и как его возможные последствия.

Цель данной публикации состоит в анализе нейроэндокринных и иммунных нарушений при хроническом рецидивирующем генитальном кандидозе в двух аспектах.

С одной стороны, нарушения нормальной функции нейроэндокринной и иммунной систем могут обусловливать возникновение хронического рецидивирующего кандидоза, а с другой — расстройства функционирования указанных систем могут возникать вследствие наличия хронической кан-дидозной инфекции.

К сожалению, данные литературы, освещающие последнюю сторону проблемы, немногочисленны и во многом противоречивы. В то же время систематизация имеющейся информации подтверждает необходимость именно такого взгляда на эту проблему.

По мнению В.И. Заболотной (2000), хронический вагинальный кандидоз, который почти всегда возникает на фоне нарушений клеточного иммунитета на уровне слизистой оболочки влагалища, в свою очередь, усиливает дальнейшие нарушения этого звена иммунитета, которые могут быть результатом действия супрессорных веществ, синтезируемых макрофагами. Дефекты клеточного иммунитета и связанная с этим иммуносупрессия при хроническом кандидозе может быть следствием продукции макрофагами иммуносупрес-сорных субстанций, активации Саий?гй?а-специфических Т-супрессоров и/или накоплением углеводов кандид (Witkin S.S., Ledger W.J., 1993).

По данным других авторов (Odds F.C., 1997; Witkin S.S., Ledger W.J., 1993), уменьшение реактивности Т-лимфоцитов на антигены кандид является следствием высвобождения из макрофагов простагландинов Е2, блокирующих пролиферацию лимфоцитов, возможно, за счет уменьшения продукции ин-терлейкина-2 (Witkin S.S., Ledger W.J., 1993).

Относительно изменений гуморального иммунитета, то, как отмечено ранее, у некоторых женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом наблюдается увеличение титров СаиЛ^а-специфических Ig E влагалища к Candida albicans, за счет чего развивается гиперчувствительность организма не только к этим, но и к другим сапрофитным грибам и продуктам их жизнедеятельности (Fidel P.J., Sobel J.D., 1996).

Нарушение клеточного иммунитета, а именно дефект пролиферации лимфоцитов при хроническом рецидивирующем кандидозе обусловлено уменьшением продукции интерлейкина-2 и является фактором риска развития аутоиммунных реакций к собственным тканям. Так, выявлена связь между хроническим рецидивирующим кандидозом и наличием антител к клеткам

222 Эндокринная гинекология

яичников, щитовидной железы и В-лимфоцитам (Заболотная В.И. и соавт., 2000). Этим в определенной степени можно обосновать возникновение психо-нейроэндокринных расстройств у данного контингента больных.

В последние годы развитие полигландулярного аутоиммунного заболевания (Polyglandular autoimmune disease) объясняют именно аутоиммунными нарушениями в эндокринной системе, происходящими при грибковой инфекции (Кисина В.И., Брагина Е.Е., 1999). Это заболевание характеризуется функциональной недостаточностью одной или нескольких желез внутренней секреции, развивающейся на фоне хронического рецидивирующего воспалительного процесса. Считается, что при этой патологии в первую очередь страдают щитовидная железа и надпочечники. В то же время в сыворотке крови отмечают высокие титры антител не только к клеткам этих органов, но также и к стероид-продуцирующим клеткам яичников, плаценты, париетальным клеткам желудка.

Однако, несмотря на явную связь между полигландулярным аутоиммунным заболеванием и кандидозной инфекцией (Polyendocrinopathy-Candidiasis Syndrome), окончательное установление роли хронического кандидоза в механизме развития этого заболевания требует серьезных клинических исследований (Sobel J.D., 1994).

Расстройства имунной системы, первично развивающиеся вследствие кандидозной инфекции, не только могут обусловливать риск развития эндокринных аутоиммунных заболеваний, но и влиять на метаболизм гормонов, их биологическую активность, синтез нейромедиаторов и нейротрансмиттеров в ЦНС (Заболотная В.И. и соавт., 2000; Sobel J.D., 1994).

Доказательством наличия связи между иммунной и нейроэндокринной си стемами является обнаружение на клетках иммунной системы рецепторов к таким гормонам и биологически активным веществам, как кортикостероиды, инсулин, тестостерон, гормон роста, эстрадиол, ацетилхолин, эндорфины, эн- кефалины и др. (Кисина В.И., Брагина Е.Е., 1999; Sobel J.D., 1994). v Большое количество новых данных о взаимосвязи и взаимном воздействии нервной, эндокринной и иммунной систем дает возможность рассматривать иммунные аспекты эндокринной патологии с новых позиций, а группу меди аторов— как регуляторные пептиды.

В зависимости от природы вторичного мессенджера, с помощью которого осуществляется биологическое действие гормонов, последние разделяют на три группы:

• гормоны, для которых мессенджером является цАМФ;

• гормоны, оказывающие действие посредством ионов кальция;

• гормоны, для которых посредник не найден.

К первой группе относятся АКТГ, ТТГ, тиролиберин, ХГЧ, глюкагон, ФСГ и часть катехоламинов. .

Ко второй группе относятся окситоцин, ангиотензин, гастрин, холецисто-кинин и катехоламины.

Глава 11. Хронический рецидивирующий кандидоз и репродуктивная система... 223

Остальные гормоны относятся к третьей группе.

Так как при расстройствах иммунной системы при хроническом кандидо- зе отмечаются изменения содержания цАМФ и нарушение баланса ионов кальция, то можно предположить, что именно это приводит к нарушениям на уровне биологического действия гормонов, в первую очередь гонадотропи- нов, вторичным мессенджером для которых является цАМФ (Кисина В.И., БрагинаЕ.Е., 1999).

Кроме того, при обследовании пациенток с хроническим рецидивирующим кандидозом было выявлено, что грибы рода Candida albicans продуцируют эстроген-связывающие протеины, что может быть обусловлено как снижением биологической активности эстрогенов, так и их способности связываться с соответствующими рецепторами тканей-мишеней (Ginsburg К.А., 1995).

Относительно воздействия кандидозной инфекции на ЦНС, то на сегодня доказано (Кисина В.И. и соавт., 1999), что интерлейкины могут выполнять в ЦНС функцию нейромедиаторов. Это свойство выявлено в отношении интер-лейкинов-1, 2, 3 и 4. Уменьшение содержания интерлейкина-2 при хроническом рецидивирующем кандидозе приводит к нарушению синтеза нейротранс-миттеров и нейростероидов в ЦНС, так как интерлейкин-2 не только продуцируется клетками нервной ткани, но и влияет на пролиферацию и дозревание элементов олигодендроглии, являющихся основным источником синтеза биологически активных веществ в головном мозге (Кисина В.И., Бра-гинаЕ.Е., 1999).

Таким образом, нарушения иммунного статуса (системы простагланди-нов, интерлейкинов и других биогенных аминов) являются основой, на которой развивается хронический кандидоз, который, в свою очередь, вызывает дальнейшие расстройства иммунной системы и нарушения нейроэндокринной регуляции, описанные в литературе (Ginsburg К.А., 1995) как синдром кандидозной полиэндокринопатии (рис. 1).

Клиническим подтверждением отрицательного воздействия кандидозной инфекции на гормональный гомеостаз является выявление у 75% женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом патологических состояний, связанных с дисфункцией яичников (Ginsburg K.A., 1995). Нашими исследованиями (Tatarchuk T. et al., 1999) показано, что наличие хронического рецидивирующего кандидоза является фактором высокого риска развития предменструального синдрома. Отмечено также, что системное лечение хронического рецидивирующего кандидоза способствует положительной динамике клинических проявлений предменструального синдрома (Венцковская И.Б. и соавт., 2001).

Таким образом, проведенный нами анализ данных литературы и собственного клинического опыта позволяет склониться к мнению исследователей, считающих необходимым назначение этиотропной терапии не только в случаях выраженной клинической картины кандидозного вагинита, но и при

224 Эндокринная гинекология

Рисунок 1. Хронический рецидивирующий кандидоз и репродуктивная система

выявлении кандид в диагностических титрах при бактериологическом исследовании. Данное положение особенно важно для женщин с нарушениями менструального цикла, психоастеническими расстройствами и гиперпластическими процессами эндометрия, поскольку хронический рецидивирующий кандидоз в таких случаях является фактором, усугубляющим имеющиеся дисгормональные нарушения.

Лечение вагинального кандидоза на сегодня остается достаточно сложной проблемой, так как в последнее время отмечается снижение чувствительности кандид к имеющимся противогрибковым препаратам.

Сегодня для лечения генитального кандидоза используют полиеновые ан-тимикотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, натамицин), производные имидазола (клотримазол, кетоконазол, миконазол, иконазол), производные триазола Гфлуконазол. итраконазол), комбинированные препараты (полижи-накс, клион Д, пимафуцин) и другие противогрибковые средства (гризеофуль-вин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода). : В комплексном лечении хронического кандидоза также применяют общеукрепляющую терапию, витамины, иммунокорригирующие препараты после детальной оценки иммунного статуса пациентки.

Глава 11. Хронический рецидивирующий кандидоз и репродуктивная система. 225

Применение только местного лечения без препаратов системного действия рекомендуется только при впервые выявленном остром кандидозе.

При хронических заболеваниях рекомендовано назначение препаратов системного действия, особенно с учетом упомянутого негативного влияния кан-дид на организм женщины в целом. Такие широко известные препараты, как нистатин и леворин, действительно препятствуют массивному размножению кандид на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта и хорошо переносятся больными. Однако во время лечения часто появляются штаммы кандид, резистентные к нистатину. Леворин же противопоказан при беременности, так как обладает тератогенными свойствами. Кроме того, следует отметить, что полиеновые антибиотики не всасываются при пероральном приеме (биодоступность их не превышает 3-5%) и, соответственно, не влияют на клетки грибов вне просвета кишечника. Поэтому их следует назначать только для лечения и профилактики местных поверхностных микозов.

Производные имидазола тормозят синтез нуклеиновых кислот, липидов и полисахаридов грибов, что повреждает и растворяет клеточную оболочку. Например, кетоконазол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, вследствие чего создается высокая концентрация в тканях и органах. Он селективно угнетает биосинтез эргостерола и не влияет на другие окислительные и ферментативные процессы. Однако достаточно длительное применение кетоконазола ограничено из-за наличия побочных эффектов, к которым относятся тошнота, рвота, гепатит, алопеция, артралгии, гипертензия, тромбофлебит, угнетение функции надпочечников и иммунной системы.

Учитывая широкий спектр штаммов кандид, являющихся возбудителями заболевания, а также их резистентность к значительному количеству антими-котических препаратов, перспективным является применение производных триазола. Механизм действия препаратов этой группы состоит в селективном угнетении цитохром Р-450 медиаторных ферментов, что приводит к нарушению синтеза стерола, важной составляющей клеточной стенки гриба. За счет этого данная группа препаратов является высоко эффективной для лечения не только острых, но и хронического рецидивирующего кандидоза. Кроме того, в отличие от других противогрибковых средств, эти препараты не влияют на метаболизм гормонов, не изменяют концентрацию тестостерона в крови мужчин и половых стероидов у женщин (Белобородова Н.В., 2000; Прилепская В.Н. и соавт., 1997; Sobel J.D., 1998). Это позволяет предотвратить возникновение многих побочных эффектов, что особенно важно у пациенток с нарушениями менструальной функции. Кроме флуконазола, из группы азолов в последнее время гинекологи начали широко применять итраконазол, поскольку доказана его эффективность в отношении широкого спектра патогенных грибов, например, дерматофитов, дрожжей и других возбудителей грибковых заболеваний.

226 Эндокринная гинекология

Литература

1. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем. — М: Мед. книга, 1999.— 416 с.

2. Байрамова Г.Р. Кандидозный вульвовагинит // Гинекологические заболевания и вопросы репродукции. — 1999. — № 1 (2). — С. 15-21.

3. Белобородова Н.В. Кандидоз и этиотропная терапия // Микробиолог и клиницист. — 2000. — № 3. — С. 10-15.

4. Венцювська 1.Б., Татарчук Т.Ф., Михайленко К.О., Шевчук Т.В. Особливост1 лкування нейропсих1чно\' форми передменструального синдрому при хрошчному рецидивуючому кандидоз1 // Пед1атр1я, акушерство та гшеколопя. — 2001. — № 4. —С. 124-126. ,, ;... ^^i»r . :v :v>v,,,..- ...,;:_

5. Джордж Яков, Иегуда Шейнфельд. Грибок и аутоиммунные заболевания // Международный мед. журн. — 1998. — № 11-12. — С. 971-972.

6. Заболотная В.И., Анискова И.Н., Гомберг М.А. Рецидивирующий вагинальный кандидоз // Врач и аптека 21 века. — 2000. — № 4. — С. 23-27.

7. Клиническая иммунология: Руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН Е.И.Соколова.—М.: Медицина, 1998. — 270с.

8. Кисина В.И., Брагина Е.Е. Особенности клинических проявлений и терапии уро-генитального кандидоза у женщин репродуктивного возраста // Вестн. дерматологии и гинекологии.— 1999.—№6. — С. 51-55.

9. Прилепская В.Н., Анкирская А.С, Байрамова Г.Р., Муравьева В.В. Вагинальный кандидоз. — М.: Мед. книга, 1997. — 40 с.

10. Fidel PJ, Sobel JD. Immunopathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Clinical Microbiological Review 1996; 9: 335-348.

11. Geiger UM, Foxman B, Sobel JD. Chronic vulvovaginal candidiasis. Cenitourin Medicine 1995; 71: 304-307.

12. Ginsburg KA. Some practical approaches to treating PMS. Contemp Obstet Gynecol 1995; 40, 24: 32.

13. Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis.- Obstetric and Gynecologic Infectious Disease / Ed by JG Pastorec. Raven Press 1994.- P.523-537.

14. Odds FC. Candida and candidiasis. Baltimore: University Park Press 1997: 102-110.

15. Pollack JJ, Kaksman D, et al. Fungistatic and fungicidal activity of human parotid salivary histidine-rich polypeptides on Candida albicans. Infect. Immunol 1994; 44: 702-707.

16. Sobel JD. Management of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am. J. Obstet. Gynaecol 1998;2:203-211.

17. Tatarchuk Т., Solsky J., Chevchuk Т., Bodryagova O. Premenstrual syndrome in different age groups. The 9"' Int Menopause Society World Congress on the Menopause. Yokohama, Japan, Oct 17-21, 1999.

18. Witkin SS, Ledger WJ. Ingibition of Candida albicans-induced lymphocyte proliferation by lymphocytes and sera from woman with recurrent vaginitis. Am. J. Obstet. Gyn. and Reprod. Biology 1993; 147: 809-811.