ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ

Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомендовавшим себя инъекционным средством является депо мед-] роксипрогестерона ацетата (ДМПА, препарат Депо-Провера).

Описание метода

Депо-Провера представляет собой водную суспензию с активным ингредиентом — медроксипрогестерона ацетатом (17-гидроксипрогестерон с метиловой группой в положении 6, рис.

Абсолютные противопоказания (согласно медицинским «Критериям приемлемости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004):

• тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в том числе в анамнезе;

• длительная иммобилизация после хирургических операций;

• тромбогенетические мутации (фактор Лейдена, протром-биновые мутации и т.д);

• инсульт, ИБС (в том числе в анамнезе);

• заболевания клапанов сердца (осложненных легочной ги-пертензией, мерцанием предсердий и т.д.);

• множественные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;

• гипертония (АД сист. > 160 мм рт.ст. или АД диаст. >100 мм рт.ст.);

• вирусный гепатит;

• злокачественные опухоли печени;

• беременность;

• кровотечения из половых путей неясного генеза;

• рак молочных желез (имеющийся в настоящее время).

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором имплантация яйцеклетки невозможна.

Рис. 2.16. Химическая структура медроксипрогестерона ацетата.

ется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка (более подробно о контрацептивном эффекте про-гестагенов см. в соответствующих разделах Руководства).

Преимущества:

• длительная пролонгированная контрацепция;

• стойкий защитный эффект в отношении рака эндометрия;

• отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;

• отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;

• уменьшение объема менструальной кровопотери;

• повышение уровня гемоглобина;

• снижение риска воспалительных заболеваний;

• снижение частоты кандидозного вульвовагинита;

• отсутствие выраженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена.

Недостатки

1. Нарушения менструального цикла.

Возникают у большинства женщин на фоне приема препарата и чаще характеризуются ациклическими необильными кровянистыми выделениями продолжительностью 15 дней и более, которые наблюдаются в течение первых месяцев использования препарата. Согласно данным большинства исследователей, при обильных кровянистых выделениях эффективным лечением является повторная инъекция ДМПА, произведенная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны

производиться в обычные сроки, т.е. с интервалом в 90 дней (Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т., 1996; Gertig D. et al., 2004).

С увеличением длительности применения ДМПА частота и продолжительность кровянистых выделений сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем циклических процессов в результате продолжающейся контрацепции.

2. Отсроченное восстановление фертильности.

3 Резорбция костной ткани при длительном применении.

4. Невозможность быстрой отмены данного метода контрацепции.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Иногда могут возникнуть такие побочные реакции, как головная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. Как правило, побочные реакции не носят выраженного характера и ис-J чезают самостоятельно в первые месяцы контрацепции.

Учитывая, что ДМПА — гестагенный контрацептив, его применение может сопровождаться появлением кровянистых выделений (различной интенсивности), возникающих, как правило, на протяжении первых месяцев применения и имеющих тенденцию к уменьшению при дальнейшем использовании препарата. По данным исследования, проведенного в ГУ НЦ АГиП РАМН, на фоне применения ДМПА у 96,6% женщин наблюдались нарушение менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (различной интенсивности и длительности) и аменорея. Продолжительность кровянистых выделении не превышала 8 дней в месяц. У большинства пациенток по| истечении первых 3 месяцев контрацепции частота, продолжительность и интенсивность кровянистых выделений уменьшались с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу контрацепции аменорея наблюдалась у 20% женщин, через 12 мес. — у каждой третьей (Прилепская В.Н., Тагиева ТТ., 1996).

При необильных кровянистых выделениях не требуется назначения какой-либо терапии, так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата.

Обильное кровотечение на фоне приема ДМПА возникает крайне редко, менее чем у 1 из 1000 женщин.

В случае обильного и/или длительного кровотечения прежде всего необходимо исключить нераспознанную ранее органическую патологию репродуктивной системы.

является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответствующие препараты (Lamarque J.M., 2003).

При более обильных и длительных кровянистых выделениях, что встречается крайне редко, рекомендуется применение эстрогенов (Микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05—0,1 мг этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на протяжении 1—2 циклов. Однако до сих пор не проведены работы по изучению эффективности эстрогенной терапии при лечении менструальных нарушений, связанных с применением инъекционных контрацептивов.

У некоторых женщин, применяющих ДМПА, отмечается небольшая прибавка в весе. В большинстве исследований сообщается об увеличении массы тела от 0,5 до 2 кг к концу первого года применения (Lamarque J., 2003; Truael J., 2004). Согласно исследованию ВОЗ (1991), среднее увеличение массы тела у 607 женщин, применявших ДМПА, составило 1,5 г (Shirley S., 2001; Bescrovniy S. et al, 2003).

При увеличении массы тела рекомендуется в первые 1—3 месяца соблюдать субкалорийную диету с ограничением жидкости, жиров и углеводов, особенно это относится к женщинам, склонным к ожирению.

При появлении отеков рекомендуется ограничивать количество жидкости.

Поданным Т.Т. Тагиевой (1996), у 48% женщин применение ДМПА сопровождалось быстро проходящими побочными реакциями в виде повышения массы тела, тошноты, незначительных отеков.

Возникновение и исчезновение побочных реакций в первые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается.

Результаты проведенных исследований показали, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бесконтрольным и длительным применением препарата без учета особенностей женского организма и противопоказаний к применению, что наблюдается в тех случаях, когда женщина принимает препарат без должного врачебного наблюдения или он назначается врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препарата, показаниями и противопоказаниями к их назначению.

Схема применения

ДМПА в качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90 дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первую инъекцию не-

обходимо произвести в течение первых 7 дней менструального цикла.

При введении препарата во избежание неправильной дозировки микрокристаллического соединения необходимо тща-тельно встряхнуть флакон перед наполнением шприца суспензией. Раствор вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первоначальный уровень ДМПА в плазме крови высок, а затем постепенно снижается. Однако высокий контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется в течение 3 мес. и дольше.

Процедура введения проста, не связана с половым актом и в отличие от большинства пероральных контрацептивов не требует ежедневного самоконтроля.

Наблюдение за пациентками осуществляется в соответствии с рекомендациями ВОЗ (см. гл. 6).

Эффективность

Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает надежный контрацептивный эффект на 3 мес. (99,7%).

Высокая контрацептивная эффективность ДМПА подтверждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США, и около 3,5 млн женщин всего мира пользуются данным видом предохранения от не-планируемой беременности.

В результате многоцентрового исследования по применению ДМПА в дозе 150 мг с интервалом в 90 дней у 3856 женщин показано, что частота наступления беременности составила 0,25 на 100 женщин за 1 год (Selim A.G., 2002).

Как показали исследования, предупреждение беременности с помощью внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг каждые 3 месяца по эффективности не уступает другим методам контрацепции и даже превосходит многие из них. Так, число беременностей в течение 1 года при применении ДМПА составляет 0,3-1%, пероральных контрацептивов -1 -7%, баьерных методов - до 22% и больше (Yasasever V. et al., 2003).

Таким образом, ДМПА является надежным контрацептивным препаратом, по эффективности сопоставимым с хирургической стерилизацией.

Влияние на метаболические процессы

Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и функцию печени, тем самым предотвращая возможность возникновения метаболических изменений.

Многие исследователи, анализируя данные эпидемиологических исследований, не обнаружили связи между повышением риска ИБС и применением ДМПА. Установлено, что ДМПА не повышает частоту тромбозов, поскольку изменения свертывающей системы происходят в основном под влиянием эстрогенного компонента гормональных контрацептивов (Selim A.,2001).

Большинство исследователей считает, что ДМПА не влияет на ферментативную и экскреторную функции печени, не оказывает влияния на показатели активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в крови. По данным литературы, даже длительное применение ДМПА не оказывает существенного влияния на уровни альбумина и глобулинов плазмы крови. Также не выявлено существенных изменений в плазменных концентрациях таких микроэлементов, как натрий, калий, кальций, магний, цинк, фосфор и медь (Sotanie-mi E.A., 2003; Parkin D.M., 2004).

Восстановление фертильности после отмены ДМПА

После прекращения применения ДМПА у большинства женщин отмечается отсроченное восстановление фертильности. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 мес. У части женщин этот период составляет 1—2 года, при этом фер-тильность быстрее восстанавливается у более молодых женщин. Наличие беременностей в анамнезе и общая продолжительность применения ДМПА не влияют на скорость восстановления фертильности.

Имеются данные о том, что через 1 год после отмены ДМПА число беременностей составило от 5 до 10%. В последующем, к 15-му месяцу отмены препарата, частота наступления беременности возрастает до 75%, а через 2 года — до 95% (Ferguson D., 2003).

По данным другого крупномасштабного исследования, в течение первых 12 месяцев после прекращения применения

ДМПА запланированная беременность наступила у 70% жен-щин(Тгиае1.,2004).

Таким образом, клинические исследования, проведенные в нескольких странах, показывают, что задержка в восстановлении фертильности после применения ДМПА не ведет к последующему бесплодию и фертильность восстанавливается, но, как правило, она отсрочена по времени.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Использование ДМПА снижает риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза и частоты кандидоз-ного вульвовагинита.

В связи с тем что применение ДМПА способствует уменьшению объема менструальной кровопотери, у женщин, применяющих данный препарат, повышаются уровень гемоглобина и продолжительность жизни эритроцитов.

С нашей точки зрения, целесообразно назначать ДМПА в тех случаях, когда препарат будет оказывать не только контрацептивное, но и лечебное действие. Речь идет о таких заболеваниях, как гиперпластические процессы эндометрия, внутренний эндометриоз, миома матки небольших размеров, в связи с чем применение ДМПА представляется особенно перспективным у женщин в возрасте старше 35 лет (Кулаков В.И. и др., 1998; Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2002).

В ГУ НЦ АГиП РАМН на протяжении 3 лет проводилось изучение влияния препарата на нормальную ткань молочных желез (35 женщин) и на гиперпластические процессы в молочных железах (35 пациенток). Состояние молочных желез оценивали на основании жалоб пациенток, осмотра, пальпации через каждые 3, 6, 9, 12 месяцев. Бесконтрастная маммография проводилась на 8—10-й день менструального цикла. Контрольное рентгенологическое исследование — после окончания контрацепции, но не ранее чем через 1—2 года. В результате наблюдения было выявлено, что под влиянием ДМПА регресс диффузных гиперпластических процессов молочных желез наблюдался у большинства женщин через 12 мес. от начала контрацепции. Вместе с тем у трети женщин рентгенологическая картина оставалась такой же, что и до начала контрацепции.

Таким образом, ДМПА является одним из эффективных контрацептивных средств. Кроме того, при ряде заболеваний применение ДМПА может оказывать и лечебный эффект.