Генитальный эндометриоз

Классификация. В зависимости от места локализации эндоме-триоидных гетеротопии различают генитальный и экстрагениталь-ный эндометриоз.

Генитальный эндометриоз (ГЭ) делится на внутренний (развивается в матке и интрамуральной части маточных труб) и наружный. Последний включает эндометриоидные поражения яичников, маточных связок и труб, шейки матки, влагалища, вульвы и др.

552

Рис. 4.16. Эндоскопическая классификация эндометриоза: I-IV— степени распространения наружного ГЭ

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

прос о классификации и выделении отдельных клинических форм генитального эндометриоза, несмотря на интенсивный интерес к проблеме в течение последних лет, продолжает оставаться дискуссионным, особенно в отношении наружного эндометриоза. С внедрением лапароскопической техники классификации были во многом расширены и дополнены. Один из подобных вариантов эндоскопической классификации эндометриоза [95] представлен на рис. 4.16. Более детальное представление о классификациях эндометриоза можно получить в соответствующих руководствах [2,73,180]. В 1984 г. на основе данных эндоскопического исследования было предложено выделение малых форм наружного эндометриоза, к которым относят эндометриоидные гетеротопии, не превышающие 0,5 см в диаметре и обычно не сопровождающиеся выраженными клиническими проявлениями, за исключением бесплодия [34, 180].

В табл. 4.8 представлена классификация эндометриоза, предложенная Американским обществом фертильности в 1985 г. (R-AFS classification), основанная на балльной оценке степени распространения наружного ГЭ [2, 73, 97]. Эта классификация составлена таким образом, чтобы при подсчете суммы баллов имелась возможность прогнозировать восстановление фертильности после проводимого лечения. Основным недостатком этой классификации является ограничение ее визуальной оценкой анатомических повреждений без учета инфильтративных форм при поражении ректовагинальной клетчатки и параметриев, а также целого ряда других признаков.

Таблица 4.8

Классификация эндометриоза (1985) (по [180])

4.5. Генитальный эндометриоз

Окончание табл. 4.8

В НЦ АГиП РАМН используются клинические классификации эндометриоидных гетеротопий различной локализации с выделением 4 стадий распространения патологического процесса [2].

Для диффузной формы внутреннего эндометриоза матки (аде-номиоза) выделены следующие стадии патологического процесса:

I — ограничение патологического процесса подслизистой обо лочкой матки;

II — распространение на мышечные слои матки;

III — распространение на всю толщу мышечного слоя до серозного покрова матки;

IV — вовлечение в патологический процесс (помимо матки) париетальной брюшины малого таза и соседних органов.

Стадии распространения патологического процесса при эндоме-триозе яичников характеризуются следующим образом:

555

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

I — мелкие точечные эндометриоидные образования на поверх ности яичников, брюшине прямокишечно-маточного пространства без образования кистозных полостей;

II — эндометриоидная киста одного яичника диаметром < 5— 6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине ма лого таза. Незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения кишечника;

III — эндометриоидные кисты обоих яичников (различной величины — диаметр одного яичника > 5—6 см и небольшая киста другого).

IV — двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров (> 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органы — мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку. Распространенный спаечный процесс.

Наиболее тяжелой формой ГЭ является эндометриоз ретроцер-викальной локализации. При данной локализации патологического процесса выделяют также 4 стадии распространения:

I — эндометриоидные очаги располагаются в пределах ректо- вагинальной клетчатки;

II — прорастание эндометриоидной ткани в шейку матки и вла галище с образованием мелких кист;

III — распространение на крестцово-маточные связки и серозный покров прямой кишки;

IV — вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки прямой кишки, распространение его на брюшину прямокишечного пространства с образованием спаечного процесса в области придатков матки.

Частота. Согласно данным последних лет, ГЭ относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и поражает около 10 % общей популяции женщин. Частота ГЭ особенно значительна среди женщин, страдающих бесплодием и болью в области малого таза — от 15 до 50%, по приводимым отдельными исследователями данным [109, 162, 203]. Вместе с тем эндометриоз нередко не диагностируется или, наоборот, служит поводом для ошибочных диагнозов [186]. В связи с этим в современных условиях наиболее реальное пред-

556

4.5. Генитальный эндометриоз

ставление о частоте эндометриоидных гетеротопий дают результаты, получаемые в основном при целенаправленном комплексном обследовании отдельных контингентов женщин, в частности при гистеро- и лапароскопическом обследовании по поводу бесплодия, при гистологическом исследовании удаленных во время оперативного вмешательства препаратов и т.д.

Так, например, в НЦ АГиП РАМН (в то время — ВНИИАГ МЗ СССР) за период с 1972 по 1982 г.

Не меньший интерес представляют данные о частоте обнаружения внутреннего эндометриоза матки при гистерэктомии, которая, по данным отдельных исследований, колеблется в значительных пределах, что связано с различиями в критериях включения пациенток в то или иное исследование. Так, по данным одной из клиник Японии, за 4 года (при среднем возрасте подвергшихся гистерэктомии больных 44,8 года) частота выявления внутреннего эндометриоза составила в среднем 12,2%. Согласно другому исследованию, проведенному во Франции, на 214 гистерэктомии (с 1979 по 1987 г.) для контингента женщин моложе 40 лет она составила 33 %, в возрасте 40-44 лет — 50%, 45-49 лет — 54%, 50-54 лет — 61 %, 55—59 лет — 66 %, старше 60 лет — 22 %. Средняя же частота выявления внутреннего эндометриоза у женщин из числа подвергшихся гистерэктомии в репродуктивном возрасте составила 51 %, в перименопаузальном периоде — 51 %, при продолжительности постменопаузы в пределах 1-10 лет — 72 %, а свыше 10 лет — 12 %. Отмечены отдельные случаи внутреннего эндометриоза матки и у женщин старше 80 лет [125].

557

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Частота эндометриоза, выявляемого в процессе диагностической лапароскопии, колеблется в пределах 12—26%.

Патобиология. Многофакторная и сложная патобиология ГЭ до сих пор служит причиной суждений о загадочной природе этого заболевания. Между тем предпринимаемые в течение последних десятилетий многочисленные попытки уточнения его этиологии послужили не только основой для формулирования разнообразных патогенетических концепций, но способствовали также выявлению ряда кофакторов, вовлекающихся в патологический процесс на различных этапах развития заболевания [2, 16, 47, 104].

Приступая к изложению современных представлений о патогенезе ГЭ, следует прежде всего отметить, что, несмотря на общность ряда этиологических факторов, отдельные клинические формы заболевания — внутренний эндометриоз матки (аденомиоз), наружный генитальный (эндометриоз брюшины и яичников) и ретро-цервикальный эндометриоз — характеризуются гетерогенностью. Поскольку развитие их происходит с участием различных патогенетических механизмов, они представляют собой, следовательно, различные заболевания [182].

В соответствии с современной концепцией о природе ГЭ, в па-тобиологии заболевания рассматривается участие разнообразных факторов: наследственность, феномен ретроградной менструации и имплантация на поверхности брюшины клеточных элементов менструального содержимого, целомическая метаплазия, дефекты клеточного и гуморального иммунитета, роль избыточной экспрессии энзима ароматазы и развитие в связи с этим феномена локальной гипергормонемии, ауто- и паракринные влияния (факторы роста), оксидативный стресс, ятрогенные влияния, воздействие токсикантов внешней среды, избыточное потребление алкоголя, кофеина и курение (потенциальный источник диоксина). Больший риск разви-

558

4.5. Генитальный эндометриоз

тия ГЭ отмечен у женщин с ранним менархе, регулярным менструальным циклом и запоздалым наступлением первой беременности. Детальному рассмотрению этих факторов посвящен ряд систематических обзоров, основывающихся на материалах, опубликованных в литературе в течение нескольких последних лет [16, 159, 205, 213].

Роль наследственного фактора и генетическая предрасположенность к заболеванию ГЭ была установлена в процессе проведения ряда целенаправленных исследований [175, 201]. Среди ближайших родственниц пробандов — больных ГЭ различной локализации — выявлена большая склонность к развитию этого заболевания нежели в популяции. Семейный риск заболевания ГЭ был продемонстрирован в сравнительном исследовании, основанном на опросе 515 пробандов больных эндометриозом и 149 женщин с лапаро-скопически верифицированным отсутствием эндометриоза (контроль), относительно состояния здоровья ближайших их родственниц. Заболевание наружным или внутренним эндометриозом было отмечено у 3,9 % матерей (0,7 % в группе контроля) и 4,9 % сестер пробандов (0,6 % в контроле). Относительный риск возникновения эндометриоза у родственниц I степени родства по показателю СШ составил, таким образом, 7,2 (95% ДИ 2,1—24,3), а риск заболеть эндометриозом оказался в 7 раз выше среди матерей и сестер пробандов, что не исключает, вместе с тем, аналогичную степень риска и для их дочерей в сравнении с единичными случаями заболевания у женщин с неотягощенным семейным анамнезом.

Особый интерес вызывает выявление семейных форм заболевания с поражением ГЭ нескольких поколений женщин в одной и той же семье. Так, в одной из ранних работ были опубликованы данные 15-летнего наблюдения, касающегося 7 семей, в которых верифицированное гистологически заболевание внутренним эндометриозом матки (аденомиозом) было выявлено в процессе оперативного вмешательства у матерей и дочерей одновременно. Внедрение в клиническую практику такого неинвазивного метода диагностики, как MP, существенно расширило возможности подобных исследований. С помощью полученных при MP данных было, в частности, впервые описано заболевание аденомиозом в 3 поколениях женщин в одной семье. В этой семье пробанд была оперирована по поводу аденомиоза в возрасте 34 лет, ее мать — в 58 лет. Кроме того, в процессе обследования с помощью MP аденомиоз был выявлен у сестры (32 лет) и у бабушки (74 лет) пробанда. По данным MP, толщина

559

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

пограничной зоны между эндо- и миометрием составила 40 мм у пробанда, 20 мм у сестры и 12 мм у бабушки.

В литературе нам удалось встретить описание еще одного примера семейной формы гистологически верифицированного адено-миоза с поражением этим заболеванием матери и 4 ее дочерей [168]. Отчетливая склонность к развитию ГЭ отмечена также и у монозиготных близнецов. В литературе представлено описание особого генетического фенотипа при ГЭ и высказано предположение о вовлеченности в развитие этого заболевания гена 9р21 [99].

Наиболее принятой к настоящему времени теорией происхождения наружного ГЭ с поражением брюшины является теория ретроградной менструации с последующей имплантацией элементов менструального содержимого, предложенная еще в 1927 г. [192]. Несмотря на ряд противоречий, выявившихся в ходе дальнейших исследований, правомочность этой теории подтверждается в клинической практике многочисленными наблюдениями. К ним прежде всего относится обнаружение уникального (физиологического?) феномена ретроградной менструации у подавляющего большинства практически здоровых женщин, В брюшной полости примерно у 90 % женщин происходят фагоцитоз и апоптоз клеточных элементов, а у -10—15 % последние прикрепляются к брюшине и обусловливают в дальнейшем развитие эндометриоидных гетеротопий.

В развитии патологического процесса участвует ряд кофакторов, среди которых в патофизиологии ГЭ особое место занимает дисфункция иммунной системы. Угнетение иммунокомпетентных механизмов, в частности естественных киллеров перитонеальной жидкости у больных эндометриозом брюшины в сравнении со здоровыми женщинами, подтверждено рядом многочисленных исследований [159], тогда как прикрепление к брюшине разбросанных по брюшной полости эндометриальных клеточных элементов связано с экспрессией молекул адгезии и их рецепторов. Благодаря наличию в брюшине микроскопических дефектов клетки эндометрия вступают в контакт с субмезотелиальным матриксом, подвергаются в последующем пролиферации, росту и иногда глубоко проникают в подбрюшинное пространство [186].

В процессе изучения природы ГЭ довольно часто используется сопоставление ряда характеристик экто- и эутопического эндометрия. Так, в частности, между ними выявлены различия по клональ-ности клеточных популяций, энзиматической активности, белково-

560

4.5. Генитальный эндометриоз

му спектру, гистологическим и морфологическим характеристикам. Тем самым, в противовес первоначальным представлениям, в ткани эндометриоидных гетеротопий брюшины было продемонстрировано отсутствие типичных свойств аутотрансплантатов. Вместе с тем в развитии эндометриоза брюшины определенную роль играет и объем ретроградной менструации, и, как указывалось выше, иммунные резервы брюшины. В одном из наблюдений отмечена также склонность к развитию эндометриоза брюшины у подвергавшихся оперативному вмешательству 64 женщин с аномалиями развития маточных труб и наличием гематометры и/или гематокольпоса. В данном исследовании эндометриоз брюшины был обнаружен при функционирующем эндометрии у 10 (89%) из 13 женщин с нарушенной проходимостью маточных труб и только у 18 (38 %) из 47 женщин при отсутствии гематокольпоса или гематометры (р < 0,01). Полученные результаты явились дополнительным свидетельством того, что повышенный риск ретроградной менструации повышает риск развития эндометриоза [185].

Таким образом, современные представления относительно па-тобиологии наружного ГЭ основываются на сочетанном воздействии ряда факторов, среди которых одно из центральных мест занимают феномен ретроградной менструации и некомпетентность локального иммунитета. Что же касается патогенеза заболевания ГЭ в целом, то для этого заболевания, по мнению исследователей, характерны два фенотипа с различными клинико-патогене-тическими характеристиками. Один из них соответствует развитию наружного ГЭ (с преобладанием геморрагического компонента), а другой — развитию узловатой или аденомиотической формы (в том числе и приретроцервикалъном эндометриозё) [111, 112]. С помощью клинико-физиологических исследований было установлено, что поражение брюшины и яичников ГЭ связано в значительной степени с патофизиологическими особенностями функционального слоя эутопического эндометрия тех же больных. Использование же метода MP позволило выявить наличие гиперплазии мышечных элементов в пограничном слое матки и тем самым подтвердить узловатую природу патологического процесса у больных внутренним эндометриозом.

Согласно распространенной точке зрения, для эндометриоза характерно аутоиммунное состояние [168], признаками которого служат повышенная концентрация цитокинов, соответствующие из-

561

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

менения в состоянии Т- и В-системы и снижение апоптоза в ткани эндометриоидных гетеротопий, что аналогично таковым при типичных аутоиммунных состояниях. Выявление сходства патобиологии ГЭ с аутоиммунными состояниями способствовало попыткам использования иммуномодуляторов для его лечения.

Участие цитокинов в иммунобиологии ГЭ было продемонстрировано с помощью открытого сравнительного исследования гомогенатов ткани эндометриодных гетеротопий и эутопического эндометрия, проведенного у 26 больных ГЭ и 22 здоровых женщин. Результаты исследования выявили существенное возрастание концентрации всех трех исследованных цитокинов — ИЛ-1(3, ИЛ-6а и ФНО-а — в ткани эндометриоидных гетеротопий и эутопического эндометрия со значимыми различиями в зависимости от морфотипа заболевания. У больных ГЭ в ткани гетеротопий и эутопического эндометрия обнаружено существенно более высокое содержание ИЛ-6а, тогда как содержание ФНО-а в ткани гетеротопий оказалось ниже, чем в эутопическом эндометрии здоровых женщин [104]. Потенциальными источниками цитокинов в перитонеальной жидкости у больных ГЭ являются активированные макрофаги. С помощью исследований in vitro у больных эндометриозом брюшины выявлены нарушения со стороны ответа ИЛ-6ос по отношению к перитоне-альным макрофагам, клеткам стромы эндометрия и макрофагам периферической крови, а также резистентность эндометриоидных имплантов к попыткам подавления процессов роста вследствие снижения экспрессии ИЛ-6ос на клеточной мембране. Одновременно отмечено снижение концентрации соответствующих рецепторов в перитонеальной жидкости. Вместе с тем, однако, не все результаты проведенных в этом направлении исследований оказались идентичными, что, по-видимому, обусловлено различной специфичностью антител [159].

Среди различных кофакторов в развитии заболевания, как уже отмечалось, важную роль играет ФНО. В физиологических условиях ФНО-а образуется в нейтрофилах, активированных лимфоцитах, макрофагах, клетках естественных киллеров и ряде других негемо-поэтических клетках, а ФНО-в — в лимфоцитах. В эутопическом эндометрии человека наибольшая экспрессия ФНО-а имеет место в лютеиновой фазе цикла; присутствие же этого фактора в перитонеальной жидкости может способствовать прикреплению эктопической ткани эндометрия к брюшинному покрову и формированию

562

4.5. Генитальный эндометриоз

имплантов. Степень повышения концентрации ФНО-а в перито-неальной жидкости больных эндометриозом соответствует стадии развития заболевания. Как известно, данный фактор принимает участие в развитии воспалительных процессов и другой этиологии.

В патобиологии ГЭ важную роль играет СЭФР, который способствует новообразованию сосудов вокруг эндометриоидных гетерото-пий, особенно красных имплантов; в перитонеальной жидкости обнаруживается повышенная концентрация этого фактора. В условиях in vitro перитонеальная жидкость, получаемая от больных наружным ГЭ, обладает способностью повышать пролиферативную активность клеток стромы эндометрия и стимулировать образование новых кровеносных сосудов в хорион-аллантоидной мембране.

Несмотря на отсутствие убедительных данных относительно места образования этого фактора (так же как и ряда других цитокинов), считается, что способность к их синтезу и секреции свойственна, наряду с активированными перитонеальными макрофагами, также и ткани эндометриоидных гетеротопий. Как известно, объем перитонеальной жидкости и содержание ее компонентов зависят от активности фолликулов, кровоснабжения желтого тела и уровня гормональных влияний и у здоровых женщин достигает ко времени овуляции 20 мл. По данным сравнительного изучения перитонеальной жидкости (в зависимости от результатов диагностической лапароскопии, дня цикла и наличия или отсутствия бесплодия), у больных ГЭ отмечено существенно большее содержание макрофагов, чем у фертильных женщин и у женщин с необъяснимым бесплодием. Активацию макрофагов в перитонеальной жидкости расценивают в качестве одного из ключевых моментов в этиологии бесплодия у больных ГЭ. Клинический эффект используемых с успехом для лечения ГЭ медикаментозных препаратов, в частности противовоспалительных средств и даназола, связывают отчасти с иммунодепрессивными их свойствами. Результаты многолетних наблюдений, посвященных изучению роли иммунного фактора в патобиологии ГЭ, послужили основанием для рекомендаций относительно использования данных о состоянии иммунобиологического фактора для обоснования прогноза течения заболевания и эффективности его лечения [159].

Выявление ряда аномальных свойств эутопического эндометрия у больных ГЭ способствовало существенному расширению представлений о патобиологии заболевания [213]. В сравнении с эндо-

563

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

метрием здоровых женщин эти аномальные свойства обеспечивают возможность защиты от повреждающего эффекта специфических антигенов, вырабатываемых иммунными клетками. К их числу относятся:

• специфические антигенные свойства;

• способность к накоплению различных популяций иммунных клеток и синтезу иммуномодулирующих факторов;

• возможность создания локальной гиперэстрогении;

• способность к клеточной пролиферации, повреждению брюшины, имплантации и пенетрации в подлежащие ткани;

• аутозащита от физиологического апоптоза;

• способность продуцировать в избыточных количествах специфические белки и модулировать активность макрофагов и избыточный ангиогенез.

В условиях нормальной внутренней среды при ретроградных менструациях образования эндометриоидных гетеротопий в брюшной полости не происходит, тогда как при наличии некоторых из рассмотренных выше аномалий могут развиваться те или иные клинико-патогенетические формы заболевания. Феномен ретроградной менструации обнаруживается в брюшной полости чаще в фолликулиновой фазе цикла, нежели в лютеиновой. Прикрепление к брюшине, процессы пролиферации и инвазии клеточных элементов в подлежащие ткани происходят с участием молекул адгезии (интегринов) благодаря проявлению своеобразной их «агрессивности» по отношению к брюшине, аномальной экспрессии белков теплового шока и способности ангиогенного фактора стимулировать избыточный ангиогенез. Наряду с этим имплантация эндометрия может быть обусловлена микроскопическими или минимальными повреждениями брюшины, имеющими красный цвет, для характеристики которых иногда используется термин «физиологический эндометриоз» [186].

В патобиологии ГЭ определенную роль могут играть и некоторые контаминанты внешней среды, в том числе такой токсикант, как диоксин 2,3,7,8-тетрахлородибензола, что подтверждено экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями. Было показано, что указанные соединения обладают потенциальным модулирующим влиянием на иммунную и эндокринную системы, что может в свою очередь способствовать развитию эндометриоза [191]. Эти данные перекликаются с наблюдениями о более частом

564

4.5. Генитальный эндометриоз

развитии эндометриоза у приматов на фоне ионизирующей радиации, оказывающей аналогичный иммунодепрессивный эффект.

В понимании природы ГЭ важную роль сыграло изучение особенностей гистогенеза заболевания при различной его локализации. Как уже указывалось, общепринятой точкой зрения в современных условиях является представление о том, что наружный эндометриоз (брюшины и яичников), внутренний эндометриоз матки (аденоми-оз) и ретроцервикальный эндометриоз являются тремя различными патологическими состояниями с различным пато- и морфогенезом [181, 182]. Подобное заключение было основано на результатах исследования, проведенного у женщин, страдавших бесплодием и/или тазовой болью на фоне лапароскопически подтвержденного эндометриоза, путем сопоставления морфологических, морфометрических и гистохимических данных при каждом из перечисленных вариантов локализации ГЭ.

Среди очагов эндометриоза брюшины выделяют: типичные (синие, фиолетовые, черные), пигментированные (в виде бугорков желто-коричневого цвета), непигментированные (белесоватые пузырьки) и красные (железистые) очаги. При морфологическом и морфометрическом анализе выявлено сходство между эутопическим эндометрием и красными очагами на брюшине малого таза, что дает основание считать их ранней стадией имплантации желез и стромы эндометрия. В дальнейшем возникает воспалительная реакция, стимулирующая рубцевание, и очаги эндометриоза приобретают черную окраску. Происходящее затем фиброзирование сопровождается появлением неактивных очагов белого цвета. Морфометрическое изучение особенностей васкуляризации перитонеальных очагов наружного ГЭ различного вида дало возможность установить связь между степенью васкуляризации и активностью перитонеальных имплантов. Наибольшая степень васкуляризации и митотической активности обнаружена в очагах красного цвета, что позволило предположить высокую активность подобных очагов, которые представляют собой раннюю стадию имплантации желез и стромы эндометрия. В секреторной фазе цикла отмечается возрастание степени васкуляризации в строме и эутопического и эктопического эндометрия. Среди 12 % красных имплантов брюшины выявлены очаги гиперплазии с повышенным содержанием эндометриальных желез в сравнении со стромой. Очаги белого цвета характеризуются слабой васкуляризацией и отсутствием митозов. Следовательно, типичные

565

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

красные и белые очаги эндометриоза брюшины представляют собой различные стадии патологического процесса [181].

В соответствии с рассматриваемыми в литературе концепциями, развитию эндометриоза яичников в значительном большинстве случаев (около 90 %) способствует целомическая метаплазия инва-гинированных эпителиальных включений. Под влиянием неиденти-фицированных пока еще ФР эти включения путем метаплазии могут трансформироваться в эндометриоз яичника. Покрывающий яичник эпителий, являющийся производным целомического, обладает значительным метапластическим потенциалом и при инвагинации может индуцировать образование эпителиальных псевдокистозных образований. Вследствие накопления отделяемого активными им-плантами менструального содержимого и последующей прогрессирующей инвагинации при типичном поражении эндометриозом у 93 % больных формируются псевдокисты яичников [112].

Что касается глубокого ретроцервикального эндометриоза, то он представляет собой узелки аденомиоза, гистогенез которых связан не с регургитацией клеток эндометрия, а с метаплазией находящихся в ректовагинальной перегородке остатков мюллеровой ткани. Эти метапластические превращения остатков мюллеровой ткани в эндометриоидные железы с выраженной пролиферацией гладкой мускулатуры во многом идентичны очагам внутреннего эндометриоза матки. В таких образованиях отсутствует чувствительность к уровню эстрогенных и прогестероновых влияний, что может быть обусловлено или дефицитом ЭР и ПР, или отсутствием биологической их активности [100, 182].

В связи со значительным разнообразием эндометриодных ге-теротопий при их визуализации, по мнению подавляющего большинства исследователей, гистологическая верификация считается облигатным условием постановки диагноза ГЭ. Вместе с тем в повседневной клинической практике типичная гистологическая картина, например эндометриоза брюшины, обнаруживается далеко не во всех случаях лапароскопической визуализации макроскопически характерных очагов заболевания. В этом направлении заслуживают особого внимания данные проспективного исследования, которое было посвящено гистологическому изучению различных по виду и локализации очагов поражения брюшины — пигментированных, Рубцовых, красных, с выраженным сосудистым компонентом, из карманов брюшины, желтых и спаечных и макроскопически не-

566

4.5. Генитальный эндометрием

измененной брюшины. Биоптаты ткани указанных очагов диаметром около 5 см были получены у 44 пациенток в возрасте от 14 до 48 лет, подвергшихся лапароскопическому вмешательству по поводу ХТБ, дисменореи и/или диспареунии, с последующим параллельным гистологическим их исследованием несколькими независимыми экспертами. В результате проведенных исследований было выявлено некоторое несоответствие между данными гистологии и клиническими проявлениями заболевания. Так, согласно общепринятой классификации, 0 стадия была установлена в 19 наблюдениях,

I — в 6, II — в 9, III — в 5, IV — в 5, а при гистологическом ис следовании наличие 0 стадии было отмечено в 7 случаях, I — в 10,

II — в 11, III — в11 , IV — в5 наблюдениях соответственно. В целом же частота подобного рода отклонений при типичной визуализации очагов эндометриоза брюшины во всех 9 локализациях была вы явлена в 36 % наблюдений данной серии исследований, тогда как гистологически эндометриоз был подтвержден лишь в половине из их числа (18%). Таким образом, положительная прогностическая значимость визуальной лапароскопической характеристики эндо метриоза брюшины составила, в сравнении с данными гистологиче ского исследования, 45 %, чувствительность — 97 %, отрицательная прогностическая значимость была равна 99 % при специфичности 77%. Вместе с тем для пигментированных очагов положительная прогностическая значимость визуальной характеристики составила 76 %, тогда как для Рубцовых — всего 22 % [215].

Рассмотренные данные следует принимать во внимание при окончательном установлении диагноза и, особенно, разработке терапевтической стратегии. Этот вопрос широко обсуждался на страницах периодической печати, и высказывалась, в частности, точка зрения о том, что лапароскопическая и гистологическая верификация не должны быть во всех случаях обязательными для назначения больным медикаментозного лечения. По мнению большинства оппонентов, эмпирическое назначение аГнРГ может оказаться целесообразным на начальных этапах обследования и лечения у больных с выраженными симптомами заболевания, что может в последующем облегчить проведение дифференциального диагноза до лапароскопического исследования. С другой стороны, при обнаружении в ходе лапароскопии атипических картин проведение гистологического исследования биоптатов приобретает особо важное значение для исключения нередко сопутствующих развитию наружного ГЭ

567

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

лютеиновых кист, злокачественного процесса, туберкулеза, эндо-сальпингита и реакции на инородные тела [112, 215].

Гистологическое исследование биоптатов эндометриоидных ге-теротопий может способствовать определению не только морфологических критериев очагов эндометриоза брюшины различной локализации, но также и прогнозированию эффективности лечебного, в том числе медикаментозного, воздействия. Так, при исследовании 412 биоптатов брюшины, полученных от 241 больной в ходе лапароскопического или лапаротомного вмешательства, были установлены особенности гистологических характеристик очагов ГЭ различной локализации, в том числе и при сравнении с эутопическим эндометрием (табл. 4.9):

1. Эндометриоидная ткань с эпителиальным компонентом состоит из клеточных элементов, подобных эутопическому эндометрию в различные фазы менструального цикла, недифференцированных клеток и иногда серозных или муци-нозных клеток мюллерового происхождения.

2. В одном и том же очаге может быть обнаружено сочетание хорошо дифференцированной и недифференцированной ткани.

3. Недифференцированные железистые структуры с наличием поверхностного эпителия или сформированных железистых и/или кистозных структур отличаются от эутопического эндометрия, но напоминают мезотелий брюшины.

4. Слабо выраженный стромальный компонент характеризуется изменениями, аналогичными эутопическому эндометрию в различные фазы менструального цикла.

5. При железистом строении смешанной дифференциации имеет место одновременное сочетание недифференцированных и хорошо дифференцированных клеточных элементов эндометрия иногда с обнаружением клеток мюллерова происхождения (серозных или муцинозных).

Согласно приведенным данным, недифференцированное строение наружного эндометриоза в сравнении с дифференцированным и стромальным вариантами чаще встречается при III—IV стадии заболевания. Смешанный и недифференцированный гистологические типы обычно обнаруживаются у пациенток с ретроцервикальным эндометриозом. По отношению же к эффективности последующего лечения болевого синдрома прогностически более благоприятными,

568

4.5. Генитальный эндометриоз

в сравнении с остальными, являются хорошо дифференцированный и стромальный гистотипы. Различий же в плане выраженности фактора бесплодия у больных с различными гистотипами наружного ГЭ в этом исследовании отмечено не было.

Таблица 4.9

Гистологическая характеристика наружного ГЭ различной локализации (по [94])

Регулируемый в физиологических условиях процесс программированной клеточной гибели — апоптоз — при микроскопическом исследовании характеризуется сморщиванием клеток, конденсацией хроматина и образованием маленьких сферических окруженных мембранами органелл, апоптотических телец с фрагментацией ДНК. В железистом эпителии эндометрия человека апоптоз обнаруживается преимущественно в секреторной фазе цикла. Регуляция процесса апоптоза связана с экспрессией ряда генов — с-тус, р53 и apo-lifa. Однако более полное представление о механизме апопто-тической клеточной гибели дают результаты изучения экспрессии специфического семейства онкогенных белков-репрессоров этого процесса, кодируемых геном Ьс12, который отчасти блокирует апоптоз, обеспечивая выживание клеточных элементов в различных

569

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

тканях. Изучение роли апоптоза в патобиологии различных форм ГЭ проводится обычно путем сравнения степени его выраженности в экто- и эутопическом эндометрии. Одно из подобных сравнительных исследований было осуществлено в образцах гистологически верифицированной ткани, полученной от 25 женщин с наружным эндометриозом (37,9 ± 8,1 лет) и 31 больной старшей возрастной группы с аденомиозом (52,1 ± 10,9 года). Значимых различий в частоте обнаружения ьс/2-положительного белка в ткани аденомиоза и эндометриоза яичников обнаружено не было, вместе с тем при отсутствии различий в экспрессии его в различные фазы цикла у больных наружным эндометриозом различия между фолликулино-вой и лютеиновой фазами цикла при аденомиозе были существенно значимыми (р < 0,001). Полученные данные подтвердили различный патогенез сравниваемых форм ГЭ и позволили высказать предположение о том, что наличие постоянной экспрессии Ьс12 и Ьах в ткани эндометриоидных гетеротопий в яичниках на протяжении всего менструального цикла может способствовать сохранению и выживанию ткани эндометриоидных имплантов в этой области [139].

Сравнение количественных характеристик апоптоза в эу- и эктопическом эндометрии при аденомиозе было проведено путем определения показателей апоптотического индекса (по числу выявленных при одновременном подсчете его двумя независимыми специалистами в 1000 клеток в > 10 рандомизированно выбранных полях зрения в каждом случае), выраженного с помощью балльной шкалы при определении экспрессии Ьс12 или в процентах при определении Ki-67. Приведенные в табл. 4.10 данные свидетельствуют об отличии биологических свойств эктопического эндометрия в ткани аденомиоза от таковых в эутопическом эндометрии тех же больных. Экспрессия ингибитора апоптоза Ьс12 увеличена в эктопическом эндометрии и в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом по сравнению с эутопическим эндометрием и перитонеальной жидкостью женщин без эндометриоза. Эндометрий здоровых женщин восприимчив к апоптозу в большей степени, чем эндометрий страдающих эндометриозом женщин [170].

При ГЭ, так же как и при других гиперпластических процессах репродуктивной системы женщины, была изучена экспрессия ряда факторов ауто- и паракринной систем [168, 169]. Молекулярно-био-логические характеристики биоптатов наружного ГЭ, полученных

570

4.5. Генитальный эндометриоз

на 18—21-й день менструального цикла, были изучены у 4 женщин с эндометриоидными кистами яичников, у 2 с эндометриоидным раком яичников, у 7 с эндометриозом тазовой брюшины и у 3 с ретроцервикальным эндометриозом. Общим патогномоничным феноменом для всех рассмотренных локализаций, так же как и для эу-топического эндометрия, явилась экспрессия ИПФР-1 и его рецепторов (в 100 % наблюдений). В то же время ИПФР-2 был выявлен в 3/4 наблюдений в цитоплазме и реже в ядрах эпителиальных клеток, цитогенной строме очагов эндометриоза, фибробластах и эндотелии сосудов. Полученные данные явились отражением общности процессов гистогенеза эндометриоидных очагов и эутопического эндометрия данной группы больных. Концентрация рецепторов ИПФР-1 в фолликулиновой фазе цикла выше в очагах аденомиоза и миометрии в сравнении с эутопическим эндометрием, тогда как концентрация ядерных ЭР и ПР характеризуется наиболее высоким их содержанием в течение и фолликулиновой, и лютеиновой фазы цикла.

Таблица 4.10

Корреляция показателей апоптотического индекса (баллы, М ± SD)

в ткани аденомиоза и эутопическом эндометрии в различные сроки

менструального цикла

571

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

скопическому обследованию в связи с бесплодием и подозрением на эндометриоз. Из них перитонеальная форма эндометриоза I степени была обнаружена у 10 больных, II степени — у 7, III степени —у 6 и IV степени — у 5. Результаты обследования остальных женщин без эндометриоза служили в качестве контроля. Исследование выявило существенно более высокий уровень содержания СЭФР в сыворотке крови больных перитонеальной формой эндометриоза (р < 0,001), что было также подтверждено в другом исследовании и позволило высказать соображения относительно целесообразности попыток изучения терапевтической активности антиангиогенных средств при ГЭ [168, 169]. Содержание ФР различно при различных фенотипах ГЭ. Так, например, в дополнение к приведенным выше различиям между аденомиозом и другими формами заболевания различия были выявлены также и при различных формах перитоне-ального эндометриоза — в имплантах красного цвета на брюшине (в сравнении с эндометриозом яичников) обнаружены более высокие концентрации СЭФР.

В развитии ГЭ важную, если не основополагающую, роль играют эстрогенная зависимость и наличие локальной гиперэстрогении. Развитию заболевания способствует экспрессия ароматазы, некоторых цитокинов, тканевых металлопротеиназ, дефицит энзима 17р-оксистероиддегидрогеназа (17Р-ОСД) 2-го типа и определенная резистентность к защитному действию эндогенного прогестерона [113]. Как известно, ароматаза является ключевым энзимом, который регулирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. Ароматаза не обнаруживается в интактном эндометрии, но в ткани эндометриоидных гетеротопий она образуется под влиянием стимулирующего влияния ПГЕ2а, что проявляется накоплением эстрогенов. Последние в свою очередь стимулируют образование ПГЕ2а, образуя порочный круг. Наряду с этим обнаруживаемый при ГЭ дефицит 17в-ОСД 2-го типа затрудняет инактивацию 17р-эстрадиола (Э2) и превращение его в Э1. Указанные молекулярные нарушения способствуют, таким образом, развитию локальной гиперэстрогении с накоплением в ткани эндометриоза Э2 и ПГЕ2а. Одним из подтверждений роли ароматазы в патобиоло-гии ГЭ, отмеченной в ряде публикаций, служит пример успешного лечения с помощью ингибитора ароматазы необычно агрессивного случая заболевания эндометриозом у женщины постменопаузаль-ного возраста [113].

572

4.5. Генитальный эндометриоз

Экспрессия ЭР и ПР в ткани эндометриоза отличается от таковой в эутопическом эндометрии больных эндометриозом. Наряду с этим обменные превращения эстрогенов, экспрессия ароматазы и энзима 17[3-ОСД 2-го типа в эутопическом эндометрии больных эндометриозом, аденомиозом и/или ЛМ существенно отличаются от эутопического эндометрия здоровых женщин. Обнаружение феномена резистентности к прогестерону ткани эндометриоидных гетеротопий в экспериментальных и клинических исследованиях послужило основанием для целенаправленного изучения уровня содержания двух изоформ ПР — ПР-А и ПР-В — в эутопическом эндометрии и внегонадной ткани эндометриоидных гетеротопий. Эти исследования показали, что резистентность эндометриоидной ткани к прогестерону обусловлена отсутствием способствующей реализации специфического эффекта прогестерона изоформы ПР-В на фоне преобладания тормозящей эффект прогестерона изоформы ПР-А [100]. Отсутствие тормозящего эффекта прогестерона на развитие эндометриоза из клеточных элементов эу- и эктопической ткани эндометрия у больных эндометриозом подтверждено и в эксперименте.

Хотя эутопический эндометрий у больных ГЭ гистологически и имеет нормальное строение, биохимические его параметры существенно отличаются от нормы. Это касается содержания популяции иммунных клеток, так же как и реактивности стромальных и эпителиальных клеточных элементов по отношению к половым стероидным гормонам. Одновременно имеет место значительная экспрессия Р450-ароматазы, металлопротеиназ и их ингибиторов. Наряду с этим наклонность к спонтанному апоптозу в эутопическом эндометрии пациенток с ГЭ значительно ниже, чем у здоровых женщин.

Приведенные выше данные послужили основанием для использования определения содержания цитохрома Р450-ароматазы в пробах эндометрия в качестве маркера для клинической диагностики ГЭ. Чувствительность метода оказалась равной 91 %, а специфичность— 100%. В литературе обращается внимание на связь риска развития эндометриоза с полиморфизмом генов ER-a и CYP19, принимающих участие в образовании (кодировании) ароматазы, последующее изучение которых могло бы способствовать лучшему пониманию патофизиологии ГЭ [154]. Вместе с тем в серии дальнейших исследований, проведенных при ЛМ и ГЭ, приведены до-

573

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

казательства возможности реализации свойственного эстрогенам типичного митогенного эффекта ауто- и паракринным путем.

Одним из перспективных направлений для более глубокого понимания патофизиологии эндометриоза являются попытки изучения роли оксидативного стресса, являющегося одним из компонентов воспалительной реакции, сопутствующей развитию эндометриоза брюшины.

Подтверждением различных аспектов патобиологии ГЭ служат результаты, полученные при его моделировании у экспериментальных животных, так же как и результаты наблюдений за спонтанным развитием ГЭ. В отличие от других патологических состояний репродуктивной системы женщины, спонтанное развитие эндометриоза наблюдается у бабуинов, частота выявления которого в колонии животных достигает около 20%, преимущественно в виде малых форм с локализацией в области крестцово-маточных связок, брюшинного покрова матки и пузырно-маточных складок брюшины. Наряду с этим в двух проспективных контролируемых исследованиях было установлено снижение фертильности у животных с распространенными, но не малыми формами заболевания.

Частота выявления ретроградных менструаций у находившихся под специальным наблюдением животных достигала 62—83 %. Вместе с тем в ходе последующего изучения у бабуинов удалось выявить повторные ретроградные менструации, которые имели место у всех животных со спонтанным развитием эндометриоза и только у 25 % интактных животных. Результаты проспективных 2-летних наблюдений позволили также отметить гистологически верифицированную наклонность к развитию спонтанного эндометриоза у животных с регулярным менструальным циклом при отсутствии у них в течение этого времени беременностей.

В эксперименте были также подтверждены результаты эпидемиологических исследований, свидетельствующие о повышенном риске развития эндометриоза у женщин с меньшей продолжительностью менструального цикла и более длительными менструациями, так же как и при наличии анатомических затруднений оттока менструальной крови. Было показано, что при ретроградных менструациях появляется или увеличивается уровень содержания в перитонеаль-ной жидкости воспалительных ингредиентов, возрастает количество клеток, содержащих ФНО-а, ФНО-в1, ИЛ-6 и молекул адгезии в сравнении с другими фазами цикла. Таким образом, с помощью экс-

574

4.5. Генитапьный эндометриоз

периментальных исследований нашли подтверждение полученные в клинике представления о связи процесса развития ГЭ из ретроградных менструаций с участием субклинической воспалительной реакции и ряда локальных факторов ауто- и паракринной системы [147].

Сравнительные исследования клеточного состава перитонеаль-ной жидкости (макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов и эозино-филов) в клинических и экспериментальных условиях (на модели экспериментального эндометриоза у крыс) выявили роль его изменений в патобиологии ГЭ и одновременно отсутствие зависимости фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов от уровня гормональных влияний, что явилось доказательством аутокринного механизма развития этих реакций [68]. В цикле исследований на резус-обезьянах (Масаса mulatta) была также показана роль интокси-кантов (диоксина) в патобиологии ГЭ [191]. Особенно важную роль сыграли результаты исследований в условиях экспериментального моделирования ГЭ для перспектив создания новых и эффективных методов медикаментозного воздействия, в том числе применения иммуномодулирующих и противовоспалительных агентов для лечения этого заболевания [211].

Клиника и диагностика. Разнообразие патофизиологических компонентов и различная степень тяжести вовлечения кофакторов в патобиологию патологического процесса определяют своеобразие клинических проявлений заболевания и развитие отдельных форм внутреннего и наружного эндометриоза. Вместе с тем, несмотря на упомянутые различия, для ГЭ характерен ряд общих симптомов. К их числу относятся тазовая боль, болезненная перистальтика кишечника, боль в пояснице, вздутие живота и диспареуния, обостряющиеся в соответствии с эпизодами менструации. У многих пациенток это сочетается с обильной менструальной кровопотерей. Вовлечение различных отделов кишечника характерно для 15 % больных, и примерно у 4 % встречаются симптомы, свидетельствующие о вовлечении мочевыводящих путей. В литературе можно найти описание отдельных случаев экстрагенитальной локализации эндометриоза: поражение бронхов, плевры и легких, печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, рубцовой ткани и пр. Вместе с тем два клинических аспекта привлекают особое внимание к ГЭ — это жалобы на тазовую боль и бесплодие.

Частота распространения отдельных симптомов ГЭ, основанная на анализе 3020 историй болезни пациенток из всех штатов США,

575

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

по данным компьютеризированного регистра Ассоциации эндоме-триоза 2001 г. (Медицинский колледж штата Висконсин, США), представлена в табл. 4.11.

Таблица 4.11

Симптоматология эндометриоза

1 1 1

Таблица 4.12

Время появления боли и характеристика интенсивности болевых

ощущений при ГЭ

4.5. Генитальный эндометриоз

Окончание табл. 4.12

Кроме того, по жалобам пациенток была выявлена четкая зависимость между локализациями эндометриоидных гетеротопий и болевых ощущений. При обнаружении имплантов на поверхности яичников больных беспокоит боль в низу живота на стороне расположения гонад, в области крестцово-маточных связок — в поясничной области, в области пузырно-маточной складки брюшины — над лобком. Почти половина (43 %) обследованных предъявляет жалобы на меноррагии со скудными кровянистыми выделениями до и после менструации. Патология эндометрия обнаружена (независимо от характера менструального кровотечения) у каждой 5-й обследованной. Проявления гиперандрогении отсутствовали в каждом 3-м наблюдении.

При бимануальном обследовании уплотнение и напряжение крестцово-маточных связок отмечено в 30 % случаев, образования в ретроцервикальной области — в 5 %, болезненность и укорочение сводов влагалища — в 11 %, увеличение и болезненность яичников — в 10 %. Признаки спаечного процесса наблюдались в каждом 5-м наблюдении.

Несмотря на очевидность перечисленных выше симптомов, следует учитывать, что многие из наиболее распространенных симп-

577

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

томов и признаков ГЭ выявляются и при других патологических состояниях репродуктивной системы. К их числу относятся: обнаружение уплотнений в позадиматочном пространстве или в области крестцово-маточных связок, увеличение придатков матки и/или пальпация объемных образований в области малого таза, тазовая боль, усиливающаяся в связи с менструацией, гиперменорея, предменструальные мажущие кровяные выделения, диспареуния, боль в надлобковой области, дизурия, гематурия, болезненная дефекация, боль в пояснице. Наличие подобных жалоб может вызывать затруднения в предполагаемом диагнозе уже на начальных этапах обследования и у части пациенток служить причиной ошибочной диагностической и лечебной тактики [205].

В соответствии с современными представлениями о ГЭ как о гормонозависимом заболевании, истоки его во многих случаях относятся к подростковому возрасту в жизни женщины. Диагностическая ценность УЗИ при эндометриозе у подростков относительно невелика, чувствительность метода при выявлении эндометриоза яичников составляет 83 %, специфичность — 98 %. При выявлении имплантов чувствительность метода MP достигает 60 %. Эти методы могут быть использованы в качестве неинвазивных тестов при контроле за эффективностью лечебного воздействия.

В целях определения степени информативности УЗИ при наружном ГЭ (яичников), на основе данных литературы, был осуществлен поиск двух информационных систем (Medline 1966—2001 и EMBASE 1980—2001). Критериями для включения в систематический обзор полученных при поиске данных служили:

1) проспективные исследования, выполненные с использованием метода трансабдоминального или трансвагинального УЗИ (независимо от использования метода Допплера);

2) случаи заболевания, требовавшие дифференциального диагноза с ГЭ (болевые ощущения, бесплодие, объемные образования яичников и др.);

3) верификация диагноза ГЭ с помощью лапароскопии или ла-паротомии.

К исключениям относятся случаи экстрагенитальной локализации эндометриоза и/или наличие аденомиоза.

К числу исследований хорошего качества были отнесены «слепые» для хирурга методы, выполненные без представления результатов УЗИ, а для специалиста по УЗИ — наблюдения, осуществленные

578

4.5. Генитальный эндометриоз

без информации относительно клинических данных. После критического анализа 67 публикаций было отобрано 6 работ, отвечавших перечисленным выше критериям. В целом чувствительность метода составила 64—90%, специфичность— 22—100%. Большинство ложноположительных результатов касались обнаружения тератом или кист с геморрагическим содержимым. Результаты подтвердили правомочность использованного дизайна исследования со «слепым» подходом к исследованию для хирурга и УЗ-специалиста и показали, что трансвагинальное УЗИ с серой шкалой является эффективным методом для установления или исключения диагноза эндометриоза яичников [177]. Вместе с тем было установлено, что характеристика кровотока в яичниках не всегда соответствует морфологическому диагнозу и поэтому имеет слабую диагностическую ценность.

Возможности трансвагинального допплеровского сканирования оказались, однако, высоко эффективными для проведения дифференциального диагноза между диффузным аденомиозом и ЛМ. Так, для диффузного аденомиоза характерно: 1) диффузное утолщение миометрия нередко с асимметрией между передней и задней стенкой матки, тогда как для аденомиоза более характерно поражение задней стенки матки; 2) повышенная эхогенность миометрия с четким выделением областей с гетерогенностью; 3) наличие в миомет-рии мелких кист, расположенных под слизистой оболочкой матки, отличающихся от расширенных вен и имеющих тонкую гиперэхо-генную оболочку. В то же время для узловатой формы аденомиоза характерна гетерогенная эхоструктура миометрия без четких границ с неизмененными его зонами. Допплеровское сканирование позволяет дифференцировать между аденомиозом и ЛМ на основании определения сосудистой сети, располагающейся вокруг узлов ЛМ, тогда как у больных с диффузной и узловатой формами внутреннего эндометриоза матки архитектоника сосудистой сети характерных признаков не имеет. Таким образом удается отличить четко ограниченные узлы лейомиомы от инфильтративного распространения аденомиоза.

Весьма перспективным методом неинвазивной диагностики является MP, чувствительность которого составляет 60 %, а при верифицированном аденомиозе достигает 88 %. В этих условиях адено-миоз представляется в виде очагов с сигналами слабой интенсивности с нечеткими краями и очаговым или диффузным расширением (> 5 мм) пограничной зоны между эндо- и миометрием.

579

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Сравнение диагностической значимости УЗИ, ГСГ и рентге-нотелевизионной ГСГ в отдельности при верифицированном гистологически после гистерэктомии внутреннем эндометриозе матки показали, что она находится в пределах от 60 до 74% и между этими методами существенно не различается. При комплексном использовании этих трех методов точность диагностики достигает 84,4%. Подобное заключение было основано на данных обследования 27 женщин с диффузной формой внутреннего эндометриоза матки, 2/3 из которых имели III степень распространения аденомио-за: 15 — очаговую форму и 6 — узловатую [56]. Частота совпадений результатов, полученных с помощью каждого из апробированных методов диагностики, с гистологическим диагнозом представлена в табл. 4.13.

Таблица 4.13

Частота совпадений гистологического диагноза внутреннего эндометриоза матки с данными других методов исследования

Следует отметить, что в этом исследовании законтурные тени в качестве рентгенологического признака внутреннего эндометриоза матки были обнаружены только в 27 % наблюдений.

Среди различных методов диагностики ГЭ внимание исследователей привлекает поиск потенциальных маркеров заболевания. Для диагностики эндометриоза наиболее широко используется определение онкомаркера СА-125 в крови. СА-125 является гликопроте-ином с высокой молекулярной массой, который вырабатывается в мембранах клеточных элементов тканей — производных эмбрионального целомического эпителия, включая эндометрий, эндоцер-викс, маточные трубы, брюшину, плевру и перикард. У больных с

распространенными формами эндометриоза концентрация

СА-125

580

повышена преимущественно в первые дни менструального цикла. Однако высокий уровень этого онкомаркера специфичен не только для эндометриоза и встречается также у больных с различными формами эпителиального рака и при ряде других заболеваний. Уровень содержания другого онкогена — СА-19-9 — повышен у значительного большинства больных эндометриозом яичников. Определение данной группы онкомаркеров весьма информативно для оценки эффективности лечения и выявления рецидивов заболевания.

Наряду с определением уровня содержания онкогенов в периферической крови, перспективным для проведения дифференциального диагноза оказалось определение уровня содержания ИЛ-6 в плазме периферической крови и ФНО-а в перитонеальной жидкости. Данные проспективного исследования 56 пациенток с эндометриозом (8 с идиопатическим бесплодием и 27 женщин группы контроля), подвергшихся лапароскопическому вмешательству в целях хирургической стерилизации, показали, что оба этих маркера информативны для выявления эндометриоза. Высокая степень чувствительности и специфичности (р < 0,001) была отмечена при пороге содержания для ФНО-а в перитонеальной жидкости > 15 пг/мл (100 % чувствительность и 89 % специфичность) и для ИЛ-6 > 2 пг/мл (чувствительность 90%, специфичность 67%). По мнению исследователей, возможность использования этих маркеров в качестве неинвазивного метода диагностики эндометриоза нуждается в дальнейшем подтверждении на большем числе наблюдений. У подростков, страдающих ГЭ, определение этих маркеров в периферической крови и перитонеальной жидкости неинформативно.

Асимптомное течение эндометриоза, как указывалось, обнаруживается в виде случайных находок при обследовании женщин по поводу болевого синдрома или бесплодия, но вместе с тем выявляется довольно часто и у не предъявляющих жалоб женщин, в частности при хирургической стерилизации. Высказывается даже соображение, что так называемые малые формы наружного ГЭ представляют собой периодически возникающие у женщин состояния, которые не следует рассматривать в качестве болезни, поскольку они могут спонтанно подвергаться обратному развитию. .

У части женщин эндометриоз брюшины (а возможно, и других локализаций!) имеет асимптомное течение и выявляется случайно, например в процессе лапароскопического вмешательства с целью хирургической стерилизации, по данным литературы — от 2 до 43 %

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

наблюдений [109]. В связи с этим в общем контексте изучения ГЭ в целом и возможности спонтанной эволюции заболевания в частности особый интерес вызывают результаты отдаленных наблюдений за подобными случайными находками. В отличие от наблюдений у бабуинов, у которых при повторной лапароскопии после 2-летнего интервала времени было выявлено значительное количество новых очагов эндометриоза (до 69 %), данные, полученные при повторной лапароскопии у получавших плацебо в течение 6 мес. женщин, свидетельствовали об обратном развитии выявленных ранее очагов ГЭ в 42 % наблюдений, тогда как признаки прогрессирования эндометриоза были обнаружены только у 10% пациенток [141].

Эволюция случаев асимптомного ГЭ, выявленных у женщин в процессе хирургической стерилизации в двух норвежских госпиталях после легального искусственного прерывания беременности в I триместре (1986—1989 гг.), была прослежена позднее в рамках проспективного исследования [176]. При осуществленном в 2001 г. анкетировании ответы были получены у 159 респонденток, или в 84,6 % наблюдений (от исходного числа включенных в исследование женщин), и были систематизированы в зависимости от наличия (и = 32) или отсутствия эндометриоза (и = 127) на исходном этапе наблюдения. Результаты опроса не выявили различий между группами по частоте выявления дисменореи, предменструальной боли, диспареунии, обращений к врачу и/или госпитализации в связи с наличием болевого синдрома и частоте гистерэктомии. При интерпретации результатов данного наблюдения следует принимать во внимание влияние возрастной инволюции на организм женщины. Как известно, средний возраст выявления ГЭ по появлению болевого синдрома находится в пределах 30 лет, а к моменту опроса каждая 3-я респондентка (35 %) с верифицированным ранее ГЭ уже вступила в постменопаузальный возраст и не получала ЗГТ, тогда как остальные (65 %) находились в пременопаузальном возрасте и/или использовали ЗГТ. В группе сравнения соответствующие характеристики составили 29 и 71 %.

Малые формы эндометриоза. К их числу относят эндометрио-идные гетеротопии размером до 1 см. При близком расположении множественных мелких гетеротопии во время лапароскопического обследования нередко возникают сложности в подсчете их количества. В подобных ситуациях производится определение среднего диаметра гетеротопии, который при малых формах не должен пре-

582

4.5. Генитальный эндометриоз

вышать 3 см. Данная форма заболевания занимает особое место в патологии репродуктивной системы, так как она не сопровождается выраженными клиническими проявлениями и, как правило, обнаруживается при лапароскопическом обследовании женщин по поводу бесплодия при наличии овуляторного менструального цикла и проходимых маточных трубах. Истинная частота заболевания не установлена, и частота его выявления при лапароскопии зависит от критериев включения пациенток в исследуемую когорту, составляя, по данным разных исследователей, от 19 до 55 %.

Макроскопически в процессе лапароскопии обнаруживаются эндометриоидные гетеротопии, располагающиеся в поверхностных слоях ткани, чаще без выраженного спаечного процесса и, как указывалось, в отсутствие нарушений проходимости маточных труб. При гистологическом исследовании биоптатов подтвердить диагноз удается далеко не во всех случаях, что связано с техническими затруднениями в получении материала. Вместе с тем процент гистологически подтвержденных диагнозов возрастает по мере накопления опыта в технике лапароскопических исследований. К числу характерных гистологических признаков малых форм эндометри-оза относится обнаружение эпителиальных клеток эндометрия и стромальных элементов. При отрицательных результатах гистологического исследования обычно выявляется только воспалительная реакция ткани, содержащей макрофаги, нагруженные желчным пигментом.

По архивным данным специализированного отделения профилактики и лечения бесплодия, частота выявления эндометриоза органов малого таза при диагностической лапароскопии составила 37,6%, причем малые формы эндометриоза были выявлены у каждой 3-й из них.

Углубленное изучение данной формы заболевания позволило выявить ряд отклонений в функциональном состоянии репродуктивной системы [34]. При обследовании 100 женщин, страдавших бесплодием и малыми формами эндометриоза, было показано, что данная форма заболевания протекает далеко не бессимптомно. Так, высока частота альгоменореи (72%), нарушений менструального цикла по типу меноррагии (43 %), клинических проявлений гиперандрогении (40%). Среди описанных автором клинических признаков обращают на себя внимание указания на альгоменорею с менархе, преобладание первичного бесплодия над вторичным у

583

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

самих пациенток и их близких родственниц. Болевому синдрому во время менструаций сопутствуют вегетососудистые нарушения в виде адинамии, раздражительности, диспептических явлений, иногда — кратковременной потери сознания в период наибольшей интенсивности болевых ощущений, головная боль, судорожные подергивания конечностей.

Эндометриоз шейки матки. Частота выявления данной локализации ГЭ в течение последних десятилетий колеблется в довольно широких пределах соответственно эволюции стратегических подходов по отношению к патологии шейки матки и совершенствованию методов диагностики и лечения.

Макроскопические очаги эндометриоза влагалищной части шейки матки чаще всего имеют вид полосок, глазков, тутовой ягоды, наботовой кисты; они бывают также многоугольной или округлой формы, точечного типа. При осмотре невооруженным глазом эндо-метриоидные гетеротопии имеют бледно-розовый или красноватый цвет. Наиболее часто они выявляются в конце лютеиновой фазы цикла, когда меняется их объем и окраска: на поверхности шейки матки рельефно выступают сине-багровые образования. Величина их варьирует от микроскопической до размера вишни, иногда они бывают и крупнее, но редко поражают всю (или почти всю) влагалищную часть шейки матки. Отличительной чертой первичного эндометриоза шейки матки является поверхностное расположение его не только на влагалищной части шейки, но и в дистальной части слизистой оболочки цервикального канала. Этот признак в сочетании с пред- и постменструальными кровянистыми выделениями позволяет ставить клинический диагноз с достаточной достоверностью. Окончательный диагноз устанавливается при гистологическом исследовании ткани шейки матки, полученной путем эксцизии и выскабливания слизистой оболочки цервикального канала.

Эндометриоз шейки матки нередко развивается после применения различных технологических воздействий с лечебной целью и иных оперативных вмешательств. Возникновение его может быть связано также и с фазой менструального цикла, и с травмой родовых путей во время родов. Развитие заболевания происходит при этом, как правило, в течение первых 6 месяцев после провоцирующего события. Одна из вероятных причин развития эндометриоза шейки матки после консервативных вмешательств заключается в том, что эндометрий, отторгающийся при следующей менструации, может

584

4.5. Генитальный эндометрием

имплантироваться в зоне грануляционной ткани, образующейся на раневой поверхности влагалищной части шейки матки после отторжения струпа.

В соответствии с данными макро- и кольпоскопического исследования, поражение влагалищной части шейки матки эндоме-триозом может иметь следующие варианты:

1. Эндометриоидные очаги разной формы (точечного типа, в виде глазков, полосок округлой или многоугольной формы) и величины (от булавочной головки до почти полного поражения влагалищной части шейки матки). Подобная картина наблюдается после диатермокоагуляции шейки матки.

2. Эндометриоз имеет вид псевдоэрозии шейки матки с закрытыми железами, наполненными геморрагическим содержимым, что наблюдается одинаково часто после воздействий на шейку матки различными технологическими средствами.

3. Эндометриоз приобретает вид хронического цервицита, что чаще наблюдается после травмы шейки матки во время искусственного прерывания беременности и родов.

4. Эндометриоидные участки имеют округлую форму и соответствуют месту наложения пулевых щипцов, что встречается редко.

5. Наблюдается также комбинированное поражение эндоме-триозом влагалищной части и канала шейки матки.

Особенности кольпоскопических картин эндометриоза шейки матки сводятся к изменению цвета и объема участков эндометрио-идной ткани в зависимости от фаз менструального цикла; наиболее выраженные изменения наблюдаются, как мы уже говорили, в лю-теиновую фазу. В момент предменструальных кровянистых выделений очаги поражения превращаются из бледно-розовых и плоских в сине-багровые образования.

Таким образом, макро- и кольпоскопические картины эндометриоза шейки матки в сочетании с приведенными выше симптомами заболевания могут служить критериями для постановки клинического диагноза. Решающее значение в установлении правильного диагноза имеют данные прицельной биопсии ткани шейки матки.

Эндометриозу шейки матки свойственны морфологические особенности, присущие вообще данной патологии: в цитогенной ткани типа эндометриальной стромы встречаются в большем или меньшем количестве железы, иногда единичные, выстланные маточным

585

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Рис. 4.17. Эндометриоз влагалищной части шейки матки (гиперпластический и пролиферативный типы); покровный эпителий тонкий, с паракератозом,х 150

эпителием (рис. 4.17); в строме нередко обнаруживаются клеточные элементы воспалительного инфильтрата (преимущественно, лимфоциты), кровоизлияния, тонкостенные кровеносные сосуды. На влагалищной части шейки матки эндометриоидные образования располагаются в подэпителиальной соединительной ткани. Плоский многослойный эпителий либо сохранен (см. рис. 4.17), либо сохранен лишь частично, либо отсутствует (рис. 4.18). Местами покровный эпителий может оказаться отслоенным или расслоенным вследствие кровоизлияния (рис. 4.19).

Эндометриоз влагалища. Эндометриоз влагалища наблюдается реже по сравнению с основными локализациями этой патологии. Частота гистологически подтвержденного первичного эндометриоза близка к частоте эндометриоза маточных труб. По нашим данным, первичный эндометриоз влагалища иногда может сочетаться как с пороком его развития (добавочное частично аплазированное влагалище), так и с эндометриозом шейки матки.

Эндометриоз влагалища, как правило, имеет вид мелких узелков, обычно плотной консистенции, располагающихся под слизистой оболочкой органа, чаще — в заднем своде и верхней трети задней стенки влагалища. При первичном эндометриоидном поражении нередко отмечается рост эндометриоидной ткани в глубину. Больная в этом случае жалуется на боль во влагалище, которая может

586

4.5. Генитальный эндометриоз

Рис. 4.18. Эндометриоз шейки матки; плоский многослойный эпителий шейки матки над очагом эндометриоза отсутствует. Железистый эпителий гетеротопического эндометрия с неполноценной секреторной реакцией, х 120

Рис. 4.19. Эндометриоидная ткань шейки матки, расположенная непосредственно под плоским многослойным эпителием, частично расслоенная, с очаговыми инфильтратами из лимфоцитов, с примесью плазматических клеток, лейкоцитов и макрофагов; последние определяются и в просвете желез (внизу в середине), х150

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

иррадиировать в прямую кишку. Как и эндометриоз шейки матки, эндометриоз влагалища иногда имеет вид синюшных глазков, из которых в период менструации может вытекать в виде струйки кровь темного цвета.

Морфологически эндометриоз влагалища характеризуется теми же особенностями, которые свойственны любой другой его локализации. В эндометриоидных гетеротопиях количество цитогенной стромы, располагающейся в соединительной ткани, бывает разным; на отдельных участках обнаруживается лимфоидная инфильтрация, местами значительная, особенно у больных, подвергавшихся гормональному лечению. Наиболее богата цитогенной стромой полипоз-ная форма эндометриоза. Железистый эпителий при любой форме эндометриоза эндометриальный, иногда измененный под влиянием прогестинов.

В дифференциально-диагностическом отношении следует учитывать аденоз влагалища. Последний выявляется в основном после наступления менархе у девушек и молодых женщин до 25 лет, тогда как эндометриоз влагалища чаще встречается в возрасте 31—40 лет. Аденоз поражает преимущественно верхние 2/3 влагалища, располагается поверхностно, иногда имеет сходство с мелкими наботовыми кистами, а эндометриоз — верхнюю треть задней стенки влагалища. При обычном клиническом обследовании аденоз не распознается в 80 % наблюдений, в связи с чем кольпоскопия оказывается необходимым методом исследования.

Внутренний эндометриоз тела матки. Клинические проявления заболевания внутренним эндометриозом тела матки находятся в прямой зависимости от степени распространения патологического процесса. Выше была приведена клиническая классификация внутреннего эндометриоза матки. Приводимые в этом разделе данные связаны с некоторыми особенностями гистологического диагноза при этой форме заболевания. Так, при внутреннем эндометриозе матки I степени распространения прорастание слизистой оболочки имеет место на глубину одного поля зрения при малом увеличении микроскопа, II степени — примерно до середины толщи стенки матки, при III степени распространения эндометриоза в патологический процесс вовлечена вся толща стенки матки.

У больных эндометриозом тела матки I степени и у части больных эндометриозом II степени матка обычно не увеличена или увеличена незначительно до размера ее при 5—6-недельной беременно-

588

4.5. Генитальный эндометриоз

сти. У большинства больных внутренним эндометриозом II степени и у всех женщин с заболеванием III степени распространения наблюдаются увеличение размера матки и утолщение ее стенок — это диффузная форма внутреннего эндометриоза матки. Исключение представляют случаи выявления диффузной формы внутреннего эндометриоза матки у женщин постменопаузального возраста: в этом периоде матка чаще всего увеличена в незначительной степени. Среди различных наименований рассматриваемой патологии термины «внутренний эндометриоз» и «аденомиоз» являются наиболее удачными. Вместе с тем следует учитывать, что в отечественной литературе термином «аденомиоз» чаще пользуются для обозначения только узловатой формы внутреннего эндометриоза тела матки.

Таким образом, для макроскопической характеристики адено-миоза характерны увеличение матки, неравномерное при очаговом распространении внутреннего эндометриоза, утолщение стенок матки за счет гиперплазии мышечной ткани и ячеистое строение матки на разрезе. Иногда при аденомиозе обнаруживаются кисты, заполненные геморрагическим содержимым. Заболевание обычно встречается в репродуктивном периоде, выявляется чаще после 30 лет и в позднем репродуктивном возрасте, реже в периоде постменопаузы и очень редко у подростков, главным образом при наличии пороков развития гениталий. В этиологии заболевания определенную роль играют осложненные аборты и роды, частые внутриматочные манипуляции. Не исключена также и роль воспалительного фактора, особенно при пороках развития гениталий [30, 125].

При I степени распространения внутреннего эндометриоза матки менструальный цикл чаще бывает двухфазным. Нередко наблюдаются предменструальные кровянистые выделения в течение 3-4 дней, менструации нередко обильные. При II—III степени распространения заболевания отмечаются пред- и постменструальные кровянистые выделения темного, иногда дегтеобразного, вида и мажущего характера. Матка увеличена в размере, резко болезненная и размягченная. У всех больных развивается, как правило, постгеморрагическая гипохромная анемия с пойкило- и анизоцитозом. Выраженность болевого синдрома находится в прямой зависимости от степени распространения патологического процесса. С развитием последнего, особенно при вовлечении всей стенки матки вплоть до серозного покрова (диффузный аденомиоз), отмечается значительное усиление болевых ощущений и возникает прогрессирующая альгоменорея.

589

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Рис. 4.20. Аденомиоз тела матки. Гиперпластический тип, х 25

Рис. 4.21. Участок тела матки (функционально активный тип эндометриоза), х 65

590

4.5. Генитальный эндометриоз

ционально неактивным. Необходимо отметить, что при продолжительности постменопаузы даже до 15—20 лет, т.е. при глубоком эстрогенном дефиците, полной регрессии внутреннего эндометри-оза матки не происходит. Аналогичные структурные и гистохимические изменения были отмечены нами и у женщин, получавших в течение длительного периода времени массивное лечение препаратами гестагенов [73].

У больных внутренним эндометриозом матки в пери- и пост-менопаузальном периодах нередко обнаруживаются структурные изменения яичников. Кроме эстрогенпродуцирующих опухолей, стромальной гиперплазии, очагового текаматоза, в яичниках могут быть обнаружены фолликулярные кисты с гиперплазированной, а иногда и лютеинизированной theca interna.

Онкологические аспекты внутреннего эндометриоза матки привлекают внимание многих исследователей. Злокачественное перерождение эпителиального его компонента наблюдается чаще, чем стромального. Вместе с тем за период в 25 лет в НЦ АГиП РАМН малигнизация железистого эпителия была отмечена лишь у 7 больных внутренним эндометриозом матки [37]. В этих случаях в очагах внутреннего эндометриоза, наряду с функционально неактивным и активным эпителием (рис. 4.22), в том числе по типу очагового аде-номатоза или атипической гиперплазии, обнаружены морфологические признаки малигнизации в виде высокодифференцированной аденокарциномы у 5 больных и аденоакантомы — у 2.

Рис. 4.22. Один из участков внутреннего эндометриоза со структурной перестройкой по типу атипической гиперплазии, х400

591

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

При проведении дифференциального диагноза следует принимать во внимание возможность сосуществования внутреннего эндометриоза тела матки и аденокарциномы эндометрия с инфильтрирующим прорастанием ткани последней в миометрий. Наличие ткани раковой опухоли в миометрий может (хотя и редко) ошибочно расцениваться как аденокарцинома, развивающаяся на фоне внутреннего эндометриоза матки. Можно встретить и иное мнение относительно частоты малигнизации аденомиоза о том, что истинная частота его озлокачествления значительно превосходит регистрируемую. Между тем правильная дифференциальная диагностика — при сочетании аденокарциномы (характеризующейся инвазивным ростом в миометрий) с внугренним эндометриозом тела матки или при озлокачествлении внутреннего эндометриоза — имеет важное значение для прогноза заболевания. Последний более благоприятен при озлокачествлении внутреннего эндометриоза матки, нежели при аденокарциноме с инфильтрирующим ростом в миометрий.

Определенного внимания заслуживает также приведенное в литературе сообщение о том, что среди больных раком эндометрия (и = 121), госпитализированных в онкогинекологическое отделение одной из клиник за 12-летний период времени, заболевание ГЭ было обнаружено в каждом 10-м (9,9%) наблюдении и несколько чаще —ЛМ (15,7%).

Эндометриоз и эндометриоидные кисты яичников. Среди всех локализаций наружного эндометриоза поражение яичников (одно-или двустороннее) занимает 1-е место и зачастую сочетается с эндометриозом других органов и тканей. Реже эндометриоз яичников наблюдается в сочетании с эндометриозом маточных труб, а эндометриоз и эндометриоидные кисты яичников — с внутренним эндометриозом тела матки. Одностороннее поражение эндометриозом и эндометриоидными кистами наблюдается чаще, чем двустороннее.

Эндометриоидные кисты яичников при длительном существовании приобретают весьма характерный вид. Размеры их в основном варьируют от 0,6 до 10 см. Такие образования имеют толстую капсулу (от 0,2 до 1,5 см), нередко с многочисленными преимущественно плотными спайками на наружной поверхности и геморрагическим содержимым шоколадного вида («шоколадные кисты»). Клиническая картина эндометриоза яичников очень разнообразна. Ведущей жалобой является болевой синдром различной интенсивности: постоянная ноющая боль, периодически усиливающаяся, с

592

4.5. Генитальный эндометрием

иррадиацией в прямую кишку, поясницу, достигающая максимума накануне или во время менструации. Особенно резкая боль наблюдается при микроперфорации стенки кисты с излитием ее содержимого в брюшную полость. При интенсивном болевом синдроме больных нередко госпитализируют с другими диагнозами — острый аппендицит, внематочная беременность, острый пельвеоперитонит, перекрут ножки опухоли яичника. Как показывают наблюдения, синдром острого живота развивается у каждой 4-й из данного контингента больных. Больных беспокоит прогрессирующая альго-менорея, зачастую сопровождающаяся рвотой, головокружением, похолоданием конечностей и общей слабостью со снижением работоспособности. У больных с эндометриоидными кистами яичников, как правило, обнаруживается в полости малого таза выраженный спаечный процесс, что приводит к нарушениям функции кишечника и мочевого пузыря (запор, дизурические явления). Нередко больные отмечают появление скудных пред- и постменструальных кровяных выделений из половых путей.

При наличии эндометриоидных кист яичников у женщин могут наблюдаться субфебрильная температура тела, ознобы, повышенная СОЭ, лейкоцитоз. На стадии малых и начальных форм эндометри-оза какие-либо клинические проявления могут отсутствовать или же единственным симптомом оказывается боль с сопутствующим у части больных бесплодием. У больных с сохраненным двухфазным циклом бесплодие может быть и единственным симптомом заболевания.

Морфологически крупные очаговые эццометриоидные гетеро-топии (не кисты) локализуются на поверхности и/или в корковом слое яичника. Эти образования имеют те же признаки, что и эн-дометриоз других органов и тканей: среди цитогенной ткани располагаются железы маточного типа, выстланные цилиндрическим эпителием; в строме, окружающей железы, иногда встречаются кровоизлияния и слабо выраженная рассеянная инфильтрация. В различные фазы менструального цикла в эндометриоидной ткани, иногда принимающей типичный вид слизистой оболочки матки (рис. 4,23), наблюдаются морфологические изменения, сходные с изменениями в эндометрии. При поражении яичников в эндометриоидной ткани могут встречаться микроскопические и мелкие (диаметром до 0,5-1,0 см) кисты, заполненные обычно кровяным содержимым. Выстилающий их эпителий — типичный эндометри-

593

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Рис. 4.23. Эндометриоз яичника с единичными мелкими кистами

(по [37])

Рис. 4.24. Эндометриоидная киста яичника, выстланная однорядным цилиндрическим эпителием. В подэпителиальном слое, богатом клетками стромы, расширенные и мелкие кровоизлияния, лейкоцитарный и круглоклеточный инфильтрат, х 200

альный. Эндометриоидные кисты выстланы цилиндрическим и/или чаще кубическим эпителием (рис. 4.24). Более детальное описание особенностей гисто- и морфогенеза эндометриоза яичников представлено в предыдущем издании руководства [73].

Ретроцервикальный эндометриоз. Это заболевание обнаруживается у женщин в возрасте от 30 до 40 лет. Эндометриоидные ге-

594

4.5. Генитальный эндометриоз

теротопии локализуются на задней поверхности шеечного канала и истмической части шейки матки, на уровне прикрепления крест-цово-маточных связок. Размеры поражения колеблются от 0,6 до 5-6 см и более. Макроскопически различают мелкоузелковую и ин-фильтративную формы эндометриоза указанной локализации. Ввиду обилия соединительной ткани ретроцервикальный эндометриоз обычно характеризуется плотной консистенцией. Отличительной особенностью эндометриоза рассматриваемой локализации является инфильтративный рост, обычно в направлении прямой кишки, заднего свода влагалища и влагалищно-прямокишечной перегородки. Инфильтративный рост эндометриоидной ткани в толщу стенки шейки матки наблюдается редко.

При ретроцервикальном эндометриозе больные жалуются на крайне резкую стреляющую боль, иррадиирующую во влагалище, прямую кишку, промежность, наружные половые органы и зачастую в бедро. Эта боль усиливается при половом сношении и акте дефекации. По нашим наблюдениям, прогрессирующая альгоменорея выявляется у каждой 5-й женщины. Менструации сопровождаются рвотой, головокружением, похолоданием конечностей, общей слабостью и иногда кратковременной потерей сознания. У больных отмечается раздражительность, неуравновешенность, плаксивость. Их беспокоят головокружения, частая головная боль, нарушения ритма сна. При этом у больных нередко отмечаются гипофункция щитовидной железы и другие эндокринные нарушения, дискинезия ЖКТ и желчевыводящих путей. Последняя группа симптомов имеет место у каждой 2-й больной, страдающей этим заболеванием. При прорастании ретроцервикального эндометриоза в заднюю стенку влагалища через слизистую оболочку последнего просвечивают мелкие синюшные (нередко кистозного характера) образования небольшой величины (в среднем до 0,8 х 1,0 см). Накануне менструации эти образования приобретают темно-багровую окраску.

Решающее значение в установлении правильного диагноза во всех неясных или подозрительных на ретроцервикальный эндометриоз случаях имеет гистологическое исследование иссеченных тканей (полученных при прорастании эндометриозом тех или иных органов), доступных для биопсии, или удаленного во время операции материала. При ретроцервикальном эндометриозе распределение желёз, окруженных цитогенной стромой, чаще имеет очаговый характер. Местами эндометриоидные гетеротопии бога-

595

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ты тонкостенными кровеносными сосудами различного калибра. На отдельных участках обнаруживаются обширные кровоизлияния. Анализ данных клинического и морфологического исследования показывает, что лучших клинических результатов при гормональном лечении удается достичь у больных в случае обнаружения в ретро-цервикальных образованиях большего количества эндометриоидной ткани, нежели при выявлении мелких эндометриоидных образований, располагающихся в волокнистой соединительной ткани. Краткие сведения о наблюдениях злокачественного превращения очагов эндометриоидных гетеротопий, локализующихся за шейкой матки и в ректовагинальной перегородке, можно найти в одной из первых отечественных монографий по ГЭ [5].

Термином глубокий ретроцервикальный эндометриоз обозначают очаги поражения диаметром > 5 мм, которые наиболее часто обнаруживаются в области крестцово-маточных и кардинальных связок и на брюшине, покрывающей мочевой пузырь и боковые стенки малого таза. Глубокий ретроцервикальный эндометриоз диагностируется при облитерации позадиматочного пространства с инфильтрацией мышечного слоя влагалища и/или прямой кишки и проникновении в их слизистую оболочку. Очаги эндометриоза в слизистых оболочках этих органов и обнаружение их при цисто-, ректо- и/или кольпоскопии, являются, по образному выражению одного из исследователей [155], лишь «вершиной айсберга», тогда как основные очаги поражения представляют собой комбинацию мышечно-фиброзной ткани с железами и стромой эндометриоидных гетеротопий. У части больных узелки эндометриоза в ректова-гинальном пространстве имеют интраперитонеальное происхождение и могут ошибочно приниматься за ретроцервикальную форму эндометриоза. Эти образования иногда имеют глубокое расположение (глубина 3,6 ± 1,6 см, объем 41,6 ± 19,3 мл), тогда как при эндометриозе брюшины или яичников соответствующие размеры достигают в среднем 5,3 ± 0,8 см и 67,2 ± 18,1 мл [208].

Эндометриоз у подростков. Как уже указывалось, первые клинические проявления ГЭ обнаруживаются во многих случаях в подростковом возрасте жизни женщины. В связи с этим рассмотрение клинических проявлений и возможностей диагностики и лечения требует, наряду с изложением общих положений, более детального описания возрастных особенностей и отдельных нозологических форм заболевания.

596

4.5. Генитальный эндометриоз

Клинические проявления заболевания у подростков имеют некоторые отличия от таковых у взрослых женщин. Так, основными жалобами у подростков могут быть жалобы на боль внизу живота ациклического характера, симптомы со стороны ЖКТ и ациклические кровянистые выделения. По данным трех независимых исследований, рассмотренных в обзорной статье [106], тазовая боль имеет место у 43-100 % больных, ациклического характера — у 28,1-36%, нерегулярные менструации — у 28—36%, симптомы со стороны ЖКТ — у 21-34,3 %.

«Золотым стандартом» диагностики является непосредственная визуализация очагов поражения при лапароскопии и лапаротомии. Среди страдавших ХТБ 67 девочек-подростков 11—19 лет частота выявления эндометриоза составила 73%, по данным лапароскопического обследования, проведенного по обращаемости в целях уточнения природы боли. В описанных случаях это были поверхностные очаги поражения (98 %), красного цвета (82,8 %), хотя морфологическое подтверждение эндометриоза было получено только в 50 % выявленных с помощью лапароскопии очагов. Одним из характерных симптомов эндометриоза в 3/4 этих наблюдений у подростков, страдавших ХТБ или дисменореей, являлась резистентность по отношению к применявшимся до лапароскопического вмешательства ОК и нестероидным противовоспалительным препаратам.

Диагностическая ценность ультразвука при эндометриозе у подростков невелика, чувствительность выявления эндометриоза яичников составляет 83 %, специфичность 98 %. С помощью же метода MP чувствительность выявления имплантов достигает 60 %. Вместе с тем эти неинвазивные методы могут быть использованы в качестве контроля за эффективностью лечебного воздействия. К числу других неинвазивных методов относится определение уровня СА-125 в сыворотке периферической крови и содержания ФНО-а и ИЛ-6 в крови и перитонеальной жидкости.

При лапароскопическом исследовании у большинства подростков выявляется I (77—92 %) или II (8-23 %) стадия развития эндометриоза. При обследовании 49 девочек-подростков среди поражений брюшины очаги красного цвета были выявлены в 81,6% случаев, темно-синие пигментированные — в 75,5%, поверхностные — в 98 %, белые — в 6,1 %, глубокие — в 12,2 %, в виде мешотчатых образований — в 18,4% наблюдений [190].

597

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Лечение генитального эндометриоза. Многообразие возможностей использования отдельных методов лечебного воздействия при ГЭ и его эффективность обусловлены следующими факторами:

• гормональная зависимость и, следовательно, тесная связь с различными фазами репродуктивного периода жизни женщины и продолжительным, многолетним течением;

• гетерогенность по патобиологии патологического процесса;

• разнообразие клинических проявлений заболевания;

• различные локализации и клинические формы;

• основная направленность (цель) лечебного воздействия. Основными направлениями современной стратегии при ведении

больных ГЭ является раннее выявление заболевания и возможно более раннее лечение. Соответственно особенностям патобиологии при лечении ГЭ используются в различных вариациях и в различной последовательности три основных метода терапевтического воздействия: 1) хирургический; 2) медикаментозный; 3) комбинированный [2, 43, 73, 162, 203].

Хирургическое лечение занимает ведущее место при симптом-ном и тяжелом течении заболевания и играет значительную роль при реконструктивных вмешательствах с целью восстановления репродуктивной функции. В связи с этим объем оперативного вмешательства колеблется от сравнительно мало инвазивных операций лапароскопическим доступом с удалением очагов эндометриоза на брюшине или эндометриоидных кист яичников с использованием разнообразных современных технологий до радикальных вмешательств на органах репродуктивной системы женщины. Применение современных технологий — эндокоагуляция очагов при 80 °С, крио-воздействие, применение аргонового или С02-лазера и др. — существенно расширяет спектр щадящих вмешательств в процессе диагностических и оперативных лапароскопии на более ранних стадиях заболевания. Вместе с тем нередкое вовлечение в патологический процесс соседних органов усложняет объем и характер операций, в связи с чем последние рекомендуется осуществлять в специализированных центрах/отделениях и при участии не только опытных гинекологов, но также и врачей-хирургов смежных специальностей.

Общие принципы хирургического воздействия сводятся к эндоскопическим вмешательствам при начальных стадиях и малых формах заболевания с максимальным внедрением современных технологий и тенденции к реконструктивно-пластическим операциям

598

4.5. Генитальный эндометрием

при более распространенных его формах у женщин репродуктивного возраста. При тяжелых распространенных формах заболевания в поздней репродуктивной фазе (пременопаузе) и в перименопаузаль-ном периоде предпочтительны радикальные вмешательства с полным иссечением всех очагов эндометриоза и удалением яичников.

Перечень вопросов, возникающих перед врачом при выявлении ГЭ любой локализации, дополняется проблемами, связанными с бесплодием, которым страдает по крайней мере каждая 2-я пациентка репродуктивного возраста. Поэтому в повседневной практической работе не представляется возможным и даже целесообразным разделение проблемы лечения эндометриоза как такового от сопутствующего ему бесплодия, тем более что восстановление способности к зачатию является наиболее ярким свидетельством положительного эффекта, достигнутого в процессе лечебного воздействия.

При наличии глубокого ретроцервикального эндометриоза медикаментозное воздействие либо неэффективно, либо имеет временный результат с высокой частотой рецидивов (до 76 %), тогда как традиционное оперативное вмешательство оказывает достаточный эффект в отношении исчезновения болевого синдрома и диспареу-нии. В последнее время, в связи с внедрением лапароскопического доступа, точка зрения на объем оперативного вмешательства при глубоком ретроцервикальном эндометриозе существенно изменилась. В большинстве случаев лапароскопическим доступом удается осуществить резекцию и восстановление стенки кишки, мочевого пузыря и мочеточника [2, 155]. В то же время в литературе приводятся данные наблюдений, которые свидетельствуют о том, что при облитерации дугласова пространства каждая 4-я пациентка во вмешательстве на стенке кишки не нуждается [189].

Длительный положительный эффект подобного «агрессивного» оперативного вмешательства лапароскопическим доступом с резекцией обширных очагов ретроцервикального эндометриоза отмечен к настоящему времени в большом количестве наблюдений (около 1000 пациенток) [126, 155, 189]. В одном из них [189] результаты были оценены с помощью специального опросника у 84 пациенток, что свидетельствовало об отчетливом симптоматическом улучшении и восстановлении фертильности в 43 % случаев. В эти результаты не были включены данные о 16 пациентках, у которых в ходе операции был осуществлен переход от лапароскопического к лапаротомному доступу В другом исследовании, охватившем свыше 400 пациенток

599

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

с глубоким инфильтративным ретроцервикальным эндометриозом, хирургическое лечение было осуществлено лапароскопическим доступом во всех случаях и фертильность была восстановлена в 48 % наблюдений [155]. Положительный эффект резекции глубоких очагов в утеросакральной области был отмечен по отношению к таким симптомам, как дисменорея (84,2 %), диспареуния (94,1 %) и ХТБ (77,7 %). Спустя 2 года после оперативного вмешательства рецидивы сильной тазовой боли были отмечены лишь в 3,7 % случаев, тяжелой диспаре-унии в— 1,2% [126].

Авторы рассмотренных выше наблюдений пришли к заключению о несомненных преимуществах использования радикального оперативного вмешательства при ретроцервикальном эндометриозе лапароскопическим доступом. Последнее должно осуществляться мультидисциплинарной бригадой в составе квалифицированных специалистов — гинеколога, хирурга и уролога.

Таким образом, к настоящему времени в клинической практике произошла эволюция взглядов на хирургическое лечение глубокого инфилыративного ретроцервикального эндометриоза с переходом от нередко неэффективных и калечащих вмешательств по типу гистер-и/или овариэктомии к радикальному иссечению очагов эндометриоза в пределах здоровых тканей, которое может и должно быть осуществлено только в специализированных центрах и лапароскопическим доступом. Подобное изменение хирургической тактики обусловлено преимущественными возможностями визуализации очагов эндометриоза при лапароскопии, поскольку с помощью лапаротомного доступа произвести радикальное микрохирургическое вмешательство на кишке, мочевом пузыре и мочеточнике не удается.

Детальное описание подобных операций можно найти в соответствующих руководствах.

Различные терапевтические режимы, используемые при лечении больных ГЭ, преследуют в конечном итоге одну и ту же цель — угнетение активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и развитие атрофических изменений в ткани эндометриоидных гетеротопий. Условно это можно назвать созданием профиля так называемой ложной беременности путем использования комбинированных эстроген-гестагенных соединений или же состояния псевдоменопаузы, применяя активные антиэстрогены либо аГнРГ.

Таким образом, современная патогенетическая концепция лечения ГЭ основана на комбинированном терапевтическом воздействии.

600

4.5. Генитальный эндометриоз

Например, для лечения наружного эндометриоза предложена трехступенчатая тактика. На первом этапе — эндоскопическая диагностика, биопсия и оперативное вмешательство с максимальным удалением пораженной ткани, кист яичников и коагуляцией очагов; на втором — гормональная терапия для достижения антигонадотропного эффекта; на третьем — проведение по показаниям повторной лапароскопии в целях контроля за эффективностью лечения и, при необходимости, коррекция выявляемых нарушений. Кроме того, большинство исследователей отмечают положительные стороны предоперационного лечения (в течение 3—6 мес.) антигонадотропными препаратами, что существенно облегчает проведение оперативного вмешательства. Имеются данные, что в этих условиях удается уменьшить объем операции, а также способствовать обратному развитию недоступных для хирургического лечения гетеротопий.

Из числа медикаментозных средств (гормональных препаратов) при лечении ГЭ используется широкий спектр соединений — комбинированные эстроген-гестагенные препараты, прогестагены, антиэстрогены, антигестагены, антигонадотропины, аГнРГ. Среди различных направлений медикаментозного воздействия при ГЭ к числу основных относится воздействие на болевой синдром, оценка эффективности которого служит одновременно критерием тяжести заболевания и/или возникновения рецидивов после оперативного вмешательства [178, 187, 196, 209].

Из широкого спектра комбинированных эстроген-гестагенных соединений используются монофазные препараты: силест, марве-лон, мерцилон, фемоден, минизистон, диане-35 и многие другие. Эти препараты используются у женщин различного возраста с тщательным соблюдением условий мониторинга и нередко в виде длительных прерывистых курсов.

Из числа прогестагенов используются препараты, производные как прогестеронового ряда, так и норстероидов. Препаратом выбора среди гестагенов является препарат Дюфастон(Дидрогестерон), который назначается в дозах 20-30 мг. в сутки с 5 по 25 день менструального цикла либо непрерывно. Предпочтение однако отдается МПА, который назначается или в виде препарата провера (50 мг ежедневно в течение 90 дней) или депо-провера (100—150 мг/2 нед. длительно — свыше 6 мес).

Значительные преимущества, особенно у женщин старших возрастных групп, имеет назначение препаратов, обеспечивающих эффект псевдоменопаузы, — антигестагенов, антигонадотропинов, аГнРГ. Эти препараты назначаются, как правило, на 6 мес. Антиге-

601

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

стаген гестринон (неместран) применяют перорально в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю, препараты с антигонадотропными свойствами (производные Д) — по 200—400 мг/сут, аГнРГ — преимущественно в виде депо-препаратов внутримышечно в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней. На фоне наступающей под влиянием этих препаратов псевдоменопаузы у больных могут развиваться симптомы эстрогенного дефицита (приливы жара, потеря костной массы и пр.), которые у части пациенток требуют соответствующей коррекции. Перечисленные выше препараты с антигормональной активностью нередко назначаются больным после оперативного вмешательства.

В целях определения эффективности прогестагенов по отношению к обусловленному эндометриозом болевому синдрому был проведен анализ опубликованных в англоязычной литературе данных за 1996—1999 гг. После отбора исследований, отвечавших соответствующим критериям, авторы остановились на анализе 26 описательных и 29 рандомизированных контролируемых исследований, в рамках которых средний срок наблюдения за 355 пациентками во время лечения прогестинами составил 6 мес. (из числа которых 9 % не представили информации к концу лечения). Средний показатель СШ по данным 4 рандомизированных контролируемых исследований, основанных на сопоставлении эффективности прогестинов с таковой Д и аГнРГ, составил 1.1 (95% ДИ 0,4-3,1), что свидетельствовало об идентичности их терапевтического эффекта. После отмены лечения возобновление болевых ощущений было отмечено в 50 % наблюдений (95% ДИ 37,8-62,2). Среди стремившихся забеременеть женщин частота зачатий после лечения составила 44 % (95 % ДИ 37,2-51,6). Авторы пришли к выводу о временном, но хорошем эффекте прогестинов для облегчения болевых ощущений, обусловленных ГЭ, идентичном таковому при использовании других «менее безопасных» методов воздействия [99].

В другом открытом рандомизированном проспективном исследовании [188] был сопоставлен эффект 6-месячного курса лечебного воздействия аГнРГ (3,75 мг/сут подкожно) и 10 мг/сут гестагена (линестренола) у 48 женщин, подвергшихся удалению первичных верифицированных очагов ГЭ. При повторной лапароскопии спустя 6 мес. были установлены очевидные преимущества аГнРГ в сравнении с гестагеном по отношению к основным симптомам заболевания, отмеченные на фоне различной степени угнетающего воздействия этих препаратов на уровень содержания Э2 в плазме

602

4.5. Генитальный эндометриоз

периферической крови (27,7 ± 9,3 и 42,6 ± 59,3 пг/мл соответственно). Что касается комбинированных контрацептивных препаратов, то лучший эффект при их назначении наблюдался у больных с длительными и интенсивными менструациями. Вместе с тем высказываются соображения о том, что направленность и эффективность хирургического и медикаментозного воздействия в отношении таких симптомов ГЭ, как болевой синдром и бесплодие, различны.

Оценке эффективности различных медикаментозных средств по отношению к болевому синдрому при верифицированном ГЭ посвящен ряд обзоров, опубликованных в Кохрановской базе данных и касавшихся эффективности лапароскопического вмешательства, применения современных ОК, аГнРГ и Д. Тщательный анализ соответствующих исследований, отвечавших необходимым критериям, показал, что лапароскопическая лазерная хирургия по поводу минимального и умеренного эндометриоза имеет явные преимущества в сравнении с другими методами воздействия — СШ 4,97 (95 % ДИ 1,85—13,39) [141]. По отношению к такому симптому, как тазовая боль, ОК оказались менее эффективными, чем аГнРГ, тогда как при диспареунии и не связанной с менструацией тазовой болью различия между ОК и аГнРГ отсутствовали.

Наибольшее число корректно выполненных исследований было посвящено сопоставлению эффективности аГнРГ и Д. Их анализ не выявил различий между аГнРГ и другими медикаментозными воздействиями в отношении болеутоляющего эффекта и угнетения эндометриоидных поражений. Вместе с тем отличались характер и степень выраженности побочных эффектов: применение Г и Д вызывало более выраженные андрогенные побочные явления, а аГнРГ — эстрогендефицитные. Сравнение же эффектов Д с плацебо подтвердило наличие выраженного болеутоляющего эффекта, но одновременно и большую частоту побочных действий. Несколько неожиданным явилось упоминание в литературе об эффективности такого антиангиогенного средства, как талидомид, при лечении больных с рецидивами ГЭ спустя 2 года после оперативного вмешательства по поводу IV стадии заболевания с последующим 6-месячным назначением препарата как в комбинации с аГнРГ, так и в отдельности.

Особенно сложную задачу для врача представляет лечение ГЭ у подростков. У данного контингента пациенток к числу основных целей, преследуемых при выборе метода лечебного воздействия, от-

603

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

носятся ликвидация симптомов, предупреждение прогрессирования заболевания и сохранение способности к деторождению. Так же как и при лечении взрослых, спектр терапевтического воздействия у подростков включает применение лекарственных препаратов, оперативного вмешательство или их комбинацию. Однако у подростков проведение медикаментозного лечения противовоспалительными препаратами и/или ОК должно предшествовать оперативному вмешательству, и эти препараты могут быть достаточно безопасно использованы в течение довольно длительного времени. Преимуществами применения ОК в этих условиях являются подавление продукции яичниковых гормонов и индуцирование децидуальной реакции в ткани эндометриоидных гетеротопий. При этом может быть рекомендовано как длительное и непрерывное их использование для достижения лучшего обезболивающего эффекта, так и применение в прерывистом режиме в целях сокращения продолжительности кровянистых и мажущих выделений. При отсутствии эффекта от данной группы препаратов возможно назначение МПА в дозе 30—50 мг/сут или 150 мг внутримышечно в виде депо каждые 4-12 недель. При этом, однако, у пациенток старших молодежных групп (18-21 год) не исключен риск некоторого снижения МПКТ. При наличии противопоказаний к назначению эстрогенов или риске развития побочных симптомов в качестве альтернативного воздействия может быть рекомендован ЦА — производное 17-ОП с антиандрогенными и антигонадотропными свойствами — в дозе 12,5 мг/сут.

Даназол, являющийся производным 17а-этинилтестостерона, эффективен в отношении атрофического воздействия на эндометрий, обладает иммунодепрессивными свойствами, включая угнетающее влияние на выработку аутоантител, и эффективен в отношении снятия боли при эндометриозе. Вместе с тем применение его у подростков ограничено из-за сниженной толерантности их организма к побочным его эффектам (акне, нерегулярные менструации, прибавка массы тела, задержка жидкости, приливы жара, гир-сутизм) [106].

Клинические наблюдения свидетельствуют о большей эффективности, в сравнении с ОК, аГнРГ у больных ГЭ. С этой целью могут использоваться различные препараты (леупролида ацетат, нафаре-лин, диферелин, бусерелин, гозерелин, декапептил-депо), которые чаще назначаются виде депо-форм в дозе 3,75 мг/4 нед., хотя анало-

604

4.5. Генитальный эндометриоз

гичный эффект отмечен и при снижении дозы до 11,25 мг/4—6 нед. Из-за риска снижения МПКТ под влиянием аГнРГ назначение этой группы препаратов ограничивается обычно 6-месячным сроком, а при более длительном применении показано дополнительное введение конъюгированных эстрогенов в дозе 0,625 мг/сут.

При выраженных симптомах заболевания и отсутствии положительного эффекта от медикаментозного воздействия подросткам проводят хирургическое лечение, эффективность которого по отношению к симптоматике заболевания колеблется, судя по приводимым в литературе данным, от 38 до 100%. В целях снижения риска рецидива заболевания рекомендовано включать в алгоритм послеоперационной терапевтической стратегии (при гистологически верифицированном заболевании у девушек моложе 16 лет) длительное назначение ОК или МПА. Лицам старших возрастных групп рекомендовано назначение аГнРГ на 3—6 мес. с дополнительным приемом эстрогенов, после чего длительное непрерывное или периодическое применение'ОК.

В качестве одного из альтернативных методов воздействия у подростков любого возраста, у которых не удалось осуществить минимально инвазивное консервативное оперативное вмешательство или последнее было паллиативным, рекомендуется применение аГнРГ в течение 3—6 мес. с последующей поддерживающей терапией. Следующим терапевтическим шагом при отсутствии эффекта от ОК и нестероидных противовоспалительных препаратов может быть назначение не применявшегося ранее МПА или же аГнРГ [106].

Поскольку при лечении подростков по поводу ГЭ перед врачом стоят более сложные задачи, чем при лечении взрослых, особенно важное значение приобретает вопрос о толерантности к длительному проведению лечебного воздействия. Это требует особой стратегии, безопасности и минимальной инвазивности используемых технологий при условии достоверной информации в отношении диагноза и эффективности лечения, что чрезвычайно важно при раннем выявлении заболевания. В литературе, например, приведено описание двух верифицированных случаев заболевания у подростков, выявленных уже спустя 1 и 5 мес. после менархе. В этих условиях 1-й линией лечения является применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ОК, причем рекомендуется непрерывный прием последних, хотя при этом наиболее частым осложнением могут быть кровотечения прорыва. МПА в дозе 30—

605

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

50 мг/сут или депо-МПА в дозе 150 мг внутримышечно каждые 4— 12 недель эффективны по отношению к основным симптомам ГЭ, особенно резистентным по отношению к первым двум препаратам. По данным наблюдения, МПА оказался более эффективным в сравнении с непрерывным назначением ОК.

В клиническом отношении, по результатам сравнительного рандомизированного исследования, различий в плане уменьшения болевого синдрома между ежедневным приемом 12,5 мг ЦА или ОК (0,02 мг этинилэстрадиола + 0,15 мг дезогестрела) отмечено не было. Как уже указывалось, Д высоко эффективен при лечении больных с ГЭ, не только благодаря антигонадотропным, но также и имму-номодулирующим свойствам. Препарат также высокоэффективен при ХТБ.

Для оценки и лечения тазовой боли при эндометриозе у подростков предлагается следующий алгоритм. После изучения анамнеза, данных физикального обследования и ведения дневника с регистрацией болевых ощущений к 1-й линии лечебного воздействия относится применение нестероидных противовоспалительных препаратов, затем циклическое назначение ОК, в случае отсутствия эффекта — лапароскопическое вмешательство с биопсией и удалением очагов эндометриоза. При гистологическом подтверждении диагноза у пациенток моложе 16 лет — непрерывный прием ОК, старше 16 лет — краткосрочные (3—6 мес.) курсы аГнРГ с дополнительным назначением эстрогенов или применением ОК периодически или непрерывно. При отсутствии эффекта проводится повторная лапароскопия с соответствующим дополнительным воздействием аГнРГ.

Больные различными формами ГЭ нередко страдают бесплодием, причем риск последнего оказывается заметно выше при наружном, нежели при внутреннем, эндометриозе матки. Для выяснения причин бесплодия предпринимались многочисленные попытки. Показано, что у женщин с малыми формами эндометриоза и бесплодием имеет место снижение предовуляторного уровня 17р-эстра-диола в периферической крови и величины овуляторного пика ЛГ. Наряду с нормальными циклами выявляются циклы с лютеинизаци-ей неразорвавшегося фолликула (рис. 4.25), с образованием кисты фолликула, неадекватным или нарушенным фолликулогенезом или, напротив, преждевременным разрывом фолликула. Таким образом, имеются основания для заключения о том, что у части женщин бесплодие при эндометриозе с этим заболеванием непосредственно

606

4.5. Генитальный эндометриоз

Рис. 4.25. Концентрация гормонов и объем фолликулов в 1-м (а) и

2-м (б) менструальном циклах у больной с синдромом лютеинизации

неовулировавшего фолликула в сравнении сданными, полученными в

12 нормальных циклах (заштриховано)

не связано. Оно может быть обусловлено рядом сопутствующих патологических состояний репродуктивной системы и, следовательно, требует соответствующего целенаправленного воздействия.

607

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Особенности клинического эффекта, многообразие которого определяется целым рядом факторов, требует систематического контроля за результатами проводимого лечения, а также наличия ряда условий для определения прогноза заболевания. Этим целям может служить повторная лапароскопия, проводимая по окончании курса лечения при наружном эндометриозе, и, соответственно, гистероскопический контроль при внутреннем эндометриозе матки. Вместе с тем, как видно из рассмотренных выше материалов, не прекращается дальнейший поиск неинвазивных методов, которые можно было бы применять в указанных целях.

Сопоставление данных анатомо-морфологических и клинических исследований показывает, что медикаментозное воздействие

Рис. 4.26. Содержание СА-125 в сыворотке крови до и после операции по поводу эндометриоза (по [180])

608

4.5. Генитальный эндометриоз

при внутреннем эндометриозе матки II—IV степени распространения может давать эффект только в процессе лечения. В связи с этим больных с данной формой эндометриоза следует подвергать хирургическому лечению.

Одним из методов контроля за эффективностью хирургического и гормонального лечебного воздействия при ГЭ, как известно, является определение концентрации онкомаркера СА-125 в сыворотке периферической крови. Динамика изменений уровня содержания этого маркера в ближайшие и отдаленные сроки после успешного лечебного воздействия представлена на рис. 4.26 и 4.27 [ 180]. Уровень СА-125 не всегда отражает динамику течения заболевания, особенно у больных внутренним эндометриозом матки. Тем не менее он способствует достаточно четкому выявлению рецидивов заболевания. Средние значения концентрации СА-125 в сыворотке крови (ЕД/мл) больных аденомиозом без признаков рецидивов в отдаленные сроки составили: 52 — до операции, 15 — через 1 год и 16 — через 4 года после операции; при ретроцервикальном эндометриозе — 25,4; 14,9 и 12,4 соответственно [2].

Рис. 4.27. Содержание СА-125 в сыворотке крови после лечения

эндометриоза

609

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Углубленное изучение патобиологии ГЭ в современных условиях дает основание ожидать использование при этом распространенном гинекологическом заболевании медикаментозных средств, лишенных перечисленных выше побочных эффектов, что особенно важно для развивающегося организма. К их числу относятся:

• селективные эстрогенные или прогестероновые модуляторы, которые могут тормозить развитие спиральных артерий эндометрия и тем самым способствуют уменьшению величины кровопотери;

• ингибиторы ароматазы;

• аутоиммунные модуляторы.

Учитывая наличие общности отдельных звеньев патогенеза эн-дометриоза с другими, нередко с ним сочетающимися, гормоно-зависимыми патологическими состояниями репродуктивной системы женщины, новые направления лечебных воздействий следует считать весьма обнадеживающими и достаточно перспективными. Одним из них является использование фитонутриента Индинол (индол-3 карбинол). Он обладает антиэстрогенной и антипроли-феративной активностью. Сочетание двух факторов делает его незаменимым при лечении и предупреждении эндометриоза, миомы и фибромиомы. Однако многие аспекты этой сложной проблемы ждут еще своего разрешения.

Профилактика эндометриоза представляет собой непростую задачу, ибо у немалого количества женщин заболевание впервые проявляется еще в периоде полового созревания. Дальнейшему его распространению могут препятствовать ограничение инвазивных вмешательств на органах репродуктивной системы и своевременная коррекция возникающих нарушений функционального ее состояния, а также ограничение стрессорных воздействий.