ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ГИПЕ-РАНДРОГЕНИИ

Известно, что яичники, надпочечники и периферические ткани вносят определенный вклад в продукцию андрогенов, секретируя андрогены в различном количественном соотношении.

В яичнике андрогены синтезируются главным образом клетками текальной оболочки и стромальной тканью. При гиперплазии стромы или наличии андрогенпродуцирующей опухоли тестостерон секретируется в избыточном количестве. В ряде случаев гормонально-неактивная опухоль может вызывать пролиферацию стромальной ткани и увеличение продукции андрогенов.

В надпочечнике половые гормоны синтезируются в пучковой и сетчатой зоне коркового слоя и избыточное количество стероидов наблюдается при гиперплазии или опухолевых изменениях клеток, а также при недостаточности определенных ферментных систем. Секреция К, А-на, ДЭА и ДЭА-С надпочечниками находится под общим контролем АКТГ и, следовательно, зависит от стрессорных воздействий (психическая и физическая нагрузка, гипотермия, гипогликемия).

Вопрос о возможных механизмах патогенеза гиперандрогенных состояний, особенно в случаях так называемых «смешанных» форм гиперандрогении, остается наиболее сложным и до конца нерешенным. Несколько гипотез было предложено для объяснения эндокринных взаимоотношений между яичниками и надпочечниками.

Вызывает интерес гипотеза о влиянии относительной гиперэстрогении, характерной для хронической ановуляции, на активность ферментных систем надпочечников. Были попытки доказать, что гиперактивность надпочечников вызвана эстрогениндуцированным дефицитом З?-гидроксистероид- дегидрогеназы (картины, аналогичной функционированию надпочечников у плода). Косвенным подтверждением возможности такого механизма являются наблюдения, что применение агонистов ГнРГ (аГнРГ) в течение 3—6 мес. приводит к снижению исходно повышенного уровня ДЭА-С. Однако на сегодняшний день в литературе отсутствуют убедительные доказательства влияния яичниковой гиперандрогении на активность ферментативных систем надпочечников.

Широко известно, что функциональные и морфологические изменения, аналогичные поликистозным яичникам, могут развиваться вторично при надпочечниковой гиперандрогении. Y.Yen (1980) впервые выдвинул гипотезу о том, что возрастающая секреция надпочечниковых андрогенов в период адренархе приводит к повышению экстрагландулярной продукции эстрогенов, которые, в свою очередь, индуцируют гиперсекрецию Л Г. В дальнейшем было показано, что дети с преждевременным пубархе составляют группу риска по развитию яичниковой гиперандрогении в постпубертате.

Клинические проявления стертых форм гиперандрогении практически не отличаются от таковых в группе пациенток с СПКЯ.

Многие исследователи высказывали предположения, что СПКЯ развивается вследствие неадекватной коррекции ВГКН глюкокортикоидами. Однако данные R.Barnes и соавт. (1994) показывают, что гиперсекреция ЛГ и яичниковая гиперандрогения наблюдаются даже при тщательно скоррегированном заболевании, в связи с чем авторы предположили возможное пренатальное влияние андрогенов на гипоталамо-гипофизарную область.

Гиперандрогения, обусловленная нарушением функции коры надпочечников, наиболее часто диагностируется у пациенток с врожденной гиперплазией коры надпочечников.

Впервые описание клинической картины ВГКН появилось в 1886 г. и касалось новорожденной девочки. Спустя несколько лет впервые было высказано предположение о том, что данный синдром связан с нарушением функции коры надпочечников и гиперпродукцией ими андрогенов. В отечественной литературе первое упоминание о 12 случаях ВГКН появилось в 1924 г. в результате исследований О.В.Верещинского.

Это патологическое состояние является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования и обусловлено генетическими дефектами ферментных систем коры надпочечников.

Носителями являются мужчины и женщины. Изменение характера био-синтеза кортикостероидов у родителей и ближайших родственников нарушено, но выражено значительно слабее, чем у самих пациенток.

Частота ВГКН, по данным различных авторов, колеблется от 1 на 3500 до 1 на 15000 новорожденных и проявляется у девочек в течение первых 10 лет жизни. Повторные заболевания в семьях регистрируются в 20-25% случаев. Подозрение на наличие заболевания возникает сразу же после рождения девочки с патологией гениталий и при появлении вторичных половых признаков, характерных для мальчиков. В настоящее время не вызывает сомнения, что все эти нарушения обусловлены усиленной продукцией андрогенов гиперплазированной корой надпочечников и возникают в период внутриутробного развития плода (Бирюкова М.С., 1999; LincolyS., 1997).

Этиология и патогенез.

Частота гетерозиготного носительства мутантных генов 21-гидроксилазы составляет 1/100-1/1000 рождений, а в отдельных этнических популяциях (евреи, эскимосы) - 1/30. Носители считаются практически здоровыми и патология выявляется при случайном обследовании в семьях, где родился ребенок с классической формой ВГКН. Исследованиями И.Г.Дзенис (1990) показано, что, несмотря на кажущуюся компенсацию, гетерозиготное носительство сопровождается функциональной надпочечниковой нестабильностью, приводящей к расстройствам менструальной функции и репродуктивной системы под влиянием неблагоприятных факторов и беременности.

Блок синтеза 21-гидроксилазы бывает полным или частичным. При полном блоке ребенок нежизнеспособен. Частичный блок фермента, когда дефект локализуется на этапе превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, приводит к избыточному образованию 17?-гидроксип-рогестерона и его основного метаболита прегнантриола, выделяемого с мочой, а также метаболитов с андрогенным действием. Секреция кортизола корой надпочечников практически прекращается на уровне превращения 17-гидроксипрогестерона, который накапливается в избыточном количестве и по механизму «обратной связи» вызывает повышение секреции АКТГ аденогипофизом. В свою очередь, постоянно высокий уровень этого тропного гормона в результате длительного воздействия на кору надпочечников приводит к ее гиперплазии и активации в ней синтеза андрогенов. На фоне повышенных концентраций андрогенов и развивается клиническая картина ВГКН.

Клиника. В зависимости от клинического течения ВГКН подразделяют на вирильную, сольтеряющую и гипертоническую формы.

При выраженной недостаточности 21-гидроксилазы, наряду с нарушением синтеза кортизола, наблюдается снижение уровня альдостерона и развивается сольтеряющая форма ВГКН.

Третья форма — гипертоническая, встречается крайне редко и сопро-вождается нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы по типу артериальной гипертензии.

При возникновении заболевания в раннем детском возрасте клиническая картина четко выражена и диагноз не вызывает сомнения. Однако в гинекологической клинике наиболее часто встречаются пациентки, у которых заболевание проявляется после менархе, а иногда и в зрелом репродуктивном возрасте.

В настоящее время принято рассматривать две формы дефицита 21-гидроксилазы: классическую (врожденную) и неклассическую (стертую, мягкую или позднюю — последняя по терминологии, принятой в англоязычной литературе). Причем последнюю одни авторы делят на пубертатную и постпубертатную, другие — на пубертатную и взрослую формы. Несмотря на некоторые различия в клинической картине заболевания, причиной данной патологии является нарушение синтеза и секреции андрогенов корой надпочечников (Вихляева Е.М., 2002).

Степень вирилизации при ВГКН зависит от периода эмбрионального развития, в котором начинается вирилизация. Чем раньше проявляется генетический дефект ферментных систем коры надпочечников, тем больше выражена недостаточность кортизола и гиперпродукция андрогенов. Соответственно, чем раньше плод женского пола подвергается воздействию андрогенов, тем более выражены пороки развития гениталий. После рождения девочки секреция избыточной продукции андрогенов продолжается, поддерживая клинику гиперандрогении.

Диагноз вирилъной формы может быть поставлен сразу же после рождения ребенка по особенностям развития наружных половых органов: увеличение клитора, иногда до пенисо-образного; наличие урогенитального синуса; углубление преддверья влагалища; высокая промежность и недоразвитие

больших и малых половых губ.

При сборе анамнеза обращает на себя внимание отягощенная наслед-ственность, особенно наличие в семье детей, умерших сразу после рождения, и/или имевших аномалию развития наружных половых органов. Признаками наследственной предрасположенности к ВГКН являются указания на наличие в семье низкорослых женщин, с нарушением полового развития, патологией менструальной функции и бесплодием.

Соматическое развитие детей с ВГКН более чем в 2 раза превышает темпы роста здоровых девочек, который начинается с 2—3-летнего возраста и резко прекращается к 9—12-и годам. К этому же возрасту полностью завершается формирование костного скелета, при этом костный возраст 12-летней девочки соответствует 20 годам. Рост детей, которым своевременно не была начата терапия, в конечном итоге равен 120-165 см. С момента закрытия зон роста девочки прекращают расти, что значительно влияет на их психическое состояние. В связи с быстрым прекращением роста трубчатых костей формируется особый тип телосложения: большая голова с грубыми чертами лица, длинное туловище, относительно короткие конечности, широкие плечи, узкий таз. За счет анаболического действия андрогенов мышечная ткань усиленно развита, распределение мышечной и жировой ткани происходит по мужскому типу: широкие плечи, узкий таз, мускулистые ягодицы, развитые грудные мышцы и мускулатура конечностей. Нередко таких пациенток называют «маленькими геркулесами».

Период полового созревания, в основном, начинается с 3-5 лет и харак-теризуется ранним появлением вторичных половых признаков и оволосения на лобке. К пубертатному периоду на лице и конечностях имеются признаки гирсутизма, повышается жирность кожи, появляются акне, увеличивается клитор. При обследовании диагностируется гипоплазия гениталий и молочных желез. Несмотря на явные признаки полового созревания, менструации у девочек отсутствуют.

Особенность гормональных нарушений заключается в том, что под влиянием анаболического действия андрогенов происходит ускоренное созревание церебральных структур, которое является причиной преждевременного полового созревания девочек. Активации гонад предшествует период усиления андроген-продуцирующей активности коры надпочечников (преждевременное адренархе), что характеризуется ранним появлением оволосения на лобке, обусловленным повышением концентрации андрогенов в крови девочек. Так, если у здоровых девочек увеличение концентрации андрогенов (особенно ДЭА) начинается только с 7-8 лет, то у девочек с преждевременным половым развитием этот период приходится на 3—4 года. Наряду с данными анамнеза и описанными выше клиническими симптомами, важным диагностическим тестом являются результаты определения уровня андрогенов в крови пациентки. Концентрация Т, 17-ОП, ДЭА и ДЭА-С, А-н - в крови и экскреция 17-КС с суточной мочой повышены. Уровень эстрогенов, как правило, не повышается и остается монотонно низким. Гонадотропная функция гипофиза характеризуется более высоким, чем у здоровых девочек, базальным уровнем ФСГ и ЛГ и нарушением цирхорального ритма секреции гонадотропинов.

Согласно данным Н.Х.Латыповой (2000), диагностическими критериями ВГКН являются:

• Положительный половой хроматин.

• Кариотип 46ХХ.

• Мужской тип оволосения.

• Наружные половые органы — бисексуальные с различной степенью маскулинизации.

• Присутствуют гонады — яичники.

• Присутствуют внутренние половые органы: матка, трубы, влагали-ще.

• Менструальная функция - первичная аменорея.

• Уровень андрогенов (Т, ДЭА, ДЭА-С, 17-ОП, А-н, в крови и 17-КС в моче) повышен.

• Костный возраст опережает календарный.

• Рост — низкий.

Дифференциальная диагностика проводится с другими формами гермафродитизма и вирилизирующей опухолью коры надпочечников.

От других форм гермафродитизма ВГКН отличается наличием яичников, а также матки и влагалища, которое открывается в урогенитальный синус. Данные генетического обследования указывают на положительный половой хроматин и женский кариотип — 46ХХ. В последнее время большое значение приобретает молекулярно-биологическое обследование больных по системе HAL, учитывая, что ген 21-гидроксилазы CYP21В локализован на 6 хромосоме, там же, где расположены гены HLA (цитохром Р450). Таким образом, обследование по системе HLA не только позволяет поставить диагноз ВГКН, но и рассчитать риск возникновения заболевания в семье, где это заболевание появилось.

С целью диагностики гетерозиготного носительства и латентных форм ВГКН, когда определение только базального уровня андрогенов не позволяют судить о возможном нарушении ферментных систем надпочечни-ков, проводится проба с АКТГ (синактеном, синтетическим аналогом АКТГ) по методике, предложенной И.ГДзенис, что подробно изложено в главе III (рис. 5.1).

Дифференциальная диагностика между функциональной гиперплазией и опухолью коры надпочечников проводится на основании результатов малой и большой дексаметазоновой пробы, а также УЗИ и КТ надпочечников. Наиболее широко применяется малая дексаметазоновая проба, при которой препарат назначается в дозе 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 сут. Снижение концентрации ДЭА, ДЭА-С в крови и 17-КС в суточной моче более чем на 50% по сравнению с исходными показателями указывает на функциональную гиперактивность коры надпочечников.

Если при УЗИ надпочечники увеличены в размерах и имеют треугольную форму, ставится диагноз гиперплазии коры надпочечников. Наиболее точным диагностическим методом в плане исключения андроген-продуцирующей опухоли надпочечников (менее 1 см) является КТ.

Неклассические формы ВГКН - диагностируются у детей старшего воз-раста после пубертатного периода или у взрослых женщин. Гиперсекреция андрогенов в этой группе больных клинически проявляется в период полового созревания или после его окончания и совпадает с активацией гормональной функции коры надпочечников. В отличие от классической формы ВГКН, дефект 21-гидроксилазы неполный. Причина заболевания генетически обусловлена.

Основными жалобами пациенток с пубертатной формой заболевания при обращении в клинику являются: нарушение менструального цикла и явления гиперандрогенизации, такие как акне, повышение жирности кожи, усиленное оволосение на лице, бедрах, вокруг сосков, по белой линии живота. Однако гирсутизм выражен незначительно. Заболевание начинается на фоне избыточной секреции андрогенов после менархе, в связи с чем до периода полового созревания девочки развиваются нормально, внешне они жен-ственны. Именно в этот период появляется «быстрый скачок роста», и поэтому девушки с этой формой ВГКН выше своих сверстниц. При объективном обследовании отмечается незначительное увеличение ширины плеч и уменьшение размеров таза, что указывает на маскулинизацию скелета в период созревания костного скелета. Метаболический эффект избыточного уровня андрогенов проявляется в виде хорошо развитой мускулатуры. Тембр голоса нормальный. Клинически первые признаки заболевания появляются в период полового созревания или после его завершения. При гинекологическом обследовании обращает на себя внимание уменьшение размеров матки и яичников, гипертрофия клитора. Молочные железы гипопластичны.

Первая менструация наступает своевременно, иногда незначительно за-паздывает. Характер менструального цикла регулярный или имеет тенденцию к периодическим задержкам. Известно, что при регулярном ритме менструаций нарушение 21-гидроксилазы до определенного возраста и в определенной ситуации компенсируется. По мере нарастания уровня андрогенов, снижается уровень эстрогенов, развивается ановуляция, характер нарушения менструального цикла становится более выраженным (олигоменорея, аменорея).

Заболевание, проявляющееся у взрослых женщин, как правило, связано со стрессом, началом половой жизни, беременностью, абортами или самопроизвольными выкидышами. Тем не менее, ВГКН взрослых является следствием врожденного дефицита энзимных систем, который выражен недостаточно и неполно. В связи с этим нарушенный биосинтез андрогенов длительное время компенсируется за счет гиперпластических изменений коры надпочечников.

Пациентки репродуктивного возраста предъявляют жалобы на бесплодие (нередко вторичное), невынашивание беременности, гипоменструальный синдром, возникающие как при регулярном ритме менструаций, так и на фоне олигоменореи. Данная патология среди пациенток репродуктивного возраста составляет 28-35%. Объективно - это женщины нормального или высокого роста, с широкими плечами и узким тазом, отсутствием жира на бедрах и ягодицах. На фоне пористой, жирной кожи могут выявляться акне, имеется различная степень гирсутизма. Тембр голоса нормальный.

При гинекологическом обследовании выявляется умеренная гипоплазия половых губ, иногда патология урогенитального синуса и увеличенный кли-тор.

К наиболее частым стрессовым ситуациям, после которых проявляется клиническая картина ВГКН, относятся:

• Черепно-мозговые травмы.

• Инфекции, в том числе нейроинфекции.

• Интоксикации.

• Первичные поражения гипоталамо-гипофизарной системы.

• Беременность, роды, самопроизвольные выкидыши, т.е. все те состояния, которые вызывают активацию функции коры надпочечников.

Таким образом, первые симптомы гиперандрогении появляются у этих больных после завершения формирования первичных и вторичных половых признаков и развития костного скелета. Симптомы вирилизации проявляются после установления регулярного менструального цикла, беременности, а иногда и после родов, что и обуславливает у них женский фенотип в сочетании с гирсутизмом.

По данным лабораторного обследования, при обеих формах заболевания отмечается повышение всех фракций андрогенов в крови (Т, ДЭА, ДЭА-С, А-на) и 17-КС в моче. Функциональные тесты с АКТГ и дексаметазоном позволяют уточнить наличие дефекта 21-гидроксилазы и исключить органическую патологию коры надпочечников.

В литературе имеется указание на существование латентной ВГКН без клинических проявлений вирилизации. На основании скринингового исследования с целью выявления неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы в популяции, положительной по HLA В14, но без выраженной клинической картины заболевания, дефект 21-гидроксилазы был выявлен лишь у 15% женщин.

При обследовании пациенток с гиперандрогенией, хронической ановуляцией и бесплодием данное патологическое состояние было диагностировано у 10% обследованных (Глазкова О.Л., 1999). У остальных пациенток, несмотря на нарушение секреции андрогенов и бесплодие, патологии ферментных систем выявлено не было, что свидетельствовало о наличии функциональной гиперандрогении, обусловленной гиперплазией коры надпочечников.

Полученные нами результаты, а также анализ данных литературы, свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства пациенток с гиперандрогенией заболевание не обусловлено генетическими факторами или врожденной патологией и может возникнуть под влиянием различных повреждающих факторов в процессе формирования организма женщины в различные периоды ее жизни.

Гиперандрогения яичникового генеза. Классическим проявлением данного типа гиперандрогении является синдром поликистозных яичников (СПКЯ), патологическое состояние наиболее часто встречающееся в гинекологии, особенно среди пациенток с различными нарушениями менструального цикла и бесплодием.

В 1845 г. Cherean впервые представил морфологическую картину скле-рокистозных изменений в яичниках. Термин «кистозная дегенерация яичников» появился в конце XIX века, и уже в это время была предложена клиновидная резекция и даже удаление яичников с целью снижения уровня продуцируемых ими андрогенов.

Широко известный синдром Штейна—Левенталя был описан в 1935 г. и включал в себя такие клинические признаки, как ановуляция, гирсутизм, ожирение и поликистозные изменения в яичниках. Авторами приводились данные о том, что резекция яичников у больных данного контингента приводит к восстановлению менструальной функции и наступлению беременности. Все последующие годы при описании кистозно-измененных яичников применялись термины: «склерокистозные яичники», «поликистоз», «поликистозные яичники», «микрополикистоз», «склерополикистоз» и т.д. При этом указывалось множество клинических симптомов, сопровождающих данные патологические состояния яичников среди женщин репродуктивного возраста, в том числе у пациенток, страдающих бесплодием.

В отечественной литературе первое упоминание о двустороннем увели-чении яичников с наличием характерных морфологических признаков поликистоза появилось в 1915 г. Данные касались пяти молодых женщин, оперированных с подозрением на внематочную беременность. Спустя несколько лет С.К.Лесной опубликовал результаты лечения нарушения менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи путем клиновидной резекции яичников.

Многолетние дискуссии по поводу терминологии описанных выше изменений в яичниках и сопровождающих его клинических проявлений закончились в 1984 г. на одном из заседаний Всемирной организации здравоохранения, где был предложен и утвержден единый для данного симптомокомплекса термин — «синдром поликистозных яичников».

Согласно данным литературы, частота СПКЯ составляет 3—11% среди женщин репродуктивного возраста, возрастая до 18—20% среди пациенток с бесплодием. В то же время, являясь эндокринно-зависимой патологией, СПКЯ при различных нарушениях менструального цикла и гирсутизме диагностируется более, чем в 60% случаев.

Этиология и патогенез. Относительно причин, вызывающих возникно-вение СПКЯ существует множество предположений. Так считают, что первичное поражение структур гипоталамуса и гипофиза, регулирующих менструальную функцию, вызывает нарушение секреции гонадотропных гормонов и последующие изменения в яичниках. Однако на сегодняшний день убедительных доказательств этой гипотезы не существует. В настоящее время признается предположение о том, что СПКЯ обусловлен эндокринными нарушениями вследствие повышенной секреции гонадотропных гормонов. По мнению Е.М.Вихляевой (2002), участие центральных структур в развитии заболевания подтверждается хронологической связью, которая нередко выявляется между началом заболевания и различными стрессовыми ситуациями (начало половой жизни, перемена места жительства, физические и психические перегрузки, роды и аборты). Нарушение функции ЦНС может возникнуть как результат острой или хронической инфекции, интоксикации в препубертатном или пубертатном периоде. Эти ситуации могут быть непосредственной причиной изменения секреции гонадотропных гормонов, моноаминов, серотонина и дофамина. Генетически обусловленная природа нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, приводящая к формированию СПКЯ, требует подтверждения. Тем не менее, для этих больных характерно увеличение базального уровня секреции Л Г с выраженным нарушение пульсирующего ритма секреции обоих гонадотропных гормонов. Одним из диагностических признаков СПКЯ является увеличение индекса ЛГ/ФСГ: более 1,5. Изменение соотношения ЛГ/ФСГ возникает в виде трех вариантов: повышение содержания ЛГ на фоне низкого или нормального уровня ФСГ и незначительное повышение ЛГ до верхней границы нормы при значительно сниженном ФСГ.

К наиболее вероятным факторам заболевания относят избыточный уровень андрогенов, секретируемых в период адренархе, за несколько лет до наступления менструации. Яичники и надпочечники одновременно участвуют в синтезе и секреции андрогенов, но продуцируют их в различных физиологических концентрациях. Окончательное формирование функции коры надпочечников и гипоталамо-гипофизарной системы завершается в пубертатный период. В это время избыточное количество надпочечниковых андрогенов в периферических тканях превращается в эстрон, который по механизму прямой связи стимулирует секрецию ЛГ, а по механизму обратной связи подавляет секрецию ФСГ. ЛГ, в свою очередь, стимулирует гиперпродукцию адрогенов в яичниках, которые также превращаются в периферических тканях в эстрон, стимулирующий секрецию ЛГ. Таким образом, «порочный» круг замыкается и развивается патологическое состояние — СПКЯ. Начало заболевания по времени чаще всего совпадает с менархе или с ближайшим к нему временем, т.е. с периодом окончательного формирования функции коры надпочечников. Не исключено, что возникающие в это время различные нарушения функциональной активности надпочечников могут являться непосредственной причиной развития СПКЯ. Так у подавляющего большинства пациенток с гиперплазией или опухолью коры надпочечников при УЗИ в яичниках выявляются изменения, характерные для поликистозных яичников.

Наиболее вероятной причиной развития СПКЯ ряд авторов считает нарушение жирового обмена, так как большая часть превращений андрогенов в эстрогены происходит именно в жировой ткани. Практически у каждой второй больной с СПКЯ при обследовании определяется гиперинсулинемия и инсулинрезистентность. Известно, что инсулин является мощным стимулятором синтеза ЛГ аденогипофизом и андрогенов — яичниками. В связи с этим, в группе больных с гипер-андрогенией, резистентных к инсулину, было продемонстрировано значительное повышение уровня андрогенов при нагрузке глюкозой.

В начале 60-х годов появилась теория, объясняющая развитие заболевания дефектом ферментных систем яичников, обеспечивающих нормальный стероидогенез. Так у ряда больных отмечается повышение активности 17а-гидрогеназы, которая превращает 17-гидроксипрегненолон в ДЭАи 17-оксипрогестерон в А-н.

Причиной заболевания может быть также недостаточность 17?-гидроксистероид-дегидрогеназы, блокирующей превращение А-на в Т и эстрона в эстрадиол. При этой форме в плазме крови определяется очень высокий уровень ДЭА, А-на и значительно повышенный Т. Продукция эстрогенов при данном варианте выше, чем при недостаточности 19-гидроксилазы, а иногда полностью компенсируется.

Согласно данным Е.М.Вихляевой (2002), одним из вариантов возникновения СПКЯ может являться недостаточность 19-гидроксшшзы на одном из заключительных этапов стерои-догенеза в яичниках. Недостаточность этого фермента блокирует превращение предшественников андрогенов (А-на и Т) в эстрогены. В результате накопления активного Т и, в меньшей степени, А-на происходит резкое снижение продукции эстрогенов, которая коррелирует со степенью недостаточности 19-гидроксилазы.

Наблюдается развитие СПКЯ и при других видах эндокринной патологии, например, при первичном гипотиреозе, когда наблюдается снижение уровня тиреоидных гормонов, в частности Т4. В результате происходит повышение уровня тиролиберина, стимулирующего не только синтез ТТГ, но и ?-субъединиц ЛГ и ФСГ, поскольку структура этой субъединицы для всех трех гормонов одинакова. В результате синхронно повышается синтез ?-субъединиц и, соответственно, уровень секреции ЛГ аденогипофизом.

СПКЯ также может развиться при неклассических формах ВГКН, когда наблюдается недостаточность 21-гидроксилазы. При этом надпочечники сек-ретируют избыточное количество А-на, который превращается в эстрон. По-следний по механизму обратной связи усиленно стимулирует секрецию ЛГ, являясь пусковым механизмом формирования СПКЯ.

Таким образом, несмотря на многообразие этиологических факторов, вызывающих формирование СПКЯ, во всех случаях главным звеном патогенеза являются первичные или вторичные нарушения регуляции в системе гипоталамус-гипофиз, которые приводят к усиленной секреции ЛГ и, соответственно, к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ. Относительная или абсолютная гиперсекреция ЛГ вызывает постепенное развитие гиперплазии белочной оболочки, мозгового слоя, тека-ткани и хилюсных клеток, что является причиной повышения уровня андрогенов яичниками и вирилизации. Относительная недостаточность уровня ФСГ напрямую связана с нарушением созревания фолликулов, гипоэстрогенией, ановуляцией и нарушениями менструального цикла от олигоменореи до аменореи. Описанные выше нарушения приводят к развитию клинической картины СПКЯ.

Согласно данным литературы, нельзя исключить наследственный генез данного заболевания. Описаны случаи возникновения синдрома у родных сестер, однояйцовых близнецов, а также у матерей и дочерей. Данные, опубликованные Е.М.Вихляевой и соавт. (1997), указывают на то, что заболевание может наследоваться как по женской, так и по мужской линии.

Наличие ряда этиологических факторов, участвующих в развитии СПКЯ, многообразие патогенетических механизмов их реализации являются причиной создания множества классификаций данного синдрома. При создании этих классификаций учитывались этиологические факторы, нарушения в патогенетическом звене или только клинические проявления синдрома. Занимаясь многие годы проблемой СПКЯ, мы должны согласиться с мнением тех авторов, которые наиболее приемлемой в клиническом и практическом отношении считают классификацию М.Л.Крымской, выделяющей три формы заболевания: типичную яичниковую форму СПКЯ, сочетанную яичниковую и надпочечниковую форму и центральную форму с выраженными проявлениями системных нарушений со стороны гипоталамо-гипофизарной области, регулирующей менструально-репродуктивную функцию.

Клиническая картина. Анализ многочисленных публикаций, посвя-щенных диагностике и лечению СПКЯ, указывает на значительную вариабельность клинических проявлений заболевания, несмотря на одинаковый принцип подбора больных — наличие кистозно-измененных яичников (Dunaif A. et al., 1992).

Так, согласно этим данным, частота бесплодия составляет 35-74%, гир-сутизма 17-83%. Столь значительные колебания клинических признаков объ-ясняются прежде всего отсутствием единых критериев диагностики СПКЯ, причем в основном это происходит, когда диагноз синдрома ставится только по одному клиническому или лабораторному методу исследования.

Известно, что при скрининговом УЗИ у 22% женщин с регулярным ритмом менструаций выявляются поликистозные яичники. Поликистозные яичники диагностируются у 34% женщин, длительно принимающих эстро-ген-гестагенные препараты с целью контрацепции. Интерес представляют данные УЗ сканирования больших групп пациенток с различной гинекологической и эндокринной патологией. Показано, что максимальная частота поликистозных яичников выявляется преимущественно в двух клинических группах: при регулярном ритме менструаций в сочетании с гирсутизмом и при олигоменорее. У пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией этот показатель составляет 74%, а при вторичной аменорее на фоне нормального уровня андрогенов — 32%. В контрольной группе, по данным различных авторов, частота поликистозных яичников составляет 0—22%. Таким образом, эти исследования убеждают нас в том, что правильно поставить диагноз «СПКЯ» только по данным УЗИ не представляется возможным. Совершенно очевидно, что при таком принципе подбора в эту группу могут случайно войти пациентки с идиопатическим гирсутизмом и эндокринными нарушениями на фоне регулярного ритма менструаций, а это особенно важно учитывать в тех ситуациях, когда решается вопрос об оперативном, так называемом «пробном» хирургическом лечении. Этот метод широко и зачастую необоснованно применяется при лечении ряда эндокринных нарушений менструальной и репродуктивной функции. Тяжелыми последствиями таких оперативных вмешательств, особенно произ-водимых лапаротомическим доступом, является переход чисто эндокринных форм бесплодия в смешанные — эндокринно-перитонеальные. Кроме того, резекция нормальных в функциональном отношении яичников нередко является причиной их последующей атрофии и истощения пула фолликулярного аппарата. В клинике женского бесплодия эта группа больных является наиболее тяжелой и бесперспективной в плане восстановления у них репродуктивной функции. В связи с этим следует обратить особое внимание на данные о том, что типичные поликистозные яичники диагностируются лишь у 1,4% больных, подвергнутых различным гинекологическим операциям.

Не менее интересные данные были получены при анализе гормональных параметров у пациенток с предполагаемым диагнозом СПКЯ. Принимая во внимание, что в основе патогенеза СПКЯ лежит нарушение нейроэндокринного контроля за секрецией гонадотропных гормонов со стороны гипоталамуса, в многочисленных исследованиях отмечается характерное для больных с данной патологией повышение индекса ЛГ/ФСГ. Анализ особенностей соотношения этих гормонов в различных группах больных позволил сделать вывод, что данный гормональный показатель, как и УЗИ, не может служить единственным критерием диагностики СПКЯ. Так, показано, что при вторичной аменорее индекс ЛГ/ФСГ повышен у 37% больных, при олигоменорее без гиперандрогении — у 10%, а в сочетании с повышенным уровнем андрогенов - у 90% больных. У подавляющего большинства пациенток с идиопатическим гирсутизмом и регулярным ритмом менструаций индекс ЛГ/ФСГ соответствует норме, несмотря на то, что УЗ признаки поликистозных яичников присутствуют в 87% случаев. Определение соотношения ЛГ/ФСГ у женщин репродуктивного возраста с регулярным ритмом менструаций и сохраненной репродуктивной функцией выявило повышение данного показателя у 20% из них.

Таким образом, анализ данных литературы и наш опыт ведения больных с СПКЯ позволяет, с одной стороны, сделать вывод о том, что данный диагноз ставится гораздо чаще, чем он встречается на самом деле и не всегда имеет для этого достаточно оснований. С другой стороны — диагноз СПКЯ не может быть поставлен только на основании одного клинического или лабораторно-инструментального метода исследования, так как в этой ситуации частота синдрома может достигать 70-75%.

Диагностика СПКЯ. После обобщения результатов исследований, по-священных этому вопросу, и наших собственных наблюдений, были разработаны и предложены критерии, максимально точно позволяющие поставить диагноз данного заболевания (Овсянникова ТВ. и др., 1997; Maclou N. et al., 1998):

• Клинические.

• Ультразвуковые.

• Гормональные.

• Лапароскопические.

• Патоморфологические.

Клинические критерии СПКЯ. Характерным клиническим проявлением данного синдрома является нарушение менструального цикла по типу олиго-менореи (84%), аменореи (10%) и реже - дисфункциональных маточных кровотечений (6%) на фоне хронической ановуляции. СПКЯ не формируется у пациенток с регулярным ритмом менструаций при наличии овуляции и желтого тела, и поэтому этот диагноз не может быть поставлен у данной группы пациенток.

У подавляющего большинства больных с СПКЯ диагностируется бес-плодие, преимущественно первичное, что по данным различных авторов со-ставляет от 71-98%. Таким образом, наряду с нарушением менструального цикла, патология репродуктивной системы является постоянным симптомом данного эндокринного нарушения.

Гирсутизм, оцениваемый по шкале Ferriman и Galway, наблюдается у 45—60% больных, что практически всегда сочетается с повышенным уровнем андрогенов яичникового и/или надпочечникового происхождения. Повышение индекса массы тела (ИМТ) более 25 баллов выявляется практически у каждой второй больной с СПКЯ. Согласно ряду сообщений, гирсутизм отмечается в среднем у 69% больных, а нарушение жирового обмена — у 41% из них. Считают, что в отличие от нарушения менструально-репродуктивной функции, эти патологические состояния не являются обязательными для СПКЯ и могут с аналогичной частотой встречаться при других эндокринных заболеваниях.

Считают, что в зависимости от формы СПКЯ клинические проявления заболевания могут варьировать. Так, сочетанием яичниково-надпочечниковая форма характеризуется более поздним менархе (16—18 лет), нарушением менструального цикла преимущественно по типу аменореи и первичным бесплодием. Значительно выражен рост волос на лице, конечностях и теле, жирность кожи повышена, наблюдаются акне. Тип телосложения у большинства больных интерсексуальный: высокий рост, длинные конечности, широкие плечи и узкий таз с мужским типом распространения подкожной жировой клетчатки. Отмечается гипоплазия гениталий и молочных желез, клитор может быть незначительно увеличен, яичники всегда увеличены, плотные, подвижные с гладкой поверхностью.

При центральной форме заболевания анамнез указывает на наличие функциональных или органических заболеваний нервной системы у родителей или ближайших родственников. У большинства матерей пациенток отмечается отягощенный акушерский анамнез. У самих пациенток повышен индекс инфекционных заболеваний в детстве и частота нейро-инфекций, психических и черепно-мозговых травм в течение жизни. Обращают на себя внимание жалобы пациенток на головные боли, плохую память, утомляемость, патологическую прибавку в весе с детства или спустя несколько лет после установления менструаций. Телосложение гиперстеническое с избыточным отложением жира на животе, груди и бедрах. Характер нарушения менструального цикла не отличается от пациенток остальных групп с СПКЯ. При гинекологическом обследовании выявляется скудное оволосение на лобке, гипоплазия матки в сочетании с увеличенными яичниками.

Гормональные параметры СПКЯ. В настоящее время установлено, что наряду с клиническими признаками заболевания диагностируются следующие гормональные нарушения:

• Повышенный индекс ЛГ/ФСГ — у всех больных.

• Повышение уровня андрогенов — у 60—73% пациенток.

• Сочетанное или изолированное повышения уровня яичниковых (Т) и надпочечниковых (ДЭА, ДЭА-С) андрогенов — у 25—33% больных.

• Низкое содержание прогестерона во II фазу цикла, характерное для фолликулиновой фазы цикла, подтверждающее наличие ановуляции — у всех больных.

Многочисленные исследования, посвященные гиперандрогении и, в частности, СПКЯ свидетельствуют о достаточно частом сочетании этой пато-логии с инсулинрезистентностью.

Еще одной особенностью гормонального дисбаланса у больных с СПКЯ является повышение уровня Прл, диагностируемое у 30-35% из них. Однако какой-либо закономерности и обязательной взаимосвязи между этими двумя эндокринными нарушениями выявлено не было. Данное обстоятельство следует учитывать при выборе метода лечения этой группы пациенток, для которых первым этапом терапии является назначение агонистов дофамина, типа бромэргокриптина (парлодела), или его аналогов.

Ультразвуковые признаки СПКЯ. У подавляющего большинства больных (91%) выявляется уменьшение переднезаднего размера матки при одновременном увеличении размеров и объема яичников (98%). У 90% больных яичниково-маточный индекс составляет более 3,5. Нередко определяется утолщенная оболочка и множественные подкапсулярные кисты небольших размеров.

Лапароскопические признаки СПКЯ:

• Увеличение размеров яичников, причем у 91% больных двусторон-нее.

• Гладкую, блестящую (100%), плотную или утолщенную (97%) оболочку яичника.

• Выраженный сосудистый рисунок на поверхности оболочки яичника (100%).

• Множественные фолликулы, просвечивающиеся через оболочку и хо-рошо определяющиеся на разрезе.

• Отсутствие свободной перитонеальной жидкости в позадиматочном пространстве (85%).

Сопутствующая патология органов малого таза диагностируется у 5-40% больных с СПКЯ, а патология эндометрия -у 35—52% из них. Наиболее частой гинекологической патологией являются кисты яичников (дермоидные, фиброидные, папилломы, эндометриоидные, цистаденомы и т.д.), доброкачественные опухоли матки, наружный генитальный эндометриоз, спаечный процесс в малом тазу и патология маточных труб. Эти данные подтверждают необходимость лапароскопического обследования при данной патологии не только с целью подтверждения диагноза СПКЯ, но и с целью исключения сопутствующей патологии перед проведением гормональной терапии.

Не менее важным при обследовании этой группы больных является вы-яснение состояния эндометрия, что указывает на необходимость одновремен-ного проведения гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания эндометрия с последующим патоморфологическим исследованием. Общеизвестно, что хроническая ановуляция в сочетании с относительной или абсолютной гиперэстрогенией являются фоном для развития гиперпластических процессов эндометрия, причем риск развития атипической гиперплазии и рака эндометрия соответственно составляет 6 и 6,6%. Данные ряда авторов указывают на различное состояние эндометрия в зависимости от клинических форм СПКЯ. Так, при центральной и смешанной формах наиболее часто диагностируется атрофия или дисплазия эндометрия, в то время как при яичниковом генезе заболевания преобладают гиперпластические процессы. Согласно данным Б.И.Железнова (1986), частота гиперпластических процессов эндометрия у данного контингента больных составляет 19,5%, аденокарциномы — 2,5%. Рак эндометрия выявляется у 19—25% молодых женщин с признаками СПКЯ. Эти результаты подтверждают необходимость четкого представления о состоянии эндометрия у данного контингента больных, особенно перед назначением ме-дикаментозного лечения.

Морфологические и морфометрические критерии СПКЯ. Для подтвер-ждения диагноза обязательны следующие признаки:

• Увеличение количества примордиальных, зреющих и кистоз-но-атрезирующихся фолликулов в 2—5 раз.

• Отсутствие желтых и белых тел.

• Склероз и утолщение капилляров (97%).

• Утолщение белочной оболочки в 2 и более раз. Согласно данным Т.Я.Пшеничниковой и соавт. (1998), при обследовании пациенток с гипе-рандрогенией и гирсутизмом в клинике бесплодия гиперандрогения надпочечникового генеза диагностируется в 30% случаев, яичникового — в 12% и смешанного — в 58%.

Многолетние наблюдения за пациентками с СПКЯ в клинике женского бесплодия, а также анализ данных литературы, позволили нам прийти к заключению, что данный диагноз максимально точно может быть поставлен на основании совокупности описанных выше критериев, что во многом и определяет эффективность последующей терапии, особенно у пациенток с нарушением репродуктивной функции.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при гиперандрогении. Инсулин — это глюкорегуляторный гормон, секретируемый ?-клетками поджелудочной железы. Первичными органами-мишенями его действия являются скелетные мышцы, печень и жировая ткань. Кроме того, инсулин — это фактор роста с многообразным влиянием на ткань. Его дефицит или избыток могут значительно изменять функцию яичников. Так, инсулинзависимый сахарный диабет — состояние, характеризующееся недостатком инсулина, ассоциируется с клиническими проявлениями гипофункции яичников: первичная аменорея, позднее менархе, ановуляция, низкий процент беременностей и раннее наступление менопаузы. Напротив, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия связана с избыточным синтезом стероидных гормонов в яичнике, преимущественно с гиперандрогенией.

Инсулинорезистентность определяется как недостаточный ответ тка-ней-мишеней на инсулин. Это вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина поджелудочной железой, что первоначально поддерживает нормогликемию. При прогрессировании инсулинорезистентности развивается неспособность ?-клеток к компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету.

Причинами инсулинорезистентности могут быть внутренние дефекты клеток-мишеней (мутация генов инсулиновых рецепторов и других генов, важных для осуществления действия инсулина), а также внешние факторы, повреждающие клетки-мишени (стресс, гипертермия, сепсис, голодание, уремия, цирроз, ожирение, диабет, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, инсулинома, аутоантитела к инсулиновым рецепторам). Инсулинорезистентность обнаруживается при некоторых физиологических состояниях — в подростковом возрасте, при беременности, в период старения.

Было описано несколько синдромов, при которых имеется сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении. Из них в клинической практике наиболее часто встречается СПКЯ.

В 1989 г. T.Burghen и соавт. впервые описали связь между гиперинсулинемией, гирсутизмом и СПКЯ. Механизмы возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучены. Теоретически возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении, или имеется какой-то не известный третий фактор, ответственный за оба феномена.

Большинство фактов свидетельствуют в пользу гипотезы о первичности инсулинорезистентности и сопутствующей ей гиперинсулинемии. Было пока-зано, что инсулинорезистентность сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, дли-тельно применявших аГнРГ, когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов. Назначение диазоксида — препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, вызывает снижение уровня Т и повышение уровня ГСПС у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперинсулинемией. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПКЯ является причиной повышения уровня циркулирующих А-на и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (голодание и низкокалорийная диета), как правило, сопровождаются снижением уровня андрогенов.

Тот факт, что уменьшение концентрации Т и восстановление овуляторных циклов при снижении веса пациентками с СПКЯ не сопровождается изменениями частоты и амплитуды импульсов ЛГ, еще раз подтверждает несомненное участие инсулинорезистентности в формировании синдрома хронической ановуляции и гиперандрогении.

Однако имеется ряд состояний инсулинорезистентности, которые не связаны с гиперандрогенией, например, простое ожирение и сахарный диабет II типа. Для объяснения, почему не у всех пациенток с ожирением и гиперинсулинемией развивается гиперандрогения и СПКЯ, выдвинута гипотеза, что существует генетическая предрасположенность к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике. Очевидно, существует ген или группа генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов.

Гипотеза о том, что гиперинсулинемия вызывает гиперандрогению, поднимает два вопроса: как яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма, и почему гиперандрогения является основным проявлением стимуляции инсулином стероидогенеза в яичнике. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Не исключена органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но наиболее доказанным на сегодняшний день является предположение, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИПФР).

ИПФР представляют группу белков, зависимых от гормона роста, со структурным и функциональным сродством с инсулином и широким спектром митогенного и метаболического действия. Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИПФР были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПКЯ, в фолликулярной ткани и гранулезных клетках). Инсулин может связываться с рецепторами ИПФР, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами. Однако при гиперинсулинемии, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИПФР в большей степени.

Возможные механизмы стимуляции инсулином/ИПФР стероидогенеза в яичнике могут быть классифицированы на неспецифические и специфические. Неспецифические механизмы заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормо-нов.

Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ИПФР на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ и влияние на количество рецепторов к Л Г.

Исследования ряда авторов позволяют считать, что инсулин/ИПФР могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17а в яичниках, так и АКТГ-зависимую активность Р450с17а в надпочечниках. Это, по-видимому, объясняет частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПКЯ.

В экспериментальных работах показано, что инсулин/ИПФР приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ и, следовательно, усиливают синтез андрогенов текаклетками.

Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогесте-рон-синтезирующих гранулезных клеток, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (текаклетки, строма). Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении.

Кроме этого, инсулин может прямо подавлять продукцию ГСПС печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза этого белка. Понижение уровня ГСПС приводит к возрастанию концентрации свободного, и следовательно, биологически активного тестостерона.

Проведя исследование уровней инсулина, ИПФР, СТГ и их корреляции с уровнями гонадотропинов и андрогенов у женщин с СПКЯ, V.Insler (1993) предложил две модели развития данного синдрома. У пациенток с ожирением гиперин-сулинемия вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы ИПФР, которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности цитохрома Р450с17а — основного контролирующего фермента в биосинтезе андрогенов. У пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации СТГ стимулирует избыточную продукцию ИПФР. С этого момента синергизм с ЛГ приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и у пациенток с ожирением. Повышение андрогенов вызывает изменение функции важнейших мозговых центров, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и типичным изменениям при СПКЯ.

Сложность и многофакторность патогенеза и клинических проявлений различных гиперандрогенных состояний объясняет основные трудности, воз-никающие при лечении этой группы больных.