ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
Особую озабоченность во всем мире вызывает неуклонная тенденция роста одного из серьезнейших онкологических заболеваний — рака молочных желез (РМЖ), занимающего лидирующее место в структуре онкологической патологии, уступающего раку легкого и желудка и составляющего 10% от всей онкологической заболеваемости (Parkin D. et al., 1999).
Показатели заболеваемости РМЖ за последние 20 лет возросли на 40% и имеют дальнейшую тенденцию к росту. Статистические данные последних лет свидетельствуют о том, что в США заболеть РМЖ рискует каждая восьмая женщина, в Европейском Союзе такому риску подвержена одна женщина из 12, в Японии — одна из 80.
Следует отметить, что во всех экономически развитых странах, где процессы урбанизации более выражены, РМЖ является самой частой формой рака у женщин, составляя во Франции 28% от всех случаев злокачественных заболеваний, в США - 29%, в Швеции - 24%, в Японии - 13,9%. Следствием чрезмерной урбанизации, происходящей на фоне снижения рождаемости и увеличения общей смертности, является рост заболеваемости среди жительниц города, превосходящая в 3 и более раза заболеваемость среди сельского населения.
Длительное время в нашей стране заболеваниями молочных желез занимались в основном хирурги, преимущественно онкологического профиля. В связи с этим подавляющее число гинекологов не уделяло должного внимания обследованию и лечению заболеваний молочных желез. В настоящее время патологией молочных желез занимаются врачи различных специальностей - рентгенологи, хирурги, эндокринологи, онкологи, специалисты по УЗИ и т.д.
В связи с этим обследование проводится длительное время, с использованием многочисленных дублирующих методик у разных специалистов с запоздалым и зачастую неадекватно выбранным лечением.В России, начиная с 1980 г., РМЖ стал ведущей онкологической патологией у женщин. Особую озабоченность вызывает интенсивный рост заболеваемости РМЖ: по данным Д.Г.Заридзе и Т.Х.Мень (2000) за последние 10 лет - с 28 случаев на 100 000 населения в 1990 г. до 39 - в 2000 г.
Несмотря на то, что молочная железа - орган, легко доступный осмотру и пальпации, данная форма рака в России занимает второе место среди всех причин смерти женского населения. Прирост показателей смертности за период 1992-1999 гг. составил 13,9% (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001).
В последнее время интерес к заболеваниям молочных желез значительно возрос, поскольку с повышением социальной активности женщин, изменением качества жизни и условий труда любые заболевания, даже функционального характера, снижающие трудоспособность женщин, не могут оставаться без внимания врачей.
Несмотря на очевидную актуальность и необходимость внедрения рациональных схем профилактического обследования женщин, лишь в последние годы в России активно формируется маммологическая служба, разрабатываются пакеты скрининговых программ, в которых основное внимание уделяется современным неинвазивным методам диагностики.
Среди мероприятий, направленных на раннюю диагностику РМЖ, очень важным является своевременное выявление доброкачественных заболеваний молочных желез, поскольку фиброзно-кистозная болезнь (ФКБ) является одним из основных заболеваний, относящихся к потенциальным источникам развития РМЖ.
Молочные железы женщины в силу своих физиологических особенностей находятся в состоянии постоянной смены процессов пролиферации (деления и размножения клеток ткани молочных желез) и инволюции (обратного развития), связанные с фазами менструального цикла и соответствующим им уровнем половых гормонов.
Молочная железа — эндокринно-зависимый орган, являющийся частью репродуктивной системы и обладающий экскреторными свойствами.
По своему строению данный орган относится к трубчато-альвеолярным железам и является производным апокриновых желез кожи. Молочная железа взрослой женщины имеет сложное строение, состоит из паренхимы (железистой ткани), стромы (соединительнотканных элементов), а также жировой ткани.Соотношение между паренхимой, соединительной и жировой тканью определяет форму и размеры молочной железы в зависимости от физиологического состояния репродуктивной системы.
Основной структурно-функциональной единицей молочной железы яв-ляется альвеола (ацинус), которая представляет собой скопление альвеолярных пузырьков, соединенных между собой молочными протоками. Альвеола выстлана одним слоем железистых клеток — лактоцитов, у основания которых расположены миоэпителиальные клетки, обладающие способностью сокращаться и регулировать объем альвеол. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной, в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеол выстланы однослойным эпителием, сходным по своему строению с железистыми клетками альвеол.
Вокруг каждого молочного протока группируется в среднем от 10 до 150 альвеол, образуя так называемое железистое поле. Наибольшее развитие железистых элементов наблюдается в верхненаружном квадранте и в центральной зоне молочной железы, с чем связано более частое развитие опухолей в этих отделах. Млечные протоки (диаметром 2-3 мм), выстланные многослойным эпителием, конвергируя, направляются к соску.
В области околососковой зоны (ареолы) протоки образуют мешотчатое расширение, называемое млечным синусом. Каждый проток, являющийся продолжением млечного синуса, открывается у верхушки соска посредством млечных пор. Сосок имеет гладкомышечные продольные и кольцевые волокна, соматическую и вегетативную иннервацию. Чувствительные рецепторы в области соска в основном представлены свободными нервными окончаниями и рыхлыми сетчатыми структурами, которые играют важную роль в процессах запуска и поддержания лактации.
Альвеолы сливаются и объединяются в дольки, отличающиеся по вели-чине и форме, выводные протоки которых направляются к соску и выстланы двухслойным цилиндрическим эпителием.
Дольки в свою очередь объединяются в доли молочной железы, внутридольковые протоки — в долевые, выстланные двухрядным эпителием. Молочная железа состоит из 15-25 долей, разделенных соединительнотканными перегородками и жировой тканью.Базальная мембрана альвеол переходит в интерстициаль-ную ткань, между долями и дольками железы располагается соединительная ткань, составляющая основу железы. Соединительная ткань представляет собой участки поверхностной фасции, разделяющей ткань молочной железы на доли (междолевая соединительная ткань) и дольки (междольковая соединительная ткань).
Таким образом, молочная железа состоит из паренхимы -железистой ткани с проходящими в ней протоками различного калибра; стромы—соединительной ткани, разделяющей железу на доли и дольки; жировой ткани, в которую погружена паренхима и строма железы.
Кровоснабжение молочной железы обеспечивается ветвями внутренней, наружной и верхней грудной артерий, а также грудинно-акромиальной и III—VI межреберными артериями. Отток венозной крови осуществляется по глубоким и поверхностным венам. Поверхностные вены составляют густую подкожную сеть, впадающую преимущественно в подмышечные и наружные яремные вены. Кожа молочной железы иннерви-руется ветвями II-VI межреберных нервов.
Большой интерес к особенностям кровоснабжения и лим-фооттока мо-лочной железы связан в первую очередь с возможностью быстрого и массивного метастазирования при раке молочных желез (средостение, легкие, позвоночник, кости таза, бедра и т.д.).
Различают следующие пути оттока лимфы: подмышечный, подклю-чичный, парастернальный, медиастинальный, межреберный, внутрикожный и подкожный путь. Подкожная и субфасциальная сеть лимфатических сосудов направлена в эпигастральную область. Внутрикожный и подкожный путь оттока лимфы по ходу внутренних и наружных ветвей верхних и нижних эпигастральных сосудов осуществляется в направлении забрюшинных, паховых лимфатических узлов, брюшины и яичников.
Таким образом, пути лимфооттока представляют собой сложную как в анатомическом, так и в функциональном отношении систему, знание которой позволяет предвидеть характер развивающихся изменений, определить пред-полагаемую локализацию патологического процесса, своевременно вносить соответствующие коррективы в лечебные мероприятия.
Фиксация молочной железы к большой грудной мышце и передней брюшной стенке происходит за счет двух листков поверхностной фасции, ко-торые образуют связку Купера.
Молочные железы как часть репродуктивной системы претерпевают выраженные циклические изменения, относящиеся не только к функции, но и к структуре этого органа.
Отражением регуляторного влияния половой системы на формирование молочных желез являются закономерные изменения уровней гонадотропных и половых стероидных гормонов в различные периоды полового созревания.Молочная железа новорожденной девочки представляет собой билате-ральный рудиментарный орган, который развивается под воздействием внешних и внутренних факторов, непосредственно связанных с репродуктивной системой. Формирование молочных желез начинается на стадии раннего пубертатного периода (в возрасте 9—13 лет). Под влиянием лютеинизирующего гормона и эстрогенов происходит интенсивное развитие молочных желез за счет увеличения их в объеме, что обусловлено ростом железистого и соединительнотканного компонентов, стимуляцией роста и развития выводных протоков, пролиферацией железистого эпителия.
Наиболее выраженный рост молочных желез наблюдается в возрасте 12-14 лет. Молочные железы в этот период усиленно развиваются преимущественно за счет увеличения стромы. Соединительная ткань вокруг протоков разрыхляется, обогащается клеточными элементами (лимфоцитами, плазмоцита-ми, макрофагами, фибробластами и т.д.), происходит интенсивное разветвление и развитие капиллярной сети. Рост и развитие железистого компонента связаны с увеличением объема, секреторной и пролиферативной активностью эпителия молочных протоков, что выражается в образовании папиллярных структур.
Сочетанное действие пролактина и прогестерона в позднем пубертатном периоде (14—17 лет) приводит к увеличению числа альвеол и долек молочных желез, развитию лактоцитов и секреторным преобразованиям железистой ткани. Процессы развития в большей степени касаются интерстициальной ткани, которая к концу пубертатного периода составляет 80% объема всей железы.
Окончательное формирование молочных желез наблюдается спустя 2—4 года после наступления менархе, т.е. к 17—18 годам. В дальнейшем пики усиленного развития молочных желез отмечаются только в периоды беременности и лактации.
Во время беременности процесс увеличения молочной железы за счет роста железистой ткани протекает неравномерно, со значительными индивидуальными колебаниями.
Выделяют начальный десятинедельный период, характеризующийся быстрым увеличением размеров желез за счет увеличения количества альвеол, долей и протоков, с последующим скрытым двух-четырехнедельным этапом. В дальнейшем развитие желез возобновляется и постепенно нарастает вплоть до начала лактации.Одновременно происходят изменения в области сосков и околососковых ареол, выражающиеся в гиперпигментации, увеличении диаметра ареол с 35 до 51 мм, самого соска -с 10 до 12 мм. Усиление пигментации сосков и ареол связано с деятельностью меланоцитов базального слоя эпидермиса. Роль пигментных изменений в общих эндокринных изменениях при беременности пока мало изучена.
Микроскопические изменения, происходящие в молочных железах во время беременности, заключаются в разрастании протоков, дифференциации альвеолярных элементов, перераспределении соединительнотканного и жирового компонентов, а также усилении процессов кровоснабжения и микроциркуляции.
Процессы роста и развития молочной железы на протяжении всей беременности, протекают по-разному. Основная роль в этом процессе принадлежит эстрогенам, которые ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани во время беременности, прогестерон — за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек.
В послеродовом периоде происходит интенсивная секреция молока лактоцитами. В норме продолжительность лактации у большинства женщин колеблется от 5 до 24 мес. Уровень максимальной секреции достигается к 6-12 дням послеродового периода с последующим периодом стабилизации, в течение которого количество выделяемого молока может обеспечить адекватное питание новорожденного в течение первых трех-шести месяцев.
В последние годы прослеживается тенденция роста доброкачественных заболеваний молочных желез, которые диагностируются у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет. У пациенток старше 40 лет различные патологические состояния молочных желез выявляются в 60% случаях. При этом у каждой второй женщины позднего репродуктивного возраста наблюдается диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии (54%), узловые формы мастопатии диагностируются у 26% пациенток, фиброаденомы — в 18% случаев, рак молочных желез - у 2% женщин (Рожкова Н.И., 2002).
Таким образом, около 75—80% женщин репродуктивного возраста страдают различными заболеваниями молочных желез, часто объединяемым общим термином мастопатия.
Самой распространенной формой мастопатии является фи-брозно-кистозная болезнь, которая встречается в 43—58% случаев (Хамитова Г.В. и др., 1997); при сопутствующих заболеваниях половых органов ФКБ диагностируется в 61,6% случаев.
ФКБ относится не только к наиболее частым, но и к весьма неоднородным в клинических, рентгенологических и гистологических проявлениях заболеваниям, что затрудняет не только диагностику, но и терминологическое обозначение диффузных процессов.
Начиная с середины XIX в. ни одна другая патология молочных желез не вызывала столько споров, изменений в терминологии и классификации, как мастопатия. Существует более 30 терминов, употребляемых при клиническом и морфологическом исследовании молочных желез (кистозная мастопатия, аденоз, склерозирующий аденоз и др.), что является результатом определенных сложностей в оценке данной проблемы международными экспертами и организациями службы здравоохранения.
Мастопатия — это обобщающее название доброкачественных изменений молочных желез, значительно отличающихся между собой по анатомическим признакам, клиническому проявлению и той опасности малигнизации, которая вынуждает рассматривать мастопатию как предраковое заболевание.
По гистологической классификации, принятой ВОЗ в 1984 г., мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь, дисгор-мональная дисплазия) - заболевание молочной железы вне беременности, характеризующееся спектром пролифератив-ных и регрессивных изменений ткани молочной железы с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов. Пролиферативные изменения включают гиперплазию, пролиферацию долек, протоков, соединительной ткани, регрессивные — атрофию, фиброз, образование кист.
Если по поводу классификаций узловых образований значительных разногласий у специалистов не возникает, то в отношении диффузных форм имеются определенные сложности, не позволяющие ввести довольно широкий спектр изменений в жесткие классификационные рамки.
Однако на всех этапах развития учения об этой патологии все авторы были согласны лишь с одним принципом классификации доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ), а именно разделением их на очаговые и диффузные формы поражения. Вместе с тем и этот принцип не является абсолютным, так как очаговые поражения могут возникать и на фоне диффузной патологии молочных желез. Попытки отдельных авторов разработать классификацию заболеваний молочных желез до настоящего времени не привели к успеху. Демонстрацией этого положения является международная классификация болезней, в которой доброкачественные диспла-зии молочных желез представлены неполно, без единого принципа систематики этой патологии. Подобная классификация не случайна и является объективным отражением трудностей в оценке данной проблемы.
Наиболее общепринятой на сегодняшний день является клини-ка-рентгенологическая классификация Н.И.Рожковой (1985), позволяющая выделить диффузные и узловые формы, которые диагностируются при УЗ сканировании и морфологическом исследовании.
Диффузная форма:
• диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонен-та;
• диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонен-та;
• смешанная форма диффузной мастопатии;
• склерозирующий аденоз. Узловая ФКМ
Степень выраженности данных процессов определяются условно, по соотношению соединительнотканного, железистого компонентов и жировой ткани.
Наиболее часто мастопатия проявляется предменструальным синдромом, обычно возникающим во вторую (лютеино-вую) фазу менструального цикла или за несколько дней до ожидаемой менструации, и включает в себя целый комплекс физических, вегетативных и эмоциональных симптомов, степень и характер которых могут значительно варьировать.
В последние годы большое число отечественных и особенно зарубежных исследований посвящено изучению причин возникновения предменструального синдрома, ведущим симптомом которого является циклическая болезненность и нагрубание молочных желез, обусловленная венозным застоем и отечностью стромы.
Для диффузной формы наиболее характерны болевые ощущения в мо-лочных железах различного характера и интенсивности, усиливающиеся за несколько дней до ожидаемой менструации. В ряде случаев заболевание молочных желез может проявляться тяжелыми субъективными ощущениями в виде продолжительных болей, иррадиирующих в область плеча, в подмышечную область, лопатку, что является типичным проявлением диффузной мастопатии, которое выделяется в особую группу, именуемую мастодиния, или масталгия. Нередко мастодиния сопровождается головными мигренепо-добными болями, отеками, повышенной нервной возбудимостью, нарушением сна, беспокойством и страхом в предменструальный период, что может приводить к социальной дезадаптации. Обычно с началом менструаций симптомы предменструального синдрома исчезают.
Предполагается, что в основе патологического процесса лежат различного рода гормональные нарушения, проявляющиеся относительным увеличением уровня эстрогенов, пролактина, нарушение метаболизма эссенциальных жирных кислот, а также психоэмоциональные нарушения и другие факторы.
Однако фактор недостаточности прогестерона в развитии мастодиния представляется наиболее достоверным.
Известно, что циклические изменения в репродуктивной системе на протяжении менструального цикла непосредственным образом отражаются на состоянии молочных желез.
В конце фолликулярной фазы менструального цикла эстрогены совместно с ФСГ вызывают гиперплазию железистых долек. В лютеиновую фазу под влиянием прогестерона происходят пролиферативные изменения в протоках и эпителии молочных желез, в клетках накапливается секрет, наблюдается отечность стромы и усиливается кровенаполнение, что может проявляться в виде предменструального «напряжения» молочных желез. Прогестерон, противодействуя увеличению проницаемости капилляров, обусловленной эстрогенами, уменьшает интенсивность циклического отека соединительнотканной стромы молочной железы. Наряду с этим прогестерон способствует выведению натрия из организма, что обусловлено в основном угнетением канальцевой реаб-сорбции и увеличением клеточной фильтрации.
Таким образом, секреторные преобразования железистого компонента на фоне дефицита прогестерона сопровождаются задержкой жидкости, которая в основном концентрируется в жировых и соединительнотканных элементах, увеличением массы молочной железы за счет протоков и стромальной ткани, перерастяжением ткани, что приводит к формированию болевого синдрома.
Корреляция между мастодинией и мастопатией в настоящее время оче-видна. Как мастопатия, так и симптомы масто-динии регрессируют у женщин в постменопаузальном возрасте и возникают вновь при изолированной терапии эстрогенами.
Морфологическая картина мастопатии часто коррелирует с возрастом пациентки. Так, в подростковом периоде и у молодых женщин наиболее часто выявляется диффузный тип мастопатии с незначительными клиническими проявлениями, характеризующимися умеренной болезненностью в верхненаружном квадранте молочной железы. В возрасте 30—40 лет чаще всего выявляются множественные мелкие кисты с преобладанием железистого компонента; болевой синдром обычно выражен значительно. Единичные крупные ки-сты наиболее характерны для женщин в возрасте от 35 лет и старше.
В последние годы изучение роли гормональных факторов в этио-патогенезе заболеваний молочных желез приобретает особую актуальность, поскольку признано, что многие фор-мы рака и мастопатии являются гормонально-зависимыми заболеваниями и развиваются под влиянием множества факторов эндо- и экзогенного характера.
Молочная железа, являясь органом репродуктивной системы, испытывает непрерывное гормональное воздействие на протяжении всей жизни женщины. Рост и развитие молочных желез — сложный процесс, который не может протекать автономно вследствие наличия сложных нейрогуморальных механизмов регуляции и высокой тропности ткани не только к половым стероидам, но и к гормонам и биологически активным веществам других органов и систем (надпочечников, щитовидной железы, печени и т.д.).
Главной причиной развития дисгормональных заболеваний молочных желез является нарушение соотношения между эстрогенами и прогестеро-ном.
Эстрогены вызывают пролиферацию альвеолярного эпителия и стромы молочных желез, усиливают активность фиб-робластов (и, как следствие, со-единительной ткани молочной железы), вызывают гиперплазию долек. Прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивая дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности.
Следует отметить, что относительная гиперэстрогения в 27,6% случаев является причиной ановуляции вследствие недостатка прогестерона. Как показывает практика, у 97,8% женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями выявлена патологическая перестройка молочных желез. Отмечено, что у женщин с нерегулярным менструальным циклом, преимущественно по типу олигоменореи, заболевания молочных желез наблюдаются в 64,5% случаев, причем гиперпластические процессы в молочных железах обнаруживаются в 2 раза чаще, чем в эндометрии. При гинекологических заболеваниях, сопровождающихся дисфункциональными маточными кровотечениями, сопутствующее поражение молочной железы выявляется в 57,6% случаев. При вторичной аменорее поражение молочных желез встречается у 43,6% пациенток, среди больных с СПЯ - в 25% случаев. (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000). В настоящее время известны три, не исключающих друг друга, механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:
• Прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связанного с эстрогенными рецепторами.
• Непрямой механизм стимуляции пролиферации за счет индукции синтеза факторов роста, действующих на эпителий молочной железы аутокринно или паракринно.
• Стимуляция клеточного роста за счет отрицательной обратной связи, благодаря которой эстрогены нивелируют воздействие ингибирующих факторов роста.
Влияние эстрогенов на клеточную пролиферацию в тканях молочной железы может осуществляться также опосредованно - через факторы роста. Стимулируют пролиферацию и диф-ференцировку эпителиальных клеток молочной железы и тормозят апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены:
• эпидермальный фактор роста (ЭФР);
• инсулиноподобные факторы роста I и II типов (ИПФР-I и ИПФР-П);
• а-трансформирующий фактор роста (ТФР-а);
• протоонкогены c-foc, c-myc, c-jun.
Стимулятором апоптоза и ингибитором роста эпителиальных клеток молочной железы является р-трансформирую-щий фактор роста.
Прогестерон предотвращает развитие пролиферации, обеспечивает дифференцировку эпителия, тормозит митоти-ческую активность эпителиальных клеток, препятствует увеличению проницаемости капилляров, обусловленных эстрогенами и уменьшает отек соединительнотканной стромы. Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к пролиферации соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон может потенциально видоизменять ответ как нормальных, так и опухолевых клеток молочных желез на разных уровнях следующим образом (Тихомиров А.Л., Лубнин Д.Н., 2000; Wren В., 1995):
• Стимулируя активность 17р-гидроксистероиддегидроге-назы и эстронсульфаттрансферазы, способствующих
постоянной конверсии эстрадиола в менее активный эс-трон, с последу-ющим превращением эстрона в неактивный эстрон-сульфат.
• Способствуя созреванию и дифференцировке эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению.
• Регулируя эстрогенные рецепторы в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферативной активности клеток, стимулированной эстрогенами.
• Способствуя модуляции апоптоза с помощью р53-суп-рессора опухо-ли.
• Снижая продукцию протоонкогенов (c-myc и c-fos). Подобно эстрогенам, прогестерон влияет на клеточную пролиферацию эпителия молочных желез также опосредованно — через факторы роста (Wren В., 1995; Harris J. et al., 1996). Так, прогестерон, повышая экспрессию ТФР-а и ЭФР, снижает экспрессию ТФР-р и ИПФР-1. Установлено, что ТФР-а, ЭФР и ИПФР-1 способствуют пролиферации эпителия, тогда как ТФР-Р ингибирует ее.
Указанные факторы вырабатываются преимущественно стромой молочной железы под воздействием прогестерона. Оказывая разнонаправленное действие на пролиферацию, индуцируемые прогестероном факторы роста обуславливают противоположное влияние прогестерона на ткани (Enriori P. et al., 2000). Отмечено, что избыточная экспрессия факторов роста может проявиться транзиторным возрастанием пролиферации с последующим ее ингибированием.
Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к пролиферации соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы. У некоторых женщин вследствие подобной пролиферации развивается обструкция протоков при наличии персистирующей секреции в альвеолах. С течением времени дефицит прогестерона приводит к увеличению альвеол и формированию кистозных полостей.
Общепринятым является положение о том, что изменение синтеза и ме-таболизма эстрогенов и прогестерона имеет фундаментальное значение в воз-никновении рака молочных желез.
Роль прогестерондефицитных состояний в генезе заболеваний молочных желез особенно выявляется при синдроме поликистозных яичников, для которого характерны стойкая олигоменорея, ановуляция, гирсутизм и бесплодие.
В генезе развития патологии молочных желез среди гормонов передней доли гипофиза особое место занимает про-лактин, который оказывает многообразное действие на ткани молочных желез, стимулируя обменные процессы в их эпителии на протяжении всей жизни женщины. По данным исследований последних лет, у большинства пациенток развитие и прогрессирование мастопатии связано с повышением уровня пролактина. Еще на ранних этапах изучения мастопатии была отмечена связь между развитием доброкачественных заболеваний молочных желез и повышением его уровня, что связано со способностью пролактина стимулировать обменные процессы в тканях молочных желез, увеличивать число рецепторов эстрадиола в молочной железе, повышать местное содержание простагландинов в тканях. Под влиянием избытка простагландинов изменяется просвет сосудов, проницаемость сосудистой стенки, нарушаются гемодинамика и водно-солевые соотношения в тканях железы.
Пролактин совместно с эстрогенами и прогестероном контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочной железы, способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в сочетании с прогестероном, повышает чувствительность к наиболее активной фракции эстрогенов эстрадиолу, в связи с чем может способствовать развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желез. Вне беременности и лактации патологическое повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения молочных желез, нагрубания, болезненности, увеличения объема.
При гиперпролактинемии в молочных железах преобладают инволютивные процессы, степень выраженности которых обуславливается формой заболевания.
При органическом генезе гиперпролактинемии, сопровождающейся аденомой гипофиза, высоким уровнем пролактина (от 2468 до 16 000 мМЕ/л), стойкой аменореей, ановуляцией, резким снижением концентрации эстрадиола и прогестерона, наблюдается тотальная инволюция молочных желез. В редких случаях, при самопроизвольном выделении секрета из сосков, в железах развивается гиперплазия железистых структур, напоминающая архитектонику лактирующей молочной железы у женщин после родов.
При умеренно выраженной, или так называемой функциональной гиперпролактинемии, на фоне относительно невысоких показателей секреции пролактина (от 650 до 2000 мМЕ/л) при сохраненном менструальном цикле или олигоменорее молочные железы в большей степени сохраняют свое строение, чаще с тенденцией к развитию фиброзного компонента. В генезе этих изменений играет роль не столько повышенный уровень секреции пролактина, сколько связанная с этим состоянием гиперэстрогения и прогестерондефицитное состояние, поскольку действие пролактина осуществляется опосредованно через индуцированный им яичниковый стероидогенез.
Таким образом, гиперпролактинемия как самостоятельный фактор и особенно в сочетании с гиперэстрогенией является фактором высокого риска развития заболеваний молочных желез.
Необходимость наблюдения за состоянием молочных желез у женщин с гиперпролактинемией и гиперэстрогенией не исключает контроля за другой группой женщин, в анамнезе которых не выявлены указанные факторы риска, поскольку мастопатия может развиваться у женщин с овуляторным циклом и ненарушенной репродуктивной функцией (Цвелев Ю.В., Ильин А.Б., 1999). Следовательно, раннее выявление заболеваний молочных желез и разработка методов их профилактики возможны только при регулярном обследовании всех женщин независимо от возраста и соматического статуса.
Гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин) играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы, влияют на процессы синтеза и метаболизма стероидных гормонов яичников. Эстрадиол в свою очередь стимулирует функцию щитовидной железы, так как повышает чувствительность щитовидной железы к тиреотропному гормону.
Если раньше мастопатию связывали с развитием тиреотоксикоза, то в последние годы установлено, что чаще при этом диагностируется снижение тиреоидной активности щитовидной железы. В настоящее время считают, что снижение функции щитовидной железы повышает риск развития мастопатии более чем в 3 раза. У женщин с гипотиреозом, развившимся в детородном возрасте, частота нарушений менструальной функции составляет, по данным различных авторов, от 44 до 80% (Рожкова Н.И., 2002). У трети больных менструальный цикл сохраняется. Однако тесты функциональной диагностики у большинства этих женщин выявляют гормональную недостаточность, варьирующую от недостаточности лютеиновой фазы цикла до ановуляции. Сложность диагностики этих нарушений заключается в стертости клинической симптоматики, связанной с высокой частотой скрытых и легких форм заболеваний (до 64%). Ввиду того, что патология щитовидной железы выявляется у 9-12,4% больных с дисгормональными заболеваниями молочных желез, эта группа пациенток подлежит наблюдению (Ильин А.Б., 1998).
Анализ изменений в молочных железах в условиях длительно суще-ствующих гормональных нарушений имеет не только прикладное значение, но и представляет большой теоретический интерес, так как позволяет определить вклад определенных гормональных факторов в развитие патологических процессов в молочной железе.
На процессы созревания, функционирования и пролиферацию эпителия молочных желез большое влияние оказывают андрогены.
Роль надпочечниковых гормонов (кортикостерон, дезок-сикортикостерон и альдостерон) в маммогенезе сводится к индукции рецепторов к пролактину, стимуляции роста эпителиальных клеток и протоков.
Андрогены способны влиять на гормонально-зависимые ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и при прямом контакте с соответствующими рецепторами, стимулируя пролиферацию ткани молочных желез.
Установлено, что в период половой дифференциации молочной железы последняя развивается по женскому типу только при отсутствии в крови ан-дрогенов. В репродуктивный период, вследствие определенных гормональных изменений в организме женщины, андрогены в той или иной степени снижают интенсивность циклических изменений в тканях молочной железы, создавая основу для формирования в них гормонально-зависимого патологического процесса. При длительно существующем заболевании в молочной железе развивается мастопатия с преобладанием фиброза стромы. Этот процесс происходит на фоне повышенных уровней тестостерона и 17-кетостероидов. Гиперплазия железистых элементов наблюдается редко, лишь при сочетании гиперандрогении с гиперпластическими процессами в матке.
Клинические данные свидетельствуют о том, что диффузная ФКМ выявляется у 32% женщин с синдромом поликистозных яичников, для которых характерна гиперандрогения (Кира Е.Ф. и др., 2000).
Все вышеизложенное свидетельствует о взаимосвязи изменений в мо-лочной железе и в половых органах, а также указывает на единство механизмов, вызывающих патологическую перестройку всех органов репродуктивной системы.
В возникновении дисгормональной патологии молочных желез опосре-дованную роль играют заболевания печени. Как известно, в печени происходит ферментативная инактивация и коньюгация стероидных гормонов. Поддержание постоянного уровня гормонов в циркулирующей крови обусловлено их энтерогепатическим обменом. Выявлено неблагоприятное действие избытка половых гормонов на функцию печени. Заболевания гепатобиллиарного комплекса чаще всего инициируют развитие хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени. Эти данные подтверждаются большой частотой гиперпластических процессов в молочных железах при заболеваниях печени.
Значительную роль в регуляции функции молочных желез играют гор-моны поджелудочной железы, в частности инсулин, который совместно с прогестероном, пролактином и кортикостероидами обуславливает развитие протоков в молочных железах.
Роль гонадотропных гормонов в генезе патологии молочных желез хо-рошо прослеживается у больных с первичной гипо-и гипергонадотропной аменореей. У женщин с первичной гипогонадотропной аменореей низкое содержание гонадотропинов приводит к резкому снижению эстрадиола и прогестерона. У данного контингента женщин с врожденным первичным дефектом развития яичников (дисгенезия гонад) отсутствие реакции недоразвитых половых желез на гонадотропины вызывает компенсаторное повышение секреции ЛГ и ФСГ. В результате у таких женщин молочные железы гипопластичны, иногда асимметричны.
При вторичной гипергонадотропной аменорее отмечается чрезмерная стимуляция яичников гонадотропинами, вследствие чего развивается аменорея, сопровождающаяся тяжелым климактерическим синдромом. Такие состояния наблюдаются в рамках двух нозологических форм — синдрома резистентных яичников (СРЯ) и синдрома истощения яичников (СИЯ). У пациентов с СРЯ в молочных железах сохраняются все структурные элементы, при этом преобладают фиброзная и жировая ткань. На фоне сниженной, но еще сохраненной функции яичников и относительно нормальных уровней стероидов, несмотря на высокие показатели гонадотропинов, сохраняется относительное функционирование молочных желез. В отличие от этого у больных с СИЯ, когда все резервные возможности яичников исчерпаны, о чем свидетельствует резкое снижение стероидогенеза, в молочных железах развивается тотальная жировая трансформация.
Очевидно, что в генезе изменений состояния молочных желез у этих па-циенток основная роль принадлежит не только повышенной секреции гонадотропинов, но и связанному с ней нарушению секреции стероидных яичниковых гормонов.
Имеются данные и о роли простагландинов в возникновении мастопатии. Под влиянием избытка простагландинов изменяются просвет сосудов желез, проницаемость сосудистой стенки, нарушается гемодинамика и водно-солевой обмен, что приводит к тканевой гипоксии. В связи с этим развиваются симптомы мастодинии.
Под влиянием эпидермального фактора роста происходит пролиферация эпителиальных клеток молочных желез. Фактор роста стимулирует клеточную пролиферацию, тормозит функциональную дифференцировку, снижает уровень рецепторов к пролактину в эпителии молочных желез. Эпидермальный фактор роста служит регулятором роста и процесса дифференцировки эпителиальных клеток молочных желез.
Таким образом, основные биологические процессы в молочной железе протекают под воздействием различных гормональных факторов путем их непосредственного взаимодействия друг с другом через различные механиз-мы.
Следует отметить, что в регуляции процессов клеточной пролиферации участвуют не только гормоны, но и биологические амины (норадреналин, се-ротонин, гистамин, паратгормон, хориогонин и другие пептиды), вырабатываемые клетками так называемой диффузной эндокринной системы — АПУД-систем. В норме апудоциты обнаруживаются в небольшом количестве во всех органах и тканях. В злокачественных опухолях различной локализации выявлено многократное увеличение их концентрации, что создает условие для гиперсекреции биологически активных веществ в общий кровоток и их воздействие на организм больного в целом.
Апудоциты находятся в тканях молочной железы, в эпителии лактирующей железы, в очагах склерозирующего аденоза, в раковых клетках молочной железы. Они продуцируют серотонин, ?-эндорфин, которые могут способствовать развитию пролиферативных процессов в молочных железах.
Обобщая данные по этиологии и патогенезу дисгормональных заболеваний молочных желез, следует отметить, что большинство исследований проводятся с позиции изучения каких-либо отдельных факторов, в частности, уровня гормонов, психосоматического статуса, анатомо-функционального состояния половых органов, нейроэндокринных нарушений. Однако это не позволило однозначно раскрыть определенную причину развития патологического процесса в молочных железах.
Необходимо отметить, что нарушения в любом отдельно взятом звене регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, в частности, изме-нение эстрогенной насыщенности организма, дефицит прогестерона, увеличение уровня пролактина и др., вызывают нарушение общего нейроэндокринного гомеостаза. Поэтому нельзя утверждать, что патология молочных желез зависит только от отдельно взятого фактора, а это не позволяет полностью раскрыть причину этих заболеваний. Кроме того, необходимо учесть, что молочные железы являются гормонально-зависимым органом с наличием множества рецепторов к вышеупомянутым гормонам. В связи с этим патогенез патологических процессов в молочной железе необходимо рассматривать с позиций нарушения гормонального и гуморального гомеостазов и морфоструктурных изменений желез, которые зависят от степени этих нарушений. Следствием этих изменений чаще всего являются гиперпластические процессы в эндометрии и в молочных железах.
Одним из перспективных направлений, вселяющих надежду на выяснение природы и причины происхождения дисгормональных заболеваний молочных желез, являются фундаментальные исследования, направленные на углубленное изучение механизмов развития заболеваний молочных желез.
В настоящее время определено большое количество факторов, способ-ствующих возникновению и развитию патологии молочных желез.
1. Одним из основных факторов риска является наследственный (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственниц по материнской линии). Наследственная форма РМЖ чаще диагностируется у молодых женщин и, как показали молекулярные исследования, этиологически связана с геном BRCA-1 и BRCA-2. Имеются данные, что более 50% носительниц гена BRCA-1 заболевают раком молочной железы в возрасте до 50 лет. Носительство гена BRCA-2 в основном ассоциируется с риском развития рака молочной железы, причем, как для женщин, так и для мужчин. Для женщин этот риск составляет 55-58%, а для мужчин — около 6%.
Известно, что существуют так называемые «раковые семьи», в которых онкологические заболевания молочных желез возникают в более раннем воз-расте, проявляются двухсторонностью и нередко первичной множественностью. У больных семейным раком риск поражения обеих молочных желез втрое выше. Такие наследственные формы составляют 5-7% от всех случаев злокачественных новообразований.
2. Факторами риска развития патологии молочных желез являют-ся:
• Раннее наступление менархе и позднее наступление менопаузы (после 55 лет). Это косвенно свидетельствует о роли гиперэстрогении в патогенезе возникновения ЗМЖ и РМЖ, поскольку именно эстрогены являются определяющим фактором, и от их количества зависит начало и продолжительность менструального цикла на протяжении жизни женщины.
• Отсутствие беременностей и родов.
Роды снижают риск развития РМЖ. По сравнению с нерожавшими, у женщины, родившей одного ребенка, риск развития заболеваний молочных желез снижен на 50%. Более того, с увеличением количества беременностей, завершившихся родами, этот риск продолжает снижаться и у женщин, родивших трех и более детей, риск на 65% ниже, чем у нерожавших.
• Первые роды в возрасте старше 35 лет.
• Отсутствие, короткий (менее 1 месяца) или продолжительный (более 1 года) период грудного вскармливания.
• Искусственное прерывание беременности, особенно первой. На самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку молочной железы, гиперплазию железистого компонента. Искусственный аборт сопровождается прерыванием пролиферативных процессов в молочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные изменения происходят неравномерно, развитие желез может приобрести патологических характер и явиться пусковым моментом для формирования диффузных и узловых мастопатии.
3. Длительный психический стресс, поскольку даже необоснованное чувство страха приводит к развитию дистресс-синдрома, что не только усугубляет течение мастопатии, но и способствует повышению риска развития онкологических заболеваний, поскольку стресс является одним из факторов риска развития рака молочных желез.
4. Нейроэндокринная патология: нарушение нейрогуморальной регуляции ведет к активации пролиферативных процессов в гормональнозависимых органах, в том числе, в тканях молочных желез.
5. В возникновении доброкачественных заболеваний молочных желез значительную роль играют гинекологические заболевания. По данным Л.М.Бурдиной (1993), ОКБ выявляется у 36-95% гинекологических боль-ных.
Особое место среди гинекологических заболеваний занимает миома матки. Патологические изменения в молочных железах у этих женщин выявляются в 82% случаев. К сожалению, прослеживается тенденция к росту заболеваемости в зависимости от возраста женщины и длительности гинекологических заболеваний, в особенности миомы матки. Как показывают исследования (Сидорова И.С. и др., 1999), у женщин с миомой матки в постменопаузе патология молочных желез выявляется в 92% случаев (диффузная ФКБ в 66%, фиброаденома - в 8%, РМЖ - в 18%). При этом с увеличением длительности периода постменопаузы у женщин с миомой матки возрастает риск развития РМЖ.
При изучении состояния молочных желез у женщин с эндометриозом было выявлено, что патологические изменения в молочных железах диагно-стируются в 76,7% случаев. При этом наиболее часто заболевания молочных желез встречаются при ретроцервикальной форме эндометриоза (92,3%), у больных с эндометриоидными кистами яичников (88,9%), при аденомиозе (82,3%). Доля узловых форм мастопатии у этих пациенток составляет от 29,6 до 38,5% (Хасханова Л.Х 1996).
Анализ данных литературы показал, что у 69% больных с доброкаче-ственными опухолями яичников также имеются выраженные изменения в мо-лочных железах (Цвелев Ю.В., Ильин А.Б., 1999).
Изменения со стороны молочных желез при гиперпластических процессах половых органов проявляются в виде пролиферативных форм, обусловленных преобладанием гиперплазии железистой ткани по типу аденоза или железистофиброзной мастопатии. Наиболее выраженные формы мастопатии, сопровождающиеся гиперплазией железистой ткани, возникают у больных с эндометриозом. При наличии миомы матки чаще наблюдается развитие фиброзной и фиброзно-кистозной формы мастопатии и прослеживается тенденция к формированию узловых пролифератов. Кроме того, у пациенток со стойкой гиперплазией эндометрия отмечается превалирование жирового компонента в структуре молочных желез.
Таким образом, установлено, что такие заболевания, как миома матки, эндометриоз, кисты яичников, гиперпластические процессы эндометрия значительно усугубляют тяжесть гиперпластических процессов в молочных железах и повышают риск развития РМЖ.
Однако прямой корреляционной зависимости между содержанием половых гормонов в сыворотке крови, состоянием эндометрия и молочных желез у женщин репродуктивного периода выявлено не было. Поскольку формирование ФКБ чаще происходит на фоне сохраненного менструального цикла и репродуктивной функции, решающую роль в развитии первичных этапов доброкачественных заболеваний молочных желез, как и других органов-мишеней, играет не абсолютная величина уровня половых гормонов в плазме крови, а локальное состояние рецепторов половых стероидов в ткани железы (Selim A., Wells С., 1999). Предполагают, что именно активность рецепторного аппарата определяет возникновение патологического процесса. При этом нарушение гормонального равновесия вызывает морфофункциональную перестройку молочных желез, которая при условии активации рецепторного аппарата желез способна перейти в патологическую стадию.
Приведенные данные подтверждают необходимость более тщательного наблюдения за данным контингентом женщин, что в первую очередь требует расширения показаний к проведению углубленного обследования молочных желез с применением наиболее современных методов исследования.
6. Одним из факторов риска развития заболеваний молочных желез является избыточная масса тела. Известно, что при сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензией риск развития РМЖ повышается втрое. Механизм повышенного риска заключается в способности жировой ткани значительно повышать содержание эстрогенов (за счет активности ароматазы), что, в свою очередь, приводит к увеличению вероятности развития РМЖ.
7. Фактором риска является принадлежность к женскому полу. У мужчин РМЖ наблюдается в 100 раз реже, чем у женщин. Риск развития РМЖ у женщин нарастает с возрастом. Около 77% случаев РМЖ у женщин диагностируется после 50 лет.
8. Возраст старше 40 лет. Этот фактор остается наиболее мощным и естественным канцерогеном. Пик подъема показателей заболеваемости РМЖ к 50 годам является характерным как для стран с низким, так и с высоким уровнем заболеваемости. Отмеченная закономерность позволяет предположить наличие определенной связи между упомянутым возрастным периодом и генезом РМЖ. В период от 45 до 50 лет в организме женщины происходят существенные гормональные изменения, обусловленные наступлением менопаузы, что является нормальным физиологическим процессом, при котором происходит определенное снижение адаптационных возможностей организма и устойчивости эндокринной системы к воздействию различных факторов. В связи с этим вероятность развития опухолей молочных желез в этот период возрастает.
9. Как показывают результаты эпидемиологических исследований по-следних лет, существует незначительный риск развития ЗМЖ при длительном применении высокодозированных гормональных препаратов и ЗГТ (в непре-рывном режиме) на протяжении более 10 лет (Hendersson В., Feigelson H., 2000).
10. Связь между особенностями питания и заболеваемостью злокаче-ственными опухолями была впервые показана в корреляционных исследованиях. Было выявлено, что потребление жиров, мяса на душу населения и количество потребляемых калорий положительно коррелирует с заболеваемостью раком толстой кишки, молочных желез и предстательной железы. Экспериментальные исследования показали, что ограничение потребления калорий, а также насыщенных жиров животного происхождения ингибирует процесс канцерогенеза. Механизм ингибирования объясняется снижением пролиферативных процессов в клетках, стимулированием апотоза, усилением репарации ДНК и снижением образования свободных радикалов и соответственно повреждения ими клеток. Кроме того, питание несомненно влияет на процессы синтеза и метаболизма стероидных половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон. Жирные кислоты, особенно насыщенные, ингибируют связывание эстрадиола со стероидсвязывающим глобулином, что является причиной высокой концентрации циркулирующего в крови свободного эстрадиола. Было показано, что снижение потребления жиров приводит к снижению уровней эстрона и эстрадиола у женщин детородного возраста. В менопаузе снижение потребления жиров с 40 до 20% потребляемых калорий привело к выраженному (на 17%) снижению концентрации в плазме крови эстрадиола.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют об отсутствии единой точки зрения на причины возникновения доброкачественных и злокачественных заболеваний молочных желез. Основная роль в регуляции роста и дифференциации молочных желез отводится двум основным женским половым гормонам — эстрадиолу и прогестерону, которые в результате клеточно-специфических воздействий оказывают как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на ткани молочных желез.
Очень часто все этиологические факторы находятся в сложной взаимо-связи, образуют общий неблагоприятный фон. Сложность оценки этих факторов диктуют необходимость строгих правил и последовательности при проведения комплексного обследования.
Несмотря на внедрение новых инструментальных методов верификации диагноза, гормональных и морфологических методов исследования различных форм мастопатии, доступность молочных желез для обследования и кажущаяся простота диагностики часто приводят к неправильной интерпретации данных клинического исследования, что ведет как к гипо-, так и гипердиагностике.
Еще по теме ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ:
- ПРИЛОЖЕНИЯ
- ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- Заболевания надпочечников и беременность
- ДИСГОРМОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ПРАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГА-ЭНДОКРИНОЛОГА
- Клиника и диагностика
- РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
- ОПУХОЛИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- ОПЫТ СКРИНИНГА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МОСКВЕ
- Болезни молочной железы.
- Фиброзно-кистозные заболевания
- Болезни слюнных желез
- Болезни женских половых органов и молочных желез.
- Болезни женских половых органов и молочных желез. Патология беременности.
- Рак молочной железы
- Болезни молочных желез