Туберкулез (от лат. tuberculum — бугорок) — инфекционное заболевание человека и животных с наклонностью к хроническому рецидивирующему течению. Туберкулез распространен повсеместно (убиквитарная инфекция). В настоящее время микобактерия убивает больше людей, чем любой другой возбудитель инфекции. Заболеваемость и смертность. Поданным ВОЗ, ежегодно регистрируется 8—10 млн новых случаев заболевания. Полагают, что инфицировано около 1/3 населения Земли, причем в развитых странах 80% инфицированных старше 50 лет, а в развивающихся — 75% случаев регистрируется у лиц трудоспособного возраста (15—50 лет). Ежегодно от разных форм туберкулеза умирают более 3 млн человек, что составляет около 6% всех причин смерти. В развивающихся странах смертельные случаи, связанные с туберкулезом, составляют 25% от числа летальных исходов, которые можно было бы предупредить. Это самая частая причина смерти, вызванная инфицированием одним возбудителем. В странах Запада пик заболеваемости приходился на 1800-е—1900-е гг., затем заболеваемость и смертность неуклонно снижались. Внедрение в лечебную практику эффективных антибиотиков, более равномерное географическое распределение населения, наконец, повсеместная профилактическая вакцинация новорожденных с помощью БЦЖ — все это привело к значительному снижению заболеваемости туберкулезом в наиболее развитых странах [БЦЖ (BCG) — от "бациллы Кальметта—Герена" — вакцинного штамма возбудителя со сниженной вирулентностью]. Однако в 1984 г. болезнь вновь активизировалась, что связано с появлением и ростом ВИЧ-инфицированных пациентов и ростом лекарственно устойчивых штаммов. Туберкулез процветает там, где есть нищета, скученность, низкий уровень образования, хронические заболевания. Подвержены ему также пожилые люди со сниженными защитными силами организма. Некоторые заболевания и состояния повышают риск развития туберкулеза: сахарный диабет, болезнь Ходжкина, хронические заболевания легких (особенно силикоз), хроническая почечная недостаточность, мальабсорбция, алкоголизм, иммуносупрессия. Одно из важнейших предрасполагающих состояний — инфицирование ВИЧ. Перечисленные болезни повышают риск появления туберкулеза в связи с тем, что при них нарушается способность организма формировать и поддерживать опосредованный Т-клетками иммунитет, направленный против инфекционных агентов. У лиц с ВИЧ крайне высок риск и реактивации, и повторного заражения туберкулезом с быстрым прогрессированием заболевания. Особую проблему составляет лекарственно устойчивый туберкулез. По данным ВОЗ, среди впервые выявленных больных около 9,9% штаммов микобактерии устойчивы хотя бы к одному химиопрепарату. Среди больных, получавших ранее лечение в течение 1 мес и более, устойчивость к антибиотикам опредялась в 5,3—100%, из них полирезистентность (одновременная устойчивость возбудителя к нескольким препаратам) — в 0—54%. К развитию вторичной резистентности приводят спонтанные мутации бактерии, неадекватное назначение препаратов, несоблюдение больными лечебного режима. Большая часть полирезистентного туберкулеза выявляется в местах совместного пребывания большого количества людей (больницы, исправительные учреждения). Резистентные микобактерии обусловливают 80% смертей ВИЧ-инфицированных пациентов и 50% — в случае заражения людей без иммунодефицита. В России туберкулез также становится угрожающей медико-социальной проблемой. Показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза медленно снижались до начала 90-х гг. и значительно изменились в худшую сторону в последнее десятилетие. Главными причинами такого ухудшения можно считать глубокий экономический спад, ухудшение экологической обстановки, военные конфликты, миграционные процессы, рост числа безработных и лиц без определенного места жительства, увеличение преступности, снижение жизненного уровня и ухудшение состояния здоровья населения, лишение людей социальных гарантий, распространение ВИЧ-инфекции, демографические изменения. Сохраняется большой резервуар инфекции среди населения (ежегодно выявляется до 60 тыс. инфицированных больных, в течение года один больной может инфицировать 5—10 человек) при наличии высокой лекарственной устойчивости микобактерии (первичная устойчивость у 30—50% больных к 1 препарату; у 17—45% — к 2 и более), снижении эффективности лечения и плохом выполнении программ по борьбе с туберкулезом. С 1991 по 1996 г. заболеваемость туберкулезом в нашей стране увеличилась на 98,5% (детей — на 76%), а смертность за этот период повысилась в 2,3 раза; отмечается утяжеление его течения и снижение эффективности лечения. На рубеже веков, в 2000 г., официальный показатель заболеваемости равен 90,7 на 100 тыс. населения. На Россию приходится 0,7% больных и 0,9% умерших от туберкулеза в мире. Показатель заболеваемости туберкулезом детей в 2000 г. остался на прежнем уровне и составил 17,9 на 100 тыс., за первое полугодие 2001 г. — 7,3 (за аналогичный период 2000 г. — 7,7). Показатель смертности населения России от туберкулеза в 2000 г. по сравнению с 1999 г. (20,2 на 100 тыс.) возрос на 1,0% и составил 20,4 на 100 тыс. населения. Наиболее высокий уровень смертности зарегистрирован в возрастной группе 40—59 лет (39,9 на 100 тыс.), т.е. в наиболее трудоспособном возрасте. Среди детей наиболее высокая смертность в возрастной группе 0—4 года (0,41 на 100 тыс. чел.). Для туберкулеза в России характерны высокая летальность (8—12%) у впервые выявленных больных, преобладание прогрессирующих, распространенных, запущенных и осложненных форм заболевания, сочетание микобактерии туберкулеза с патогенной неспецифической флорой, сочетание туберкулеза с рядом других заболеваний. Крайне неблагоприятной тенденцией является повышение заболеваемости лиц, контактировавших с больными туберкулезом (в 1992 г. — 478,0, в 2000 г. — 531,3 на 100 тыс. чел.). Неуклонно увеличивается число заболевших медицинских работников (нозокомиальный, или внутрибольничный туберкулез), причем это характерно как для персонала противотуберкулезных диспансеров, так и для работников лечебно-профилактических учреждений. Этиология. Род Mycobacterium (М) чрезвычайно разнообразен. В начале 90-х гг. предложена классификация, в соответствии с которой представители этого рода разделелены на 3 группы. 1- я группа — свободноживущие непатогенные сапрофиты M. gadium, M. aurum и др. 2- я группа — потенциально-патогенные M. avium, M. intracellular, M. kansasii, M. smegmatis и др. 3- я группа — облигатно-патогенные M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. leprae. M. avium, M. intracellulare и другие потенциально патогенные микобактерии вызывают менее распространенные, чем туберкулез, болезни человека — микобактериозы. У больных СПИДом M. avium и intracellulare являются возбудителями болезни, аналогичной туберкулезу (10—30% больных). В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятой 43-й Всемирной Ассамблеей здравоохранения и введенной в действие приказом Минздрава Российской Федерации от 27.05.97 № 170, туберкулезом признается заболевание, вызванное M. tuberculosis и M. bovis. Mycobacterium tuberculosis (устар. палочка Коха, туберкулезная бацилла) — вид микобактерий, вызывающий туберкулез у человека в 92—95% случаев, был открыт в 1882 г. Робертом Кохом. Резервуар возбудителя — люди, больные активным туберкулезом с поражением легких. Передача происходит при вдыхании возбудителя из воздуха в составе аэрозоли, образующейся при отхаркивании или чихании, или путем контакта с зараженными секретами больного. Особенно заразны пациенты с туберкулезом гортани, бронхов и деструктивными формами легочного туберкулеза. Возможен перкутанный (через кожу) путь заражения. Вертикальное заражение наблюдают крайне редко, при милиарном туберкулезе у матери с бактериемией. Хотя туберкулез не относят к высококонтагиозным заболеваниям, 25—50% тесно и длительно контактирующих с бактериовыделителями лиц инфицируются M. tuberculosis. M. bovis — вид микобактерий, вызывающий туберкулез как у крупного рогатого скота, так и у человека при употреблении молока от животного, больного туберкулезным маститом. На долю этого возбудителя приходится до 5% случаев туберкулеза у человека (в различных регионах варьирует). Туберкулез с первичным поражением слизистой оболочки рта, небных миндалин, глотки или кишечника при употреблении молока, инфицированного M. bovis, в развитых странах в связи с пастеризацией молочных продуктов встречается редко. M. africanum — основной возбудитель туберкулеза в Африке, морфологически и культурально сходен с M. bovis. Микобактерии являются облигатными аэробами, неспорообразующими и неподвижными, их медленный рост тормозится при снижении pH меньше 6.5 и наличии жирных кислот с длинными цепями. Восковая капсула обеспечивает устойчивость возбудителя к кислотам и воспринимает красный карболовый фуксин Циля. Бактерии трудно обнаружить в центре очагов казеозного некроза, где нет кислорода, низкое рН и увеличено количество жирных кислот. У взрослых лиц, впервые заболевших туберкулезом, можно обнаружить не только классические формы палочки Коха, но и измененные варианты в виде L-форм и ультрамелких микрококковых форм. Заразиться туберкулезом — не значит заболеть (заболевает только 3—15% инфицированных). Важно различать понятия "инфицирование" и "заболевание". При инфицировании разрушения тканей организма, т.е. заболевания, может и не быть. Хотя существует несколько путей инфицирования, основной — непосредственная передача возбудителя с каплями инфицированной слюны от человека к человеку, от больного — предрасположенному. В большинстве случаев появляется фокус асимптоматической инфекции в легком, но у некоторых больных первичный туберкулез проявляется лихорадкой или вовлечением плевры. Как правило, единственным свидетельством первичной инфекции остается кальцинированный лимфатический узел. В таких фокусах жизнеспособный возбудитель может сохраняться десятилетиями, возможно всю жизнь. Такие люди инфицированы, но у них нет собственно заболевания, они не могут инфицировать других людей. Однако при снижении защитных сил организма инфекция может активизироваться, и возникнет заболевание, иногда опасное для жизни. Инфицирование M.TOberculosis приводит к развитию гиперчувствительности замедленного типа, что можно обнаружить при пробе с туберкулином (реакция Манту). Вместо туберкулина, представляющего собой концентрированную водно-глицериновую вытяжку культуры микобактерий, в настоящее время применяют очищенный белковый дериват (PPD, ППД) М. tuberculosis. В течение 2—4 нед после инфицирования внутрикожная инъекция 0,1 мл ППД вызывает видимое и пальпируемое уплотнение (не менее 5 мм в диаметре), достигающее максимума в период от 48 до 72 ч. В некоторых случаях для получения реакции нужно вводить большую дозу, а иногда введение ППД приводит к некрозу на большом участке. Проба Манту не позволяет провести дифференциальный диагноз между инфицированием и болезнью. Ложноотрицательная реакция (или кожная анергия) может быть обусловлена вирусной инфекцией, саркоидозом, сниженным питанием, болезнью Ходжкина, иммуносупрессией, а также развитием активного туберкулезного заболевания. Ложноположительная реакция может быть связана с инфицированием атипичной микобактерией. Заболевание развивается у 3—4% ранее не инфицированных людей в течение 1-го года после положительной кожной пробы, и позже — у 15%. Таким образом, заболевание развивается у небольшого процента инфицированных людей. Патогенез. В патогенезе туберкулеза есть три важнейших аспекта: поддержание вирулентности возбудителя, взаимосвязь между гиперчувствительностью и противотуберкулезным иммунитетом, патогенез специфического повреждения тканей и развитие творожистого (казеозного) некроза. Патогенез туберкулеза у впервые контактирующего иммунокомпетентного человека основан на развитии клеточно-опосредованного иммунитета, который обеспечивает резистентность организма и приводит к развитию тканевой гиперчувствительности к антигенам возбудителя (клеточно-опосредованной гиперчувствительности IV типа). Патоморфологические черты туберкулеза, такие как гранулемы с казеозным некрозом и образование каверн — результат тканевой гиперчувствительности. Поскольку эффекторные клетки для двух процессов одинаковы, появление тканевой гиперчувствительности сигнализирует также о приобретении организмом иммунитета. Не так давно был открыт ген, ассоциированный с естественной резистентностью, — макрофагальный протеин-1 (NRAMP1 — natural resistance — associated macrophage protein 1), который может играть определенную роль в прогрессировании туберкулеза у человека. Некоторый полиморфизм аллели NRAMP1 может быть связан с увеличением риска развития заболевания. Считается, что генотипические варианты NRAMP1 могут привести к снижению бактерицидной функции макрофага. M. tuberculosis — факультативный внутриклеточный паразит, который инфицирует макрофаги. Возбудитель присоединяется к клеточному интегрину, протеину плазматической мембраны, CR3, в обычных условиях являющемуся рецептором к комплементу C3bi. В результате поглощения образуется фагосома с заключенным внутри объектом, к ней устремляются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем оболочки фагосомы и лизосомы должны слиться (фагосомо-лизосомальное слияние), после чего ферменты лизосом изливаются в фаголизосому. При туберкулезе этот процесс завершенного фагоцитоза нарушается. В палочках Коха до сих пор не выявлено каких-либо эндотоксинов, экзотоксинов или гистолитических ферментов. Их патогенное действие связано, главным образом, со способностью избегать губительного влияния макрофагов и вызывать реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это обеспечивается 5 компонентами клеточной стенки туберкулезной палочки, к которым относятся: корд-фактор; сульфатиды (серосодержащие гликолипиды); фактор, подавляющий активацию макрофагов (LAM); белок теплового шока с молекулярной массой 65 кД; комплемент, активированный на поверхности микобактерий (способен опсонизировать возбудителей и облегчать их поглощение посредством макрофагального комплементного рецептора CR3). Корд-фактор поражает мембраны митохондрий макрофага, а сульфатиды ингибируют фагосомо-лизосомальное слияние, вследствие чего фагоцитарные реакции носят незавершенный характер. Образуется нарушенная и недостаточно эффективная фаголизосома, возбудитель получает возможность жить и бесконтрольно размножаться в цитоплазме макрофагов (эндоцитобиоз). Резидентные макрофаги, постоянно находящиеся в просветах альвеол, не активированы и не способны уничтожить поглощенный ими возбудитель, вновь прибывающие из кровотока моноциты не могут фагоцитировать внутриклеточно расположенные микобактерии. Ранняя фаза первичного туберкулеза (менее 3-х нед от момента инфицирования) протекает в несенсибилизированном организме и характеризуется неконтролируемым ростом бактерий внутри легочных макрофагов и в просветах альвеол, количество бацилл быстро увеличивается. В течение этого периода, предшествующего возникновению специфического иммунитета, микробы появляются в дренирующих лимфатических узлах (попадают туда по лимфатическим сосудам внутри макрофагов), затем наблюдаются бактериемия и гематогенная диссеминация, появляются многочисленные очаги отсева. Несмотря на бактериемию, на этой стадии у большинства пациентов симптомов нет или они не выражены, отмечается незначительное ухудшение самочувствия. Развитие клеточно-опосредованного иммунитета занимает около 3-х нед после инфицирования. Хотя макрофаг не осуществляет завершенный фагоцитоз, он секретирует некоторые цитокины (ИЛ-12) и выполняет роль антиген-представляющей клетки, осуществляет "переработку" (процессинг) антигенов, их расщепление на меньшие фрагменты и представление лимфоцитам. Представление антигена осуществляется при помощи расположенного на макрофаге рецептора 2-го класса главного комплекса гистосовместимости и расположенного на мембране некоммитированного лимфоцита-хелпера (CD4+ THO) альфа-бета — T-клеточного рецептора. Под влиянием секретируемого макрофагом ИЛ-12 клетки подтипа THO превращаются в CD4+ Т-клетки подтипа TH1, которые способны секретировать ИФН-гамма. ИФН-гамма, вырабатываемый CD4+T — клетками, играет важнейшую роль в активации новой генерации моноцитов — макрофагов. Активированные макрофаги, в свою очередь, начинают синтезировать и секретировать многочисленные цитокины, прежде всего ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, фактор некроза опухоли (ФНО) — альфа, микробицидные субстанции — активные метаболиты кислорода (О2* , ОН * , OCl , H2O2) и азотистые производные (NO,NO2). ФНО-альфа способствует местному скоплению моноцитов, которые активируются и дифференцируются в эпителиоидные клетки, характерные для гранулемы. Этот цитокин играет важную роль в предотвращении реактивации персистирующего туберкулеза, модулирует экспрессию легкими специфических иммунных факторов, а также вызывает общие реакции острой фазы воспаления — лихорадку, снижение аппетита, сонливость. ИФН-гамма — совместно в ФНО-альфа включает ген, запускающий синтетазу оксида азота (зСОА), что приводит к увеличению количества оксида азота. Оксид азота — мощный окислитель, способствующий появлению свободных радикалов, вместе с которыми может полностью разрушать микобактерии. Бактерицидная активность, собственно, и отражает наличие иммунитета. Кроме активации макрофагов, CD4+ Т-лимфоциты способствуют также активации и накоплению CD8+ цитотоксических Т-клеток, способных убить содержащие бактерии макрофаги. В результате действия цитокинов наблюдается скопление разных лимфоцитов — гамма-дельта, альфа-бета CD4+ клеток, а также альфа-бета CD8+ Т-клеток. Гамма-дельта Т-лимфоциты секретируют ИФН-гамма, активируют макрофаги, а также могут исполнять роль цитотоксических эффекторных клеток, вызывающих разрушение инфицированных макрофагов. Дефекты на любой из стадий формирования клеточного TH1 ответа (недостаточность ИЛ-12, ИФН-гамма, ФНО-альфа или продукции оксида азота) приводят к нарушению формирования гранулем, отсутствию резистентности и прогрессии заболевания. Активированные Тн1-лимфоциты в качестве клеток памяти могут сохраняться годами. При повторном контакте они взаимодействуют с антигеном на поверхности представляющей клетки, активируются и снова синтезируют цитокины. Таким образом, иммунитет к туберкулезной инфекции опосредуется Т-клетками и характеризуется развитием гиперчувствительности и появлением резистентности организма. Гиперчувствительность сопровождается деструктивным тканевым ответом, а реактивация или новое инфицирование предварительно сенсибилизированной ткани приводит к быстрой мобилизации защитных систем и некрозу. Так как гиперчувствительность и резистентность существуют параллельно, снижение гиперчувствительности может означать снижение резистентности (при негативной пробе с туберкулином у лиц, ранее туберкулин-положительных). У инфицированных ВИЧ полноценная гиперчувствительность не формируется. Развитый туберкулезный бугорок (гранулема) содержит в центре округлую зону творожистого некроза. Названия "творожистый" и "казеозный" возникли на основе макроскопического вида серовато-белых, маслянистых и крошковатых некротических масс. Вокруг зоны некроза располагаются активированные макрофаги — эпителиоидные клетки. Они образуют циркулярный слой различной толщины. Среди них встречаются многоядерные гигантские клетки Лангханса, возникающие в результате слияния эпителиоидных клеток. Некоторые исследователи постоянно находили в цитоплазме эпителиоидных и гигантских клеток палочки Коха, окрашивая их по Цилю—Нильсену или флюорохромом аурамином, однако большинство ученых считают, что возбудителя можно обнаружить лишь при обострении некротического процесса. Внешние слои бугорка представлены сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Наиболее ранняя стадия развития туберкулезной гранулемы — эпителиоидно-клеточный бугорок — еще не имеет в центре зону некроза, которая появляется со временем. При неблагоприятном течении бугорок может увеличиться, иногда значительно, за счет расширения зоны казеозного некроза (казеификация), при благоприятном течении (заживление туберкулезных очагов) отмечаются фиброз, петрификация (обызвествление, кальцификация) и инкапсуляция. Хотя туберкулез продолжает быть угрозой здоровью человечества, еще мало известно о механизмах, вызывающих гибель внутриклеточного патогена — микобактерии. Причины казеификации эпителиоидно-клеточного бугорка до настоящего времени также неясны, их продолжают интенсивно изучать с помощью современных методов исследования — in situ гибридизации в сочетании с иммунофлуоресценцией, иммуногистохимией, электронной микроскопией и т.д. Полученные сведения многочисленны, иногда противоречат друг другу, но практически всеми исследованиями установлено, что в зоне, исторически называемой казеозным некрозом, реально преобладает апоптоз. Апоптозу подвергаются лимфоциты и макрофаги, прежде всего инфицированные макрофаги, а механизмы апоптоза разнообразны. Основную роль в апоптозе лимфоцитов вероятно играет секретируемый макрофагами ФНО-альфа, инициирующий прокаспазу-8, включающую аутокаталитическую активацию смерти клетки. Т-лимфоциты могут индуцировать апоптоз макрофагов, экспрессируя лиганд смерти FasL (Fas/FasL взаимодействие) или при помощи перфоринов — трансмембранных молекул, образующих поры с последующим экзоцитозом протеазы гранзима В, способной активировать клеточные каспазы. У многих макрофагов в зоне некроза практически не определялся антиапоптотический протеин BCL-2, но был избыток проапоптотического протеина BAX. Изменяя экспрессию протеинов cемейства BCL-2, запускать апоптоз макрофагов могут и сами микобактерии. Неоднократный контакт активированных Т-клеток с антигенами возбудителя приводит к апоптозу лимфоцитов. Микобактерии могут вызывать и собственно некроз макрофагов, а также альвеолярного эпителия, повышая проницаемость клеточных мембран. Таким образом, в участке казеозного некроза повреждение ткани может быть связано как с некрозом, так и с апоптозом. Какое значение имеет казеификация гранулем? Апоптоз может, по-видимому, рассматриваться как один из универсальных механизмов элиминации инфицированных клеток. Считается, что при туберкулезе апоптоз инфицированных макрофагов имеет защитное значение, так как ограничивает рост микобактерий. С одной стороны, казеозный некроз в центре гранулемы повреждает ткань, с другой — палочки Коха не могут расти в этой кислой, внеклеточной, бедной кислородом среде, и, таким образом, инфекция контролируется. Однако апоптоз, уменьшая количество клеток иммунной защиты, может способствовать развитию вторичного иммунодефицита у больных туберкулезом. Гранулематоз при туберкулезе еще раз подтверждает известный тезис о двойственном характере воспаления, сочетании в нем защиты и повреждения. В классической патологической анатомии выделяют три клинико-морфологические формы туберкулеза: первичную, гематогенную, вторичную. В последнее время в литературе, особенно иностранной, все многообразие клинико-морфологических форм этого заболевания сводят в двум вариантам — первичному и вторичному. Причина этого неясна, возможно, она кроется в патоморфозе заболевания, некотором упрощении клинически выявляемых форм туберкулеза, связанном с его ранним выявлением и интенсивной терапией. Классические формы туберкулеза несомненно более точно отражают естественное течение и морфогенез заболевания, так как были изучены в период, когда антибиотиков еще не было (доантибактериальный период). Переходя к этому разделу, нельзя не назвать отечественных патоморфологов, внесших неоценимый вклад в изучение туберкулеза, — это А.И. Абрикосов и А.И. Струков.