<<

Сахарный диабет



В настоящее время эту болезнь понимают как комплекс патологических изменений и метаболических расстройств, характеризующихся снижением уровня использования глюкозы, что приводит к гипергликемии (повышенному содержанию глюкозы в крови).
В этом разделе речь идет только о первичном, или идиопатическом, диабете, наиболее частом и важном заболевании эндокринной части поджелудочной железы. Его следует отличать от всевозможных вариантов вторичного диабета, которые встречаются при хроническом панкреатите (см. выше), после панкреатэктомии, при опухолях гормон продуцирующих органов [надпочечников (феохромоцитома) или гипофиза], при массивной терапии кортикостероидами, гемохроматозе (см. выше) и генетических нарушениях (липодистрофия).

Первичный сахарный диабет определяется клинически при обнаружении либо устойчивого уровня глюкозы в плазме выше 7,8 ммоль/л (140 мг/100 мл), либо количества глюкозы после приема пищи, превышающего 11 ммоль/л (200 мг/100 мл). Это заболевание представляет собой неоднородную группу, общим признаком которой является гипергликемия. В табл. 17.2 приведена современная классификация, в которой выделены две главные формы диабета: инсулинзависимый (ИЗСД), или диабет I типа, и инсулиннезависимый (ИНСД), или диабет II типа.

Таблица 17.2.

Важнейшие проявления инсулинзависимого (ИЗСД) и инсулиннезависимого (ИНСД) сахарного диабета





ИЗСД фигурировал ранее как диабет юношеский (ювенильный) и склонный к кетозу или кетоацидозу [ацидозу, обусловленному избыточным содержанием в крови кетоновых тел (р-оксимасляной и ацетоуксусной кислоты, ацетона)]. На эту форму приходится лишь 10—20 % всех случаев первичного, идиопатического, сахарного диабета.
ИНСД ранее назывался диабетом взрослых (стабильным диабетом) — 80—90 % наблюдений первичного диабета. Эта форма проявляется в трех вариантах. диабете нетучных, диабете тучных и диабете взрослых, встречающемся в юношеском возрасте. Последний вариант сопровождается низкой гипергликемией и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Несмотря на патогенетические, метаболические и некоторые патоморфологические различия между инсулинзависимой и инсулиннезависимой формами диабета, при обеих этих формах встречаются тяжелые осложнения, обладающие хроническим течением и имеющие сосудистое, почечное, глазное или нервное происхождение. Во многих индустриально развитых странах сахарный диабет занимает одно из ведущих мест в числе главных причин смертности людей от болезней (например, в США 7-е место).

Патогенез сахарного диабета. Метаболизм инсулина и гомеостаз глюкозы. Гомеостаз глюкозы регулируется тремя взаимосвязанными процессами: выработкой глюкозы в печени, поглощением и использованием глюкозы в периферических тканях (прежде и более всего в скелетной мускулатуре), секрецией инсулина. Причем последняя регулируется таким образом, чтобы для поддержания нормального содержания глюкозы в плазме крови ее продукция и использование либо возрастали, либо уменьшались.

Инсулиновый ген экспрессируется в В-(р-)клетках панкреатических островков (островков Лангерганса), в которых происходит транскрипция зрелой инсулиновой мРНК. Трансляция сигнала осуществляется на шероховатой эндоплазматической сети, приводя к образованию препроинсулина. Затем следует ферментное расщепление препептидной последовательности и формируется проинсулин. Далее в аппарате Гольджи происходит расщепление С-пептида и создаются последовательности инсулина. После этого и С-пептид, и инсулин сохраняются в секреторных гранулах внутри клетки. И лишь вследствие физиологической стимуляции они выделяются вместе. Освобождение инсулина из р-клеток — двухфазный процесс, в котором участвуют два фонда этого гормона.
Повышение уровня глюкозы в крови приводит к ее поглощению в р-ютетках, чему способствует инсулинзависимый белок, транспортирующий глюкозу. Это поглощение сопровождается освобождением инсулина, по-видимому, именно того, который сохраняется в гранулах р-клеток. Если секреторный стимул устойчиво сохраняется, наступает замедленный и продолжительный ответ, выражающийся в активном синтезе инсулина. Наиболее важным стимулом для выделения инсулина, является действие глюкозы, которая вызывает и синтез этого гормона. Однако, кроме глюкозы, в выделении инсулина участвуют ионы кальция, а-адренергические агенты, цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и глюкагоноподобный пептид. Другие агенты — кишечные гормоны, определенные аминокислоты (лейцин и аргинин) и сульфонилмочевина — стимулируют выделение, но не синтез инсулина.

Инсулин — это главный анаболический продукт (продукт, необходимый для усвоения веществ). Он необходим для трансмембранного транспорта глюкозы и аминокислот, формирования гликогена в печени и скелетной мускулатуре, превращения глюкозы в триглицериды (жиры), для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Основная метаболическая функция инсулина проявляется в его способности повышать скорость транспорта глюкозы к различным клеткам организма — волокнам скелетной и сердечной мышцы, фибробластам, жировым клеткам, составляющим вместе около всей массы организма. Кроме того, инсулин и инсулинподобные факторы роста не только инициируют синтез ДНК в некоторых клетках, но и стимулируют рост и дифференцировку этих клеток.

Свое взаимодействие с клеткой-мишенью инсулин начинает со связывания с инсулиновым рецептором, построенным из двух гликопротеиновых субъединиц — а и р. Поскольку количество инсулина, связывающегося с клеткой, зависит от соответствующих рецепторов, их число и функциональная готовность важны для регуляции действия этого гормона. Инсулин, связанный с рецептором, вызывает целый ряд внутриклеточных ответов: активацию или подавление инсулинчувствительных ферментов в митохондриях, синтез белков и ДНК.
Одним из важнейших начальных событий является транслокация белковых единиц для транспорта глюкозы от аппарата Гольджи к плазмолемме. Продукция глюкозы в печени регулируется несколькими гормонами. После того как глюкоза достигает мышечных клеток, она метаболизируется путем окисления до двуокиси углерода (углекислоты) и воды либо сохраняется с помощью неокислительного метаболизма в качестве гликогена. Синтез гликогена катализируется лимитирующим ферментом гликогенсинтазой. Дефекты всех этих регуляторных звеньев гомеостаза глюкозы, т.е. секреции инсулина, продукции, транспорта и использования глюкозы, присущи больным ИНСД.

Патогенез ИЗСД. При этой форме отмечается абсолютное отсутствие инсулина, вызванное уменьшением количества р-клеток. Заболевание обычно развивается в детстве, проявляясь в периоде полового созревания. Жизнь больных зависит от искусственных введений инсулина. Без него возникают острые метаболические осложнения — кетоацидоз и кома. В настоящее время считают, что в разрушении островковых клеток поджелудочной железы участвуют три механизма: реализация генетической восприимчивости, аутоиммунные механизмы и влияние вредоносных факторов окружающей среды. Предполагают, что генетическая восприимчивость к измененной иммунной регуляции, связанной со специфическими аллелями II класса ГКГС (HLA-D), обусловливает предрасположенность определенных людей к развитию аутоиммунитета к антигенам островковых р-клеток. Этот аутоиммунитет появляется либо спонтанно, либо, что более вероятно, запускается агентом из окружающей среды (вирусом, химическим веществом, токсином или пищевым компонентом). Возникает инсулит, при котором [3-клетки повреждаются. Аутоиммунная реакция, направленная против антигенов [3-клеток, способствует дальнейшему повреждению указанных клеток. Когда большинство этих клеток выходит «из строя», развивается сахарный диабет. Кратко остановимся на каждом из трех перечисленных механизмов разрушения р-клеток.

Генетическая восприимчивость. Сахарный диабет является семейным заболеванием.
Однако до сих пор неизвестен точный способ наследования генов восприимчивости для диабета I типа. Среди идентичных близнецов степень конкордантности (сходства по анализируемому признаку) в случае, если оба близнеца поражены, достигает лишь около 50 %. Известно, что заболевают только 5—10 % детей от ближайших кровных родственников, страдающих ИЗСД. По крайней мере один из генов восприимчивости к диабету этого типа находится среди генов, кодирующих антигены II класса ГКГС (HLA-D) на хромосоме 6. Район HLA-D на хромосоме 6 состоит из трех субрегионов: DP, DQ и DR. Молекулы II класса отличаются полиморфным строением, и каждая из них обладает многочисленными аллелями. По-видимому, существует иерархия видов восприимчивости, определяемая различными генами II класса ГКГС. У 70 % больных — представителей белой расы встречается ген HLA-DQ3.2 (DQBl 0302), и его носители подвержены риску заболевания сахарным диабетом в 9 раз больше, чем лица, не имеющие такого гена. Следующим в предполагаемой иерархии является ген HLA-DR3. Кроме того, обнаружен синергизм между DQ3.2 и D/U-позитивными гаплотипами. В связи с этим у носителей обоих типов возможность заболеть диабетом в 20 раз выше таковой у нормальных лиц. Напротив, определенные гаплотипы, в частности HLA-DQ1.2, снижают риск развития ИЗСД. Механизмы, с помощью которых указанные гаплотипы влияют на риск возникновения ИЗСД, неизвестны. Неисключено, что несколько кластеров определенных остатков аминокислот разрушает взаимодействие между молекулой DQ и связанным с ней пептидом (антигеном), а также с рецептором Т-клеток. Все это может способствовать развитию аутоиммунной реакции.

Аутоиммунный механизм. Значение этого механизма в развитии сахарного диабета подтверждается несколькими морфологическими, клиническими и экспериментальными данными:

• лимфоцитарные инфильтраты, как правило, обнаруживаются в панкреатических островках тех лиц, которые недавно перенесли приступ заболевания. В этих инфильтратах определяются и CD4+, и CD8+Т-клетки, сходные изменения находят у подопытных животных при моделировании диабета I типа, CD4+ Т-клетки, взятые от животных, больных диабетом, способны после пересадки передавать болезнь нормальным животным того же вида, тем самым подтверждается приоритет Т-клеточного иммунитета при ИЗСД;

• в крови 90 % больных ИЗСД находят антитела к островковым клеткам.
Эти антитела начинают выявляться через год после начала заболевания. У кровных родственников больного, поначалу не имевших признаков болезни, обнаруживают антиген и островковые клетки за несколько месяцев или даже лет до начала диабета. Группа антител к островковым клеткам включает антитела к цитоплазматическим и мембранным антигенам островковых клеток, в том числе и декарбоксилазе глутаминовой кислоты (мол. масса 64 kD), сиалогликолипидам и инсулину;

• у человека и подопытных животных инсулит связан с экспрессией на р-клетках молекул II класса ГКГС, а также повышенной экспрессией антигенов I класса. Нормальные р-клетки не обладают на своей поверхности молекулами II класса. Искаженная экспрессия молекул ГКГС вызывается с помощью местной выработки цитокинов (например, у-интерферона), происходящих из активированных Т-клеток. Пока неизвестно, является ли искаженная экспрессия антигенов II класса первичным иммунным дефектом, приводящим к распознаванию антигенов нормальных р-клеток и каскада иммуноопосредованных повреждений, или она вторична по отношению к воспалительному ответу, вызванному какой-либо вирусной инфекцией или токсином;

• около 10 % больных ИЗСД имеют и другие органоспецифические аутоиммунные заболевания — болезнь Грейвса (R.J.Graves; диффузный токсический зоб), аддисонову болезнь (Th. Addison; хроническая недостаточность коры надпочечников), тиреоидит (см. главу 23) и пернициозную анемию (см. главу 12). У таких больных отмечаются глубокие нарушения иммунной регуляции.

Таким образом, к настоящему времени получены неопровержимые доказательства того, что аутоиммунные реакции и иммуноопосредованное повреждение служат причинами утраты островковых панкреатических р-клеток при развитии ИЗСД. Известно также, что иммуносупрессивная терапия циклоспорином предупреждает развитие или снижает степень тяжести этого заболевания как у подопытных животных, так и у детей.

Факторы окружающей среды. Наследственная восприимчивость, способствующая аутоиммунному разрушению островковых клеток, является причиной недостаточности инсулина при ИЗСД. Но что же вызывает развитие аутоиммунных реакций? Следует сразу сказать, что в подавляющем большинстве случаев ответ пока неизвестен. Существует предположение, что диабетогенные гены, не связанные с HLA, вызывают так называемый первичный аутоиммунитет, при котором против совершенно нормальных р-клеток возникает иммунный ответ, приводящий к инсулиту.

Между тем накоплено немало убедительных данных об участии в развитии диабета факторов окружающей среды. Особенно убедительны эпидемиологические данные. Так, финские дети подвержены риску заболевания ИЗСД в 60—70 раз больше, чем их сверстники в Корее. Обнаружено, что в Северо-Восточных регионах США за последние 30 лет заболеваемость ИЗСД детей младше 15 лет повысилась в 3 раза. Оказалось также, что показатели заболеваемости диабетом у эмигрантов в Израиле, Канаде и даже Японии по истечении некоторого времени приближаются к показателям у коренного населения и отличаются от аналогичных параметров у населения стран, из которых они прибыли.

Получены данные об этиологической роли вирусов. Существуют явные сезонные колебания частоты распознавания вновь выявленных случаев. Причем часто они соответствуют сезонным вирусным инфекциям, регистрируемым в разных регионах. Среди таких инфекций следует назвать эпидемический паротит (свинку), корь, коревую краснуху, заболевание, вызванное вирусом коксаки В, и инфекционный мононуклеоз (см. главу 14). Несмотря на то что многие из вирусов, вызывающих указанные болезни, обладают тропизмом к р-клеткам поджелудочной железы, прямого повреждающего действия вирусов недостаточно для развития ИЗСД. Скорее всего вирусы незначительно повреждают р-клетки, а затем возникает аутоиммунная реакция. У лиц с восприимчивостью, связанной с HLA, эта реакция направлена против измененных р-клеток. Например, больные врожденной коревой краснухой нередко страдают ИЗСД. Около 20 % из них обладают генотипом HLA-DQ3.2 или DR3, и, будучи инфицированными еще во внутриутробном периоде, заболевают диабетом в детстве или в периоде полового созревания. Таким образом, ИЗСД представляет собой весьма редкий исход относительно частых вирусных инфекций. Он развивается после долгого латентного периода, необходимого для прогрессирующей утраты р-клеток, которая в свою очередь зависит от воздействий молекул II класса ГКГС.

В эксперименте доказано разрушительное влияние на островковые р-клетки поджелудочной железы некоторых токсинов: стрептозотоцина (нитрозомочевины, встречающейся в естественных условиях и вызывающей диабет у подопытных животных, а также применяющейся для лечения инсулином, злокачественных меланом и сарком мягких тканей), аллоксана (продукта распада мочевой кислоты, образующегося при некоторых нарушениях метаболизма) и пентамидина (препарата, используемого для лечения паразитарных инфекций). В судебно-медицинской практике известны случаи заболевания людей, принимавших с целью самоубийства препараты для уничтожения крыс (Vacor и др.). Эти химикаты обладают либо непосредственным действием на панкреатические островки (островки Лангерганса), либо действием, включающим иммунный механизм.

Дети, которые получали вместо материнского молока коровье, подвержены значительно большему риску заболевать ИЗСД, чем дети, получавшие материнское молоко. Причем у первых определяются антитела к альбумину бычьей сыворотки. Полагают, что альбумин бычьей сыворотки запускает аутоиммунные процессы с помощью молекулярной мимикрии (см. главу 5), поскольку указанные антитела направлены против пептида, молекула которого состоит из 17 аминокислотных остатков, и имеющегося и в альбумине бычьей сыворотки, и в белке (3-клеток (р69). Установлена следующая последовательность событий. Всасывание пептидов коровьего молока в незрелом кишечнике младенца обусловливает Т- и В-клеточные ответы и выработку антител к этим пептидам. Инфекция (провоцирующая выработку цитокинов) постепенно вызывает экспрессию р69 на поверхности островковых клеток, приводя к разрушению р-клеток антителами и реактивными Т-клетками. Гомология между антигенными пептидами и остатками гаплотипов II класса ГКГС может объяснить различную степень риска развития ИЗСД у детей, вскормленных коровьим молоком.

Патогенез ИНСД. Несмотря на гораздо более широкую распространенность этой формы диабета, о его патогенезе известно значительно меньше, чем о патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета. В настоящее время на планете около 10 % людей старше 70 лет болеют ИНСД.

Генетические факторы. Они имеют большее значение, чем при ИЗСД. Среди идентичных близнецов степень конкордантности (см. выше) превышает 90 %. Однако в отличие от ИЗСД при ИНСД нет связи с каким-либо гаплотипом HLA или аутоиммунными механизмами. Тип наследования и характер генетических дефектов неизвестны. При диабете взрослых, встречающемся в юношеском возрасте имеется аутосомно-доминантное наследование, связанное с хромосомами 7 и 20. Дефект на хромосоме 7 обеспечивается мутациями гена, кодирующего глюкокиназу — фермент, фосфорилирующий глюкозу. Этот фермент служит звеном в глюкозочувствительном механизме регуляции выработки инсулина р-клетками панкреатических островков (островков Лангерганса). У некоторых пациентов обнаружена связь с полиморфным аллелем гена, кодирующего глюкогенсинтазу (гликогенсинтетазу), которая является лимитирующим ферментом для превращения глюкозы в гликоген, происходящего в скелетной мускулатуре.

Два метаболических дефекта характеризуют ИНСД: нарушение секреции инсулина и неспособность тканей реагировать на поступление инсулина (инсулиновая резистентность).

Недостаточность инсулина. На ранних этапах развития ИНСД секреция инсулина может быть нормальной, а уровень этого гормона в плазме не сниженным. Однако тончайшие дефекты, появившиеся в р-клетках, все же можно выявить. Самым ранним из них является изменение способа и ритма секреции инсулина. У здорового человек а выделение этого гормона происходит по пульсирующему (или колебательному) типу. У людей с ИНСД физиологические колебания секреции утрачены. Примерно за то же время, за которое устойчивый уровень сахара крови достигает 115 г/мл, первая быстрая фаза секреции инсулина, вызванная глюкозой, уже проходит. Такое нарушенное выделение инсулина, вызванное хронической гипергликемией и относимое к токсичности глюкозы, отчасти обусловлено снижением функции белковых единиц для транспорта глюкозы (эта единица способствует проникновению глюкозы в р-клетки).

В определенное время у большинства больных развивается легкая или умеренная недостаточность инсулина. Оценка этой недостаточности часто осложнена из-за наличия у таких пациентов ожирения. Даже в отсутствие диабета ожирение характеризуется инсулиновой резистентностью и гиперинсулинемией. Однако при сравнении показателей, полученных у лиц с ИНСД и ожирением, с параметрами у людей, страдающих ожирением, но не имеющих диабета, выяснилось, что уровень инсулина у первых ниже, чем у вторых. Более того, пациенты с относительно тяжелым ИНСД, обладающие устойчивым уровнем глюкозы в плазме крови 200—300 г/мл, имеют абсолютную инсулиновую недостаточность. Таким образом, большинство больных ИНСД имеют абсолютную или относительную инсулиновую недостаточность.

При ИНСД нет признаков вирусного или иммуноопосредованного повреждения р-клеток. Существует, правда, точка зрения, согласно которой все соматические клетки больных диабетом, включая панкреатические р-клетки, генетически чувствительны к повреждению. Это обусловливает ускоренную смену клеток, их преждевременное старение и, в частности, некоторое снижение количества р-клеток в поджелудочной железе. Большой интерес также вызывает функция амилина у больных ИНСД. Молекула этого пептида состоит из 37 аминокислотных остатков, в норме пептид синтезируется р-клетками и вместе с инсулином одновременно выделяется в синусоидное пространство. У больных ИНСД амилин накапливается вне р-клеток, в тесном контакте с их плазмолеммами. Постепенно он приобретает тинкториальные свойства (способность окрашиваться) амилоида.

Инсулиновая резистентность. Поскольку у большинства больных ИНСД недостаточность инсулина не достигает такой степени, чтобы можно было объяснить нарушения метаболизма, логично думать о снижении тканевого ответа на инсулин. Конечно, имеется множество данных о том, что инсулиновая резистентность — главный фактор патогенеза ИНСД. Вместе с тем следует отметить, что эта резистентность представляет собой сложный феномен, не ограниченный только диабетом. При ожирении и беременности чувствительность тканей к инсулину снижается. Ожирение расценивают как исключительно важный диабетогенный фактор. Неудивительно, что около 80 % больных ИНСД страдают ожирением. У многих людей, имеющих ожирение и диабет (особенно на ранних этапах болезни), сниженная толерантность к глюкозе может быть реверсирована (возвращена к прежнему состоянию) с помощью значительного уменьшения массы тела. Каковы же клеточные основы инсулиновой резистентности? Хотя точный ответ пока неизвестен, все же можно перечислить известные факты: снижение количества рецепторов инсулина, наличие пострецепторных дефектов, включающих уменьшение пострецепторного проведения сигнала. Связывание инсулина с рецепторами приводит к транслокации белковых единиц для транспорта глюкозы (GLUT) (в частности, GLUT-4) к плазмолемме, которая в свою очередь способствует трансмембранной диффузии глюкозы. Снижение синтеза и(или) транслокация GLUT-4 в мышечных и жировых клетках может объяснить инсулиновую резистентность при ожирении и ИНСД.

Кроме инсулиновой резистентности в тканях, в печени повышается продукция глюкозы, которая еще больше усугубляет гипергликемию.

Таким образом, инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа) представляет собой сложное, многофакторное заболевание, включающее как снижение секреции инсулина, так и утрату чувствительности к нему органов-мишеней.

Патогенез осложнений сахарного диабета. Степень тяжести диабета и его последствия при долговременном течении любой из двух главных форм этого заболевания связаны с такими осложнениями, как микроангиопатия, ретинопатия, нефропатия и невропатия. Считают, что все эти осложнения являются следствием метаболических нарушений главным образом гипергликемии. Приведем лишь одно доказательство. В почках, пересаженных больному диабетом от донора, не имеющего диабета, обнаруживают явления диабетической нейропатии уже через 3— 5 лет после трансплантации. И, наоборот, в почках, взятых у больного диабетом и пересаженных реципиенту без диабета, наблюдают исчезновение явлений диабетической нефропатии. Недавно проведенные многосторонние исследования еще раз подтвердили возможность отсрочки в развитии осложнений при диабете в случае строгого медикаментозного контроля над гипергликемией. Теперь коснемся двух важнейших механизмов, связывающих появление диабетических осложнений с гипергликемией: неферментного гликозилирования и гипергликемии с накоплением глюкозы внутри клеток и нарушениями в системах многоатомных спиртов (сорбита и инозита).

Неферментное гликозилирование. Так называется процесс, при котором без помощи ферментов осуществляется химическое присоединение глюкозы к аминогруппе молекулы белка. Глюкоза формирует с белком химически обратимые продукты гликозилирования, так называемые основания Шиффа (H.Schiff), которые способны к перестройке и образованию более устойчивых продуктов раннего гликозилирования. Уровень гликозилирования непосредственно связан с содержанием глюкозы в крови.

Продукты раннего гликозилирования размещаются на коллагене и других долгоживущих белках в интерстициальной ткани и сосудистых стенках. Они претерпевают не столько диссоциацию, сколько серию медленных перестроек для формирования конечных продуктов развитого гликозилирования. Постепенно конечные продукты накапливаются в сосудистых стенках. У них имеется ряд потенциально патогенных свойств:

• продукты развитого гликозилирования формируются на белках, липидах и нуклеиновых кислотах. На белках, например коллагене, они образуют перекрестные связи между пептидами молекулы коллагена, а также «улавливают» негликозилированные белки плазмы или интерстициальной ткани. В крупных сосудах «улавливание» липопротеинов низкой плотности задерживает их отток из сосудистой стенки и облегчает отложение во внутренней оболочке холестерина, что способствует атерогенезу. В капиллярах, в том числе петлях почечных клубочков, плазменные белки, например альбумин, связываются с гликозилированным матриксом базальной мембраны — именно этим объясняют утолщение базальной мембраны капилляров, столь характерное для диабетической микроангиопатии. Белки развитого гликозилирования устойчивы к протеолитическому перевариванию. Таким образом, перекрестное связывание снижает возможности удаления белка и способствует его отложению. Перекрестное связывание, индуцированное продуктами развитого гликозилирования в той части базальной мембраны, которая представлена коллагеном IV типа, способно ослаблять взаимодействие коллагена с другими компонентами матрикса — ламинином, протеогликанами и пр. Все это заканчивается структурно-функциональными дефектами базальных мембран;

• продукты развитого гликозилирования связываются также с рецепторами на клетках различного типа (эндотелии, моноцитах, макрофагах, лимфоцитах и мезангиальных клетках). Такое связывание активирует ряд процессов — эмиграцию моноцитов, выделение цитокинов и факторов роста из макрофагов, повышение проницаемости эндотелия и активности прокоагуляции на эндотелии и макрофагах, пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток, а также вызывает интенсификацию синтеза в них внеклеточного матрикса. Все эти процессы содействуют развитию осложнений при сахарном диабете;

• доказательства того, что продукты развитого гликозилирования патогенны in vivo, получены в эксперименте. Течение невропатии, ретинопатии и нефропатии, моделируемых у подопытных животных, значительно облегчается с помощью лечения аминогуанидином — веществом, которое предпочтительно связывается с предшественниками продуктов развитого гликозилирования и предупреждает перекрестное связывание этих продуктов с коллагеном. В артериях и плазме крови людей, больных сахарным диабетом, продукты развитого гликозилирования накапливаются с большей скоростью, чем у лиц, не имеющих диабета. Сывороточные уровни продуктов развитого гликозилирования соответствуют степени тяжести нефропатии.

Гипергликемия с накоплением глюкозы внутри клеток и нарушениями в системах многоатомных спиртов (сорбита и инозита). В некоторых тканях, не нуждающихся в инсулине для транспорта глюкозы (например, в нервных стволах, хрусталиках глаз, почках и кровеносных сосудах), гипергликемия приводит к увеличению внутриклеточного содержания глюкозы. С помощью альдоредуктазы избыток глюкозы метаболизируется в сорбит, а затем во фруктозу. Накопление сорбита и фруктозы сопровождается повышением внутриклеточной осмолярности, притоком воды и в конце концов осмотическим повреждением клеток. Аккумуляция сорбита связана с уменьшением содержания мышечного инозита. В результате снижаются фосфоинизитидный метаболизм и активность диацилглицерина, протеинкиназы С и Na+, К+-зависимой АТФазы. По-видимому, этот механизм лежит в основе повреждения леммоцитов (шванновских клеток; Th. Schwann) и перицитов (адвентициальных элементов) в капиллярах сетчатой оболочки глаз. Вследствие этого развиваются периферическая невропатия и микроаневризмы в сетчатке. В хрусталике глаза вода, всасываемая с помощью осмотического давления, приводит к набуханию и помутнению хрусталика.

Метаболические нарушения при сахарном диабете. Инсулин — главный анаболический гормон в организме. Поэтому нарушение его функции повреждает не только метаболизм глюкозы, но и обмен жиров и белков. В генезе метаболических нарушений, осо-

Схема 17.5.

Последовательность метаболических нарушений при сахарном диабете





бенно тяжелых при ИЗСД определенную роль играет также секреция противорегуляторных гормонов (гормона роста и эпинефрина). При сахарном диабете усвоение глюкозы в мышечной и жировой ткани резко уменьшено или даже прекращено. Не только приостанавливается депонирование гликогена в печени и мышцах, но и в результате гликогенолиза истощаются его резервы. Устойчивая гипергликемия может во много раз перекрыть показатели нормального содержания сахара в крови, и когда уровень глюкозы в плазме превышает порог обратного всасывания ее из первичной мочи (см. главу 18), появляются признаки глюкозурии. Выраженная глюкозурия вызывает осмотический диурез (усиленное выделение мочи при повышенной концентрации в крови осмотически активных веществ, в частности, глюкозы). Осмотический диурез клинически выражается в полиурии (обильных и частых мочеиспусканиях), потере воды и электролитов (натрия, калия, магния и фосфора) (схема 17.5). Потеря воды и электролитов в комбинации с гиперосмолярностью приводит к истощению внутриклеточной воды. Развивается сильная патологическая жажда — полидипсия. Третьей частью классической триады симптомов при диабете является полифагия — чрезмерный патологический аппетит. По мере нарастания инсулиновой недостаточности процесс смещается от анаболизма (усвоения), обеспеченного инсулином, к катаболизму белков и жиров (образованию простых веществ из более сложных). Возникает протеолиз, глюкогенные аминокислоты (служащие источником для углеводов, в частности, глюкозы) удаляются печенью и используются в глюконеогенезе.

В результате развиваются острые метаболические осложнения сахарного диабета: диабетический кетоацидоз и некетоновая, гиперосмолярная кома. Диабетический кетоацидоз встречается исключительно при инсулинзависимом сахарном диабете и стимулируется при тяжелой инсулиновой недостаточности, сопровождаемой абсолютным или относительным увеличением содержания глюкагона [белковопептидного гормона, секретируемого А(а)-клетками панкреатических островков] (см. схему 17.5). Инсулиновая недостаточность обусловливает избыточное расщепление жира в жировых отложениях, вызывая повышение уровня свободных жирных кислот. Окисление этих кислот в печени приводит к образованию кетоновых тел. Глюкагон — это гормон, который ускоряет окисление жирных кислот. Скорость продукции кетоновых тел может превышать темп утилизации ацетоуксусной и p-гидроксимасляной кислот в мышцах и других тканях. Кетогенные аминокислоты усугубляют нарушения липидного метаболизма. При этом увеличивается кетогенез (образование кетоновых тел) и возникают кетонемия (ацетонемия) и кетонурия (ацетонурия). Если выделение кетонов с мочой сопровождается дегидратацией (обезвоживанием), то в плазме крови возрастает концентрация ионов водорода. В результате развивается метаболический кетоацидоз.

При ИНСД устойчивая гипергликемия может сопровождаться полиурией, полидипсией и полифагией. Однако кетоацидоз встречается редко. У взрослых лиц, в частности, больных пожилого возраста, может возникнуть некетоновая гиперосмолярная кома. Этот синдром связан с тяжелой дегидратацией, развивающейся в результате гипергликемического диуреза.

Морфология сахарного диабета. Безотносительно к форме сахарного диабета у большинства пациентов, болеющих диабетом в течение 10—15 лет, морфологические изменения могут быть обнаружены в базальных мембранах мелких сосудов (микроангиопатия), артериях (атеросклероз), почках (диабетическая нефропатия), сетчатке глаз (ретинопатия), нервных стволах (невропатия) и других тканях.

Изменения в панкреатических островках. Изменения поджелудочной железы при сахарном диабете не являются постоянными и характерными только для данной болезни. Они имеют более определенный характер при ИЗСД, чем при ИНСД. Различают 6 видов изменений островков, причем у больного встречается один вид изменений или более. Перечислим их.

^ Уменьшение размеров и количества островков Лангерганса чаще встречается при диабете I типа, особенно при быстром развитии заболевания. Большинство островков становится маленькими и даже незаметными (в гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, их нелегко обнаружить). Они состоят из тонких клеточ ных тяжей, чередующихся с фиброзными прослойками. Морфометрические исследования свидетельствуют о том, что уменьшается число р-клеток даже при диабете II типа. Однако при обычном гистологическом изучении эти изменения определить, как правило, не удается.

Увеличение размеров и количества островков Лангерганса отмечается у младенцев, больных или не больных сахарным диабетом, но родившихся от матерей, страдающих этой болезнью. По-видимому гипергликемия, имеющаяся у матери, приводит к гипергликемии у плода, а также компенсаторной гиперплазии островковых клеток в его поджелудочной железе.

Дегрануляция р-клеток чаще встречается при сахарном диабете I типа. Ее считают отражением истощения запасов секретируемого инсулина в уже поврежденных р-клетках (рис. 17*23, А).

Фиброз островков на начальных этапах развития лучше выявлять с помощью окраски срезов пикрофуксином по ван Гизону.

Заполнение островков массами амилоида — аморфного материала, выявляемого с помощью окрашивания гистологического среза конго красным (амилоид избирательно окрашивается в кирпично-красный цвет), генциановым фиолетовым (амилоид дает реакцию метахромазии и окрашивается в красный цвет) и другими способами. Электронно-микроскопически обнаруживается характерная фибриллярная ультраструктура амилоида. Отложения амилоида состоят из полипептида амилина (называемого иногда островковым амилоидным полипептидом). И коллагеновые волокна (при фиброзе островков), и массы амилоида появляются в островках сначала вокруг синусоидов, а затем распространяются и окружают инсулоциты. Такие изменения могут быть обнаружены при ИЗСД, однако они более характерны для поздних этапов ИНСД.

Лейкоцитарная инфильтрация обычно проявляется в одном из двух вариантов. Наиболее частый вариант: лимфоцитарная инфильтрация, хорошо выраженная внутри и вокруг островков, так называемый «инсулит», т.е. воспаление панкреатических островков (островков Лангерганса). Такой инсулит чаще наблюдается у молодых больных с коротким анамнезом (рис. 17.23, Б). Другой вариант: эозинофильная инфильтрация в тех же зонах, встречается у новорожденных, пораженных диабетом, которые погибают сразу же или вскоре после рождения.

Морфология осложнений диабета. Диабетическая микроангиопатия. Одним из наиболее стойких изменений при сахарном диабете является диффузное утолщение базальных мембран.

Лучше всего оно выражено в капиллярах кожи, скелетных мышц, сетчатки глаз, почечных клубочков и пирамид. Утолщение мембран капилляров приводит к развитию характерных признаков диабетической микроангиопатии. Однако сходные утолщения могут быть также обнаружены и в несосудистых структурах, например почечных канальцах, капсуле клубочка (боуменовой капсуле; W.Bowman), периферических нервах и плаценте. Под микроскопом утолщение выглядит как очаговое расширение базальной мембраны за счет ее гомогенной, иногда многослойной гиалиновой субстанции. Эта субстанция хорошо окрашивается в малиново-красный цвет с помощью PAS-реакции. Под электронным микроскопом утолщение либо выглядит гомогенным, либо состоит из нескольких циркулярных и пластинчатых слоев. Несмотря на утолщения базальной мембраны в капиллярах больных диабетом более выраженная проницаемость стенок для плазменных белков, чем в норме. Микроангиопатия как таковая сопровождается дальнейшими серьезными осложнениями, связанными с поражением почечных клубочков, сетчатки глаз и др.

Микроангиопатия возникает на основе гипергликемии. Изменения биохимического состава пораженных базальных мембран включают увеличение количества и активизацию синтеза коллагена IV типа, а также снижение содержания протеогликанов. Последнее может объяснить повышение проницаемости гломерулярного фильтра, лежащее в основе диабетической нефропатии. Микроангиопатия при сахарном диабете служит основой для развития вторичной гипертензии. При такой гипертензии возникает гиалиновый артериолосклероз. Однако в настоящее время эти изменения, хотя и встречаются при сахарном диабете, не считаются специфичными для этого заболевания.

Атеросклероз. Его расценивают как осложнение сахарного диабета. Атеросклероз возникает у большинства больных инсулинзависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом в течение нескольких лет со времени первых проявлений диабета. Если сравнивать лиц моложе 40 лет, то признаки умеренно или сильно выраженного атеросклероза отмечаются у 5 % людей, не имеющих диабета, и у 75 % с диабетом. Очаговые атеросклеротические изменения (бляшки) у больных диабетом отличаются многочисленностью, активными стадиями, в том числе осложненными (наличием изъязвлений и тромбоза). Поэтому очень рано в жизни человека, больного диабетом, развивается сужение или окклюзия артериального русла, приводящие к ишемическим поражениям или аневризмам (см. главу И): инфаркту миокарда, цереброваскулярным заболеваниям (инфаркту или кровоизлиянию), аневризме аорты и гангрене нижней конечности. Например, гангрена встречается у больных диабетом в 100 раз чаще, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием.

Повышенная восприимчивость к атеросклерозу при сахарном диабете объясняется влиянием ряда факторов. От 50 % до 30 % больных обоими типами сахарного диабета страдают гиперлипидемией.

Но даже те больные, у которых уровень липидов в плазме нормальный, поражаются тяжелыми формами атеросклероза. При диабете II типа уровни липопротеинов высокой плотности снижены, что, возможно, повышает восприимчивость к атерогенезу. Неферментное гликозилирование липопротеинов низкой плотности делает их лучше распознаваемыми для рецепторов, в то же время гликозилированные липопротеины высокой плотности обладают лучшей расщепляемостью, чем нормальные липопротеины высокой плотности. Оба этих фактора усиливают атерогенез. По мере увеличения степени гликозилирования молекул коллагена возрастает перекрестное связывание липопротеинов низкой плотности с коллагеном, что задерживает отток холестерина из артериальных стенок. При диабете отмечают повышенные адгезивность тромбоцитов и их реакцию (ответ) на агенты агрегации, что тоже способствует атерогенезу. Кроме того, у большинства пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом прослеживается тенденция к ожирению и гипертензии. И ожирение, и гипертензия — мощные патогенетические факторы возникновения атеросклероза.

Диабетическая нефропатия. Почки у больных диабетом, как правило, поражаются сильнее, чем другие органы. У очень молодых, а также вполне взрослых пациентов в качестве причины смерти часто выступает почечная недостаточность, обусловленная поражением микроциркуляторного русла. При этом в почках встречаются либо какое-то одно изменение, либо комбинация нескольких изменений:

• поражения клубочков в виде трех вполне отчетливых вариантов — диффузного гломерулосклероза, нодулярного (узлового) гломерулосклероза и экссудативных изменений. Все это приводит к протеинурии, и процесс со временем прогрессирует в хроническую почечную недостаточность;

• артериолосклероз, включающий в себя так называемый доброкачественный нефросклероз и часто связанный с вторичной гипертензией;

• бактериальная инфекция мочевых путей, выражающаяся в пиелонефрите и иногда в некротическом папиллите (медуллярном некрозе почки).

Офтальмологические осложнения. Одним из серьезных последствий патологических изменений при сахарном диабете является ухудшение зрения вследствие ретинопатии, катаракты или глаукомы. Диабетическая ретинопатия — четвертая по значимости причина слепоты во многих промышленно развитых странах. При развитии диабетической ретинопатии большое значение имеет продолжительность существования диабета. Известно, что если диагноз диабета установлен в 30-летнем возрасте, то шансы на развитие ретинопатии через 7 лет равняются 10 %, через 15 лет — 50 %, а через 25 лет — 90 %. Однако следует подчеркнуть, что при диабетической ретинопатии зрение ухудшается все же не всегда, что зависит от того, вовлечено ли в процесс желтое пятно сетчатки или нет (пятно сетчатки — наиболее чувствительный ее участок, расположенный кнаружи от диска зрительного нерва).

Ретинопатия проявляется в двух формах — непролиферативной, или фоновой, и пролиферативной. Первая включает кровоизлияния внутри сетчатки или перед ней, ретинальный (сетчаточный) экссудат, отек, венозную гиперемию и, что более важно, утолщение стенок ретинальных капилляров (микроангиопатию) и микроаневризмы. Сетчаточный экссудат может быть мягким при микроинфарктах или плотным при отложениях плазменных белков и липидов. Микроаневризмы представляют собой раздельные мешотчатые расширения капилляров хориоида (собственно сосудистой оболочки сетчатки). В офтальмоскопе они выглядят в виде мелких красных точек. Патогенез этих поражений имеет многофакторный характер. На ранних этапах вследствие изменений в базальной мембране капилляров (см. выше) происходит избирательная утрата перицитов, что сопровождается механическим ослаблением капиллярной стенки и ее расширением. Кроме того, отек, развивающийся при повышенной проницаемости капилляров, может вызывать очаговый коллапс (сосудистую недостаточность), который делает капилляры подверженными аневризматическому расширению. Что касается пролиферативной ретинопатии, то она связана с новообразованием сосудов и фиброзом. Это может привести к тяжелым последствиям, поскольку с вовлечением в процесс желтого пятна развивается слепота. При разрывах новообразованных капилляров могут быть кровоизлияния в стекловидное тело. Около 50 % больных с ретинальными микроаневризмами страдают и нодулярным гломерулосклерозом. И, наоборот, пациенты, болеющие нодулярным гломерулосклерозом, почти непременно имеют ретинальные микроаневризмы.

Диабетическая невропатия. При долго существующем сахарном диабете могут повреждаться не только периферические нервы, но также головной и спинной мозг. Чаще всего наблюдается симметричная периферическая невропатия, которая затрагивает и двигательные, и чувствительные нервы нижних конечностей. Она характеризуется повреждением леммоцитов (шванновских клеток — обол очечных элементов нерва), дегенерацией миелина (смеси липидного и белкового материала, входящего в состав внутреннего слоя оболочки нервного волокна) и повреждением аксонов (осевых цилиндров, т.е. отростков нейронов, проводящих импульсы). Иногда периферическая невропатия сопровождается нарушениями иннервации тазовых органов, так называемой автономной невропатией. В результате развиваются импотенция, дисфункция кишечника и мочевого пузыря. Причины невропатии объясняют по-разному. Болезнь может быть связана с диффузной микроангиопатией, нарушающей механизм снабжения периферических нервных стволов питательными материалами. Такой вариант наиболее удобен для объяснения диабетической мононевропатии, затрагивающей запирательный, бедренный или седалищный нервы. А вот для полиневропатии более вероятным считают нарушение метаболизма глюкозы, а не сосудистую недостаточность.

Повреждение леммоцитов связывают с накоплением сорбита (см. выше). Иногда отмечают поражения спинного и головного мозга, представляющие собой дегенеративные изменения нейронов. Последние весьма чувствительны к гипогликемии и кетоацидозу. Кроме того, из-за ангиопатий у больных сахарным диабетом обнаруживают склонность к инфарктам и кровоизлияниям, в частности, в головной мозг.

<< |
Источник: Пальцев М.А., Аничков Н.М.. Патологическая анатомия. 2001

Еще по теме Сахарный диабет:

  1. БЕРЕМЕННОСТЬ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  2. Сахарный диабет и беременность
  3. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  4. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  5. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  6. Сахарный диабет (шифр ?10, ?11)
  7. Сахарный диабет и его профилактика
  8. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  9. Сахарный диабет
  10. Сахарный диабет
  11. Сахарный диабет
  12. Инсулинозависимый сахарный диабет.
  13. Сахарный диабет
  14. Сахарный диабет
  15. Заболевания эндокринных желез. Болезни эндокринной части поджелудочной железы. Сахарный диабет. Болезни щитовидной железы. Опухоли щитовидной железы
  16. Сахарный диабет