Наследственные нарушения метаболизма

Наследственные нарушения метаболизма — большая группа болезней, при которых в организме происходят наследственно обусловленные отклонения в ходе нормального обмена веществ.

В настоящее время известно более 600 таких аномалий с разнообразнейшим спектром клинических симптомов, тяжестью и временем их проявления, а также морфологическими изменениями. Характеризуя группу метаболических болезней, следует отметить несколько положений:

• большинство болезней обмена является рецессивными заболеваниями, как правило, аутосомными, реже сцепленными с хромосомой X;

• чаще всего эти болезни обусловлены качественным или количественным дефектом ферментов (цитоплазматических, лизосомных, пероксисомных) или транспортных белков. При этом происходит избыточное накопление вещества-предшественника, его токсических метаболитов или наблюдается нехватка конечного продукта реакции. Болезни, при которых продукты нарушенного обмена накапливаются в клетках и тканях, называют также болезнями на копления (тезаурисмозами), некоторые из них описаны в главе 8. При других же метаболических заболеваниях морфологические изменения неспецифичны и выражены минимально;

• знание генной основы каждой болезни и последовательности биохимических изменений необходимо для разработки методов лечения, выявления гетерозиготных носителей мутантных генов, для пренатальной диагностики наследственных дефектов метаболизма;

• специфическое и эффективное лечение метаболических болезней возможно только путем коррекции биохимических нарушений. Раннее начало специфической терапии нередко играет ведущую роль в определении прогноза заболевания, поэтому важно применение скрининговых методов диагностики;

• несмотря на крайнее многообразие симптомов, большинство болезней обмена можно объединить по преобладанию клинических проявлений в 4 группы: с преимущественным поражением центральной нервной системы, с гепатоцеллюлярными поражениями, с миопатиями — скелетными и кардиомиопатиями, с нефропатиями.

Однако некоторые заболевания обладают особым фенотипом, не укладывающимся в выделенные клинические группы, например синдром Леша—Нихена (см. разделы главы 8 и 24), гомоцистинурия, семейная гиперхолестеринемия и др.

Из множества заболеваний с разными клиническими и морфологическими проявлениями нами выбраны те, при которых ранняя диагностика и начало лечения являются определяющими для прогноза болезни.

Фенилкетонурия. В основе болезни лежит нарушение обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В норме в организме человека фенилаланин гидроксилируется под действием фенилаланингидроксилазы. Этот процесс происходит при участии еще ряда веществ, в частности дигвдробиоптерина, превращающегося в тетрагидроптерин и восстанавливающегося при участии дигидроптеридинредуктазы (схема 22.8). Классическая форма фенилкетонурии (наиболее распространенная) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фенил ал анингидроксилазы, вследствие чего нарушается превращение фенилаланина в тирозин. В крови, моче, поте больных повышается содержание фенилаланина и продуктов его дезаминирования — фенилацетата, фенилацетоуксусной, фенилпировиноградной кислот, нарушающих развитие центральной нервной системы. Идентифицировано несколько мутантных аллелей гена фенилаланингидроксилазы. От 3 до 10 % случаев фенилкетонурии обусловлено дефицитом других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина (например, дигидроптеридинредуктазы).

Схема 22.8.

Метаболизм фенилаланина и основные варианты его нарушения при фенилкетонурии

Обозначениям — мутация гена, кодирующего фенилаланингидроксилазу; б — мутация гена, кодирующего дигидроптеридинредуктазу

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но вскоре после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери у них появляются неврологические нарушения и отставание в умственном развитии.

Наиболее полно выраженной симптоматика фенилкетонурии становится к 3 годам жизни. Она представлена тремя группами признаков: отставанием в умственном развитии (средней тяжести и тяжелым); неврологической симптоматикой (мышечным гипертонусом, тремором, атаксией, гиперкинезами, эпилептиформными припадками); гипопигментацией, обусловленной блоком превращения фенилаланина в тирозин (у больных светлые волосы, голубые гла-

Схема 22.9.

Метаболизм галоктозы

за, бледная кожа, повышенная чувствительность к солнечным лучам, склонность к дерматитам и экземе). Физическое развитие детей нарушается незначительно, возможны некоторое уменьшение размеров черепа и позднее прорезывание зубов. Больные имеют характерный мышиный запах, обусловленный выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина (главным образом за счет фенилацетоуксусной кислоты). Морфологические изменения неспецифичны.

Основным методом лечения фенилкетонурии является диета с ограничением фенилаланина. Раннее (в 1-й месяц жизни) назначение такой диеты полностью предотвращает поражение центральной нервной системы. После 5-летнего возраста чувствительность головного мозга к фенилаланину и его метаболитам снижается и ограничения в диете отменяют.

Ранняя диагностика и своевременно назначенное лечение крайне необходимы при фенилкетонурии. Во всем мире широко распространены скрининговые программы для диагностики заболевания еще в родильном доме. Особое внимание следует уделять беременным женщинам, больным фенилкетонурией. При правильном лечении в детстве состояние их здоровья будет нормальным, однако в крови сохранится высокий уровень фенилаланина, который окажет неблагоприятное влияние на зародыш. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей беременности (или даже до наступления предполагаемой беременности) предотвращает поражение плода.

Галактоземия. Эта болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется нарушением метаболизма галактозы. Наиболее частая форма галактоземии обусловлена дефицитом галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, участвующей во втором этапе превращения галактозы в глюкозу (схема 22.9). В результате в крови больных накапливается предшествующий блоку галактозо-1-фосфат, оказывающий токсическое действие на печень, почки, головной мозг, эритроциты, многие другие органы и ткани. Более редкий вариант галактоземии обусловлен дефицитом галактокиназы, участвующей в первом этапе превращения, при этом в крови накапливается галактоза, обладающая меньшим токсическим действием. Этот вариант болезни протекает более доброкачественно к не сопровождается поражением печени и центральной нервной системы.

Клинические и морфологические проявления галактоземии варьируют, что, возможно, связано с генетической гетерогенностью заболевания. Наиболее постоянно повреждаются печень, головной мозг и глаза. Характерно раннее появление гепатомегалии, вначале обусловленной преимущественно стеатозом, и последующее развитие цирроза. В течение нескольких недель прогрессирует катаракта. Поражение центральной нервной системы имеет неспецифический характер и проявляется отеком, глиозом, гибелью нейронов. Все это особенно выражено в области зубчатых ядер мозжечка и олив. Поражение головного мозга связывают не только с токсическим действием метаболитов галактозы, но и с нарушением образования сложных галактозосодержащих липидов, входящих в состав центральной нервной системы.

Дети, больные галактоземией, плохо переносят молоко и рано отказываются от груди. При тяжелых формах клинические признаки появляются в первые дни после рождения. После кормления у ребенка возникают обильная рвота, понос. Прогрессирует гипотрофия. Рано появляются гепатомегалия и желтуха, позднее присоединяются признаки портальной гипертензии. К 6—12-му месяцу становятся очевидными признаки задержки умственного развития, однако даже при отсутствии лечения они менее выражены, чем у больных фенилкетонурией.

У новорожденных с галактоземией часто развивается сепсис, вызванный грамотрицательной флорой, в первую очередь E.coli. Диагностика основывается на обнаружении в моче галактозы и галактозо- 1-фосфата. Для подтверждения диагноза желательно подтверждение дефицита галактозо-1-уридилтрансферазы в эритроцитах. Галактоземия эффективно лечится диетой с исключением галактозы и лактозы. Раннее применение такой диеты позволяет предотвратить развитие катаракты и поражения печени, однако возможно некоторое отставание в умственном развитии. Гипофункция яичников и преждевременный климакс отмечены у более чем 80 % больных женщин. Больные, не получающие адекватного лечения, обычно умирают на 1-м году жизни от кахексии или коли-бациллярного сепсиса.

Муковисцидоз (кистозный фиброз). Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется генерализованным метаболическим дефектом с поражением слюнных и потовых желез, поджелудочной железы, а также семенников и кишечника. Муковисцидоз — наиболее частое летальное наследственное заболевание среди лиц европеоидной расы. В Европе средняя частота этого заболевания составляет 1 на 2500 новорожденных. Частота гетерозигот среди лиц белой расы очень высока (до 5 % населения). Муковисцидоз редко встречается у восточных и африканских народов.

Муковисцидоз обусловлен мутациями гена, локализующегося в хромосоме 7 (7q31-32). Этот ген кодирует белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR). У европейцев в большинстве случаев обнаруживают мутацию, ведущую к потере фенилаланина в позиции 508 полипептидной цепи (bF508). Известно еще 6 относительно частых мутаций гена муковисцидоза и более 300 редких. Мутация bF508 вызывает тяжелую форму заболевания, а другие мутации — более легкие клинические синдромы.

В нормальном слизеобразующем эпителии хлоридные каналы открываются в ответ на повышенную концентрацию цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование CFTR приводит к открытию каналов, через которые секретируются хлориды, вода и натрий.

При мутации bF508 на клеточной поверхности CFTR отсутствует, поэтому клетки неспособны секретировать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желез закупоривает протоки желез, что приводит к развитию патологии поджелудочной железы, легких, печени, кишечной непроходимости. В протоках потовых желез дефект транспорта хлоридов обусловливает снижение реабсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3—5 раз, что является основой для клинической диагностики.

Особенностью муковисцидоза является крайняя вариабельность клинических проявлений по локализации, возрасту манифестации и тяжести заболевания. Выделяют 4 основные формы болезни. Мекониальный илеус проявляется избыточным накоплением в кишечнике густого вязкого мекония. Это приводит к развитию полной кишечной непроходимости в первые дни жизни ребенка. Илеус может осложниться заворотом, прободением, атрезией тонкой кишки, гангреной, мекониальным перитонитом. Иногда перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребенок рождается с признаками мекониального перитонита. Эта врожденная форма составляет не более 5—10 % всех случаев муковисцидоза. Кишечная форма проявляется повреждением пищеварения в связи с нарушением поступления в кишечник ферментов поджелудочной железы, расщепляющих жиры. Дети отстают в развитии, живот их вздут, стул обильный, зловонный, с большим количеством жира. В патологический процесс вовлекается печень (стеатоз, холестатический гепатит). Из-за нарушения всасывания липидов развивается тяжелый дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, К). Частота кишечной формы 5—10 %.

В основе бронхолегочной формы лежит образование в просвете дыхательных путей вязкого секрета, что, во-первых, вызывает их обструкцию с развитием ателектазов, а во-вторых, нарушает функцию мерцательного эпителия. Задержка секрета в просвете дыхательных путей приводит к быстрому присоединению бактериальной инфекции. У детей раннего возраста основным возбудителем является Staphylococcus aureus, однако у более старших детей ведущим возбудителем становится Pseudomonas aeruginosa. Очевидно, химический состав и рН секрета при муковисцидозе оптимальны для роста именно этого возбудителя. Другими относительно частыми возбудителями инфекции при муковисцидозе являются Haemophilus influenzae, Enterobacter, Klebsiella, Proteus. Часто наблюдается присоединение Candida и Aspergillus fumigatus, при этом возникает аллергический компонент. Повторные хронические воспалительные процессы в легких приводят к обструкции дыхательных путей, преимущественно дистальных, а также к бронхоэктазам, диффузной обструктивной эмфиземе легких. Возможен спонтанный пневмоторакс. Легочная гипертензия обусловливает развитие легочного сердца. Легочная форма встречается у 15—20 % всех больных муковисцидозом. Смешанная форма — наиболее распространенная (65—75 % всех больных муковисцидозом). При этой форме наблюдается сочетание симптомов бронхолегочной и кишечной форм.

Упомянем другие проявления муковисцидоза. У большинства больных наблюдается поражение воздухоносных пазух с признаками хронического синусита. Для больных муковисцидозом опасно перегревание: избыточное выведение электролитов потовыми железами повышает риск теплового удара. 95 % мужчин с муковисцидозом бесплодны в связи с атрофией семевыносящих протоков, хотя яички имеют нормальное гистологическое строение. Способность женщин, больных муковисцидозом, к зачатию несколько снижена из-за сгущения слизистой пробки цервикального канала. Легочная недостаточность может неблагоприятно сказаться на течении беременности.

В последние десятилетия продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно увеличилась. Еще в 50-е годы она составляла менее 5 лет, в настоящее время этот срок приблизился к 30 годам. Это увеличение связывают главным образом с антибиотикотерапией и применением специальной диеты.

Говоря о морфологических особенностях муковисцидоза, следует прежде всего отметить, что при патологоанатомическом исследовании отмечается очень плотная поджелудочная железа, с множественными кистами, очагами некроза и жировой инфильтрации. Микроскопически эпителий концевых желез этого органа атрофирован, протоки закупорены секретом, в некоторых из них могут определяться камни. В связи с сопутствующим авитаминозом А нередко обнаруживается плоскоклеточная метаплазия эпителия протоков. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут быть выражены минимально, лишь в виде незначительного расширения мелких выводных протоков. У более старших детей и у взрослых может развиться полная атрофия экзокринной части органа. При этом в поджелудочной железе определяются лишь панкреатические островки (островки Лангерганса), располагающиеся среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокринной части поджелудочной железы наблюдается относительно редко. Клинические признаки сахарного диабета встречаются не более чем у 5 % больных муковисцидозом.

Кроме того, характерны увеличенные и эмфизематозно вздутые легкие с отдельными участками ателектаза. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким экссудатом. Микроскопически наиболее яркой чертой является диффузное расширение бронхов и бронхиол с почти полной закупоркой просвета слизистым секретом и с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов. Слизеобразующие клетки эпителия бронхов гипертрофированы, заполнены субстанцией, интенсивно окрашивающейся при PAS-реакции и альциановым синим. Встречается плоскоклеточная метаплазия эпителия. Стенки бронхов и бронхиол подвергаются воспалительной инфильтрации и фиброзу. Постепенно формируются цилиндрические бронхоэктазы. В легочной ткани определяют очаги бронхопневмонии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизему. Почти постоянно при муковисцидозе наблюдают изменения печени, хотя не всегда они проявляются клинически. Патогенетический механизм поражения печени такой же, как и в других органах: вязкий секрет закупоривает желчные ходы и способствует развитию холангита, затем очагового фиброза. У небольшого числа пациентов (не более 5 %) при длительном течении заболевания может развиться билиарный цирроз.

При мекониальном илеусе макроскопически наблюдается резкое расширение петель тонкой кишки за счет заполнения их густым вязким темно-зеленым меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздошной кишки. Толстая кишка выглядит слипшейся. Гистологически кишечные ворсины сдавлены меконием, просветы желез слизистой оболочки заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Мекониальный перитонит, который может развиться еще во внутриутробном периоде, гистологически проявляется в воспалительной реакции с гигантскими клетками инородных тел и кальцификатами.

В слюнных железах гистологические изменения аналогичны изменениям в поджелудочной железе: прогрессирующее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия концевых желез, фиброз. Наблюдают образование камней в протоках. Однако эти изменения могут быть не выражены в околоушных железах, так как они относятся к серозному типу желез и не имеют слизеобразующих клеток.

<< | >>

↑

Источник: Пальцев М. А., Аничков Н.М.. Патологическая анатомия. 2001

Еще по теме Наследственные нарушения метаболизма:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio