Лимфоидные новообразования.

Группа лимфоидных новообразований многочисленна и разнообразна. В основном она представлена лимфомами (неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина). В нее входят также лимфолейкозы и плазмоклеточные дискразии.

Современный подход требует учета иммунофенотипа опухолевых клеток. Анализ иммунофенотипов клеток по их маркерам производится с помощью моноклональных антител, дающих возможность выделить множество кластеров (скоплений) антигенов дифференцировки (CD). Так, бластные клетки при острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены CD, которые можно определить также в клетках-предшественниках нормального костного мозга, а бласты при Т- клеточных острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены клеток тимуса. Таким образом, лейкозные клетки могут продуцировать антигены нормальной дифференцировки, но иногда эти антигены появляются в аномальных комбинациях, не встречающихся в нормальных клетках крови и костного мозга. Помимо прикладной ценности для диагностики иммунофенотипирование гемопоэтических элементов помогает узнать этапы развития лейкозов и варианты прогноза, а также выбрать способ лечения. Большую пользу приносит и хромосомный анализ, т.е. кариотипирование опухолевых клеток.

Большинство лимфоидных новообразований происходит из В-клеток (до 80%). Опухоли из Т- и В- клеток построены из клеточных элементов, как бы остановившихся на определенных стадиях дифференцировки и созревания. Маркерами Т-клеточной дифференцировки являются CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. К маркерам В-клеточной дифференцировки относятся CD10, CD19, CD20, а также поверхностный Ig (SIg). Маркеры естественных киллеров (ЕК-клеток) — CD16 и CD56. Незрелые Т- и В-клетки (лимфобласты) экспрессируют фермент ДНК-полимеразную терминальную дезокситрансферазу (ТдТ), что отличает их от незрелых миелоидных клеток (миелобластов) и зрелых лимфоцитов. Такие маркеры, как CD13, CD14, CD15, CD64 экспрессируются только на миелоидных клетках, что позволяет различать миелоидные и лимфоидные новообразования.

CD34 экспрессируется на плюрипотентной стволовой клетке и характеризует раннего предшественника лимфоидных и миелоидных клеток (табл. 18.1).

Опухоли могут быть построены из довольно зрелых В-лимфоцитов. В таких случаях их строение фолликулярное и напоминает строение нормального лимфатического узла — фолликулярные лимфомы. Если фолликулы не образуются, такие лимфомы называются диффузными. Они имеют В-клеточное, Т-клеточное или гистиоцитарное происхождение.

Таблица 18.Основные маркеры дифференцировки клеток лейкозов и лимфом

Тип клеток	Маркеры
Т-клетки	CD2, CD3, CD4, CD7, CD8
В-клетки	CD10, CD19, CD20, поверхностный Ig (SIg)
Естественные киллеры (ЕК)	CD16, CD56
Незрелые Т- и В-клетки (лимфобласты)	фермент ДНК-полимеразная терминальная дезокситрансфераза (ТдТ)
Миелоидные клетки	CD13, CD14, CD15, CD64
Плюрипотентная стволовая клетка — ранний предшественник лимфоидных и миелоидных клеток	CD34

Поскольку лимфоидная ткань — компонент иммунной системы, при лимфоидных опухолях, как правило, нарушается иммунитет — возникает либо иммунодефицит, либо аутоиммунизация. В свою очередь, у больных с врожденными и приобретенными иммунодефицитами возрастает риск развития лимфом, особенно ассоциированных с вирусом Эпстайна—Барр.

Лимфоидные новообразования — моноклональные. В процессе дифференцировки Т- и В-лимфоцитов происходит реорганизация их генов, кодирующих рецепторы к антигенам, в результате чего каждый лимфоцит приобретает уникальный рецептор к антигену. При опухолевой прогрессии этот рецептор воспроизводится у дочерних клеток. Это явление помогает отличить моноклональную опухолевую прогрессию от реактивных состояний, которые являются поликлоновыми.

В начальной стадии заболевания жалоб на ухудшение общего самочувствия, как правило, нет.

Характерное клиническое проявление — синдромы сдавления. Например, сдавление увеличенными лимфатическими узлами желчных путей приведет к желтухе, трахеобронхиального дерева — к тяжелой одышке, обструкция лимфатических сосудов таза или бедра — к отекам ног и т.д. Неходжкинские лимфомы часто диагностируются поздно, когда в процесс уже вовлечены многие ткани, что требует системного лечения. Особенность лимфомы Ходжкина состоит в том, что новые лимфатические узлы или группы лимфатических узлов вовлекаются постепенно. Это позволяет проводить ограниченное лечение, например облучение определенной группы лимфатических узлов.

Первые классификации лимфоидных новообразований базировались на особенностях клиники и морфологии, но затем этих критериев стало недоставать. Необходимо учитывать также иммунофенотип и цитогенетику опухолевых клеток. Чтобы объединить все критерии, в 1994 г. Международная группа по изучению лимфом создала новую классификацию, сокращенно называемую REAL (A Revised European- American Classification of Lymphoid Neoplasms) (табл.18.2).

Таблица 18.2 Международная классификация новообразований лимфоидной ткани (R.E.A.L.)

I. В — клеточные опухоли

IA. Опухоли из предшественников В-клеток

I. В-лимфобластный лейкоз (лимфома из предшественников В-клеток) 1Б. Опухоли из периферических В-клеток

1. В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (пролиферативный лейкоз), лимфома из мелких лимфоцитов

2. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

3. Иммуноцитома (лимфоцитарная лимфома)

4. Лимфома из клеток мантийной зоны

5. Лимфома из центра фолликула, фолликулярная

6. Лимфома из В-клеток маргинальной зоны фолликула

7. Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны фолликулов

8. Лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидных фолликулов слизистых оболочек (мукозоассоциированная, МЛКГома)

9. Волосато-клеточный лейкоз 10. Плазмоцитома (миелома)

II.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 12. Лимфома Беркитта

II. Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (ЕК)

II.A. Опухоль из предшественников Т-клеток 1. Т-лимфобластный лейкоз (лимфома) 11.Б. Опухоли из периферических Т-клеток

1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз (Т-пролимфоцитарный лейкоз)

2. Лейкоз из больших зернистых (гранулярных) лимфоцитов (БГЛ)

3. ЕК-клеточный лейкоз

4. Т-клеточная лимфома [лейкоз взрослых (HTLV1+)]

5. Экстранодальная ЕК/Т-клеточная лимфома

6. Т-клеточная лимфома тонкого кишечника

7. Гепатоселезеночная гамма-сигма (у8 ) Т-клеточная лимфома

8. Подкожная панникулито-подобная Т-клеточная лимфома 9. Грибовидный (фунгоидный) микоз (синдром Сезари)

10. Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, кожный тип

11. Периферические Т-клеточные лимфомы, неуточненные

12. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

13. Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, первично распространенный тип

III. Болезнь Ходжкина

1. Лимфоидное преобладание (преобладание лимфоидной ткани)

2. Нодулярный склероз

3. Смешанно-клеточный вариант

4. Лимфоидное истощение (истощение лимфоидной ткани)

Острый лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток — предшественников В- и Т-лимфоцитов. Это быстро прогрессирующие опухоли из незрелых лимфоцитов (лимфобластов), чаще встречаются у детей и лиц молодого возраста. Различные опухоли из лимфобластов морфологически неразличимы и имеют сходные клинические признаки. Пре-В-лимфобластные опухоли, как правило, протекают как лейкозы с массивным поражением костного мозга и наличием бластных клеток в периферической крови. Пре-Т-лимфобластные опухоли могут иметь первичную локализацию в тимусе, где в норме происходит дифференцировка Т-лимфоцитов, и выявляются как массивный инфильтрат в средостении с последующей быстрой трансформацией в лейкоз. Таким образом, пре-В- и пре-Т-лимфобластные опухоли клинически представлены острым лимфобластным лейкозом.

В детском возрасте к этому варианту относится до 80% лейкозов.

Проявления острого лейкоза практически не зависят от его цитогенеза. Для всех острых лейкозов характерно острое начало. Клинические признаки обусловлены, главным образом, недостаточностью гемопоэза, что приводит к анемии, рецидивирующим инфекциям (из-за уменьшения количества нормальных лейкоцитов) и кровотечениям (вследствие тромбоцитопении). Лейкозная инфильтрация наиболее сильно выражена в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, лимфатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, сочный. При исследовании аспиратов костного мозга его ткань практически лишена жира и состоит из бластов. Нормальные элементы гемопоэза (особенно нейтрофилы и мегакариоциты) встречаются крайне редко. Кроме того, наблюдается разрастание ткани костного мозга по каналам тел трубчатых костей. Раннее метастазирование и интенсивный рост опухолевой ткани сопровождаются генерализованной лимфаденопатией, спленомегалией и гепатомегалией (данные симптомы более выражены при лимфобластном, а не миелобластном лейкозе). Селезенка становится сочной и красной, рисунок ее стерт. Значительно увеличиваются лимфатические узлы (средостения, брыжейки), на разрезе их ткань бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая железа, которая может достигать гигантских размеров. Иногда у детей лимфоидная опухоль тимуса (опухоль Штернберга; K. Sternberg) предшествует развитию Т-клеточного типа острого лимфобластного лейкоза. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилочковой железы и прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной полости.

В связи с инфильтрацией клетками опухоли костного мозга могут быть боли в костях. Для всех лейкозов, но в большей степени для лимфобластного, характерно поражение центральной нервной системы, связанное с инфильтрацией клетками опухоли мягкой мозговой оболочки (нейролейкоз).

Известно, что озлокачествленные клетки при остром лимфобластном лейкозе накапливаются в субарахноидальном пространстве, где они избегают разрушающего действия терапевтических средств (кроме больших доз метотрексата). В ликворе, заполняющем это пространство, эффективные концентрации цитотоксических препаратов не достигаются, поэтому находящиеся там клетки представляют собой потенциальный центр, из которого развивается новый рецидив опухоли. Источником рецидива острого лимфобластного лейкоза могут стать и скопления опухолевых клеток в гонадах, особенно в яичках. В то же время вовлечение в процесс мягких мозговых оболочек и яичек при остром нелимфобластном лейкозе наблюдается редко.

У детей болезнь начинается внезапно с повышения температуры тела, слабости, бледности, кровоточивости десен, петехий на коже. Нередко присоединяется какая-либо инфекция, и при отсутствии лечения течение заболевания от начала до смертельного исхода может занять лишь несколько недель. У взрослых болезнь развивается более медленно, хотя симптоматика та же. У 50% больных количество лейкоцитов в периферической крови увеличено, у 50% — может быть нормальным и даже несколько уменьшенным. В мазках крови видно, что большинство форменных элементов представлено бластами с высоким ядерноцитоплазматическим соотношением и хорошо различимыми ядрышками. Постоянно обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. Характерной клеткой при остром лейкозе является низкодифференцированная (незрелая) бластная клетка, которая не проходит дальнейшие этапы дифференцировки. В условиях in vitro клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, дифференцируются до конечных форм только при добавлении в культуру ткани кортикостероидов, гемопоэтических факторов роста и некоторых лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано на разрушении лейкозных элементов, а не на модификации их созревания.

Диагностика острых лейкозов основывается на клинической симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга. Чтобы правильно выбрать лечение и оценить прогноз, необходимо отличать острый лимфобластный лейкоз от острого миелобластного (нелимфобластного) лейкоза (табл. 18.3) и идентифицировать их подтипы (табл. 18.4).

Субклассификация лейкозов базируется на данных Франко-американо-британской (ФБА) исследовательской группы, которая учитывала строение лейкозных клеток, окрашенных по Романовскому— Гимзе, цитохимические и иммуноцитохимические маркеры. Применяя указанные подходы, лишь около 2% острых лейкозов у взрослых и примерно 1% у детей не удается типировать.

У 75% больных детей экспрессируется общий (лимфоцитарный) антиген CD10, а для взрослых этот показатель ниже (CD 10 часто фигурирует под синонимом CALLA, что означает общий антиген острого лимфобластного лейкоза). В качестве важного признака, позволяющего отличить острый лимфобластный лейкоз от острого нелимфобластного лейкоза, является наличие в опухолевых элементах ядерного фермента — ДНК-полимеразной терминальной дезокситрансферазы. Этот фермент, участвующий в биосинтезе ДНК, можно обнаружить цитохимическим методом. Показано, что в 95% случаев ТдТ имеется в клетках при остром лимфобластном лейкозе и почти всегда отсутствует в клетках при остром миелобластном лейкозе. Для острого лимфобластного лейкоза характерны и некоторые хромосомные аномалии. Наблюдается гиперплоидия с числом хромосом между 50 и 60. В 5% случаев встречается филадельфийская хромосома — t(9,22), еще у 5% больных (как детей, так и взрослых) — транслокация другого типа t(4;11). Последняя аберрация характерна также для больных младше 6 мес. При В-клеточных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация t(8;14), а при Т-клеточных — t(9,22) и 1(4; 11). Все эти аномалии (особенно если они обнаружены после лечения) указывают на плохой прогноз.

Таблица 18.Дифференциально-диагностические признаки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного (ОМЛ) лейкоза

Признаки	ОЛЛ	ОМЛ
Цитологические
Размеры лейкозных клеток	ОЛЛ	ОМЛ	От малых до умеренных	От умеренных до крупных
Ядрышки в ядрах опухолевых клеток	Имеются 1—2 ядрышка	Часто имеют более 2 ядрышек
Ядро	Округлое	Округлое, иногда сегментированное
Цитоплазма	Скудная илиумереннаяоднородная	Умеренная или обильная, зернистая, азурофильные гранулы, палочки Ауэра
Цитохимические
Реакция с пероксидазой и суданом черным Б	Скудная илиумереннаяоднородная		Отрицательная	Положительная
Реакция с кислой фосфатазой	Положительная	Обычно отрицательная
Окраска натерминальнуюдезокстрансферазу	Положительная	Иногда положительная
Реакции, выявляющие маркеры кластеров дифференцировки (CD) на опухолевых клетках
CD 19 (маркер В-клеток)	Положительная	Иногда положительная	Положительная	Отрицательная
CD7 (рецептор IgM, маркер Т-клеток)	Положительная	Отрицательная
CD13, CD14, CD15, CD64, CD33	Отрицательная	Положительная

Определенное клиническое значение имеет морфо-иммунологическая субклассификация острых лимфобластных лейкозов (табл. 18.4). Общий острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из пре- В-клеток и встречающийся как у детей, так и взрослых, обычно относится к типу L1. Чаще он поражает девочек, причем пик заболеваемости приходится на период между 3 и 7 годами жизни. Количество белых кровяных телец достигает 5—15х10/л. Чувствительность к лечению высокая. Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз встречается у детей старшего возраста. Он связан с развитием опухоли тимуса. Лейкозные клетки экспрессируют маркеры тимусных Т-лимфоцитов и находятся в незрелом состоянии. В крови особенно много белых кровяных телец — более 40х10/л. Чувствительность к лечению низкая. Нередко возникает рецидив, обусловленный ростом лейкозных клеток, сохраняющихся в мягкой мозговой оболочке. К плохим прогностическим признакам относятся мужской пол, возраст менее 2 или более 10 лет, наличие хромосомных аберраций (кроме гиперплоидии) и морфологический тип L3.

Таблица 18.Франко-американо-британская классификация острых лимфобластных лейкозов

Типы (L) лейкозов, цитология	Иммунофенотип	Примерная частота %
опухолевых клеток	и мембранные маркеры	У детей	У взрослых
L 1: клетки мелкие,	Очень ранние	0	35
мономорфные, ядрышки	предшественники
почти не видны,	В-клеток CD19,
хроматин однородный,	ТдТ+
расщепленные
и зазубренные ядра
L 2: клетки крупные,	Ранние	75	50
разного размера, ядра	предшественники
неправильной формы,	В-лимфоцитов:
расщепленные, хроматин	CD19, CD10, ТдТ+	10	10
неоднородный, 1—2	Ранние
ядрышка	предшественники	10	10
	Т-лимфоцитов:
	CD2, CD7, ТдТ+
L 3: крупные	Предшественники	Менее 1	2
и относительно	В-лимфоцитов,
мономорфные клетки,	сходные со зрелыми
сходные с аналогами	клетками: CD19,
при L 2, цитоплазма	поверхностный
базофильная,	Ig (Slg), ТдТ+
вакуолизированная

У взрослых распределение вариантов острого лимфобластного лейкоза несколько отличается от такового у детей. В опухолевых клетках 20% больных содержится филадельфийская хромосома. При всех вариантах прогноз у взрослых хуже, чем у детей, однако примерно у 25% больных удается с помощью лечения достичь ремиссии на несколько лет.

<< | >>

↑

Источник: Под редакцией Пальцева М.А.. Курс лекций по патологической анатомии. 2003

Еще по теме Лимфоидные новообразования.:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio