Лейкозы

Лейкозы — первичные опухолевые поражения костного мозга, затрагивающие клоны белых кровяных телец. Из-за проникновения опухолевых клеток в кровоток они могут там накапливаться в огромном количестве (отсюда термин «лейкоз»).

Лейкозы делят на острые и хронические. При острых лейкозах происходит размножение незрелых (низкодифференцированных) клеток, а при хронических — размножение созревающих (дифференцирующихся) элементов. В первом случае больные, не получающие лечения, погибают в течение нескольких недель, а во втором живут гораздо дольше.

Две главные разновидности острых лейкозов представлены острой лимфобластной (ALL) и острой нелимфобластной (ANLL) формами. При последней наблюдаются миелоидное, моноцитарное, эритроидное и мегакариоцитарное направления дифференцировки. Двумя главными типами хронических лейкозов являются хроническая лимфоцитарная (CLL) и хроническая гранулоцитарная (CGL) формы. Ежегодно из каждых 100 ООО жителей нашей планеты 9 человек заболевают какой-либо формой лейкоза [по McSween R.N.M., Whaley К., 1994], но в возрастных группах старше 65 лет заболевают уже 69 из 100 ООО человек.

Острые лейкозы. В детском возрасте 80 % составляют острые лимфобластные лейкозы, а у взрослых (старше 15 лет) 85 % представлены острыми нелимфобластными формами. Характерной клеткой при остром лейкозе является низколиФсЪепенттипованная (незрелая) бластная клетка, которая не проходит дальнейшие этапы дифференцировки. В условиях in vitro клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, дифференцируются до конечных форм только при добавлении в культуру ткани кортикостероидов, гемопоэтических факторов роста и некоторых лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано на разрушении лейкозных элементов, а не на модификации их созревания.

Клинические признаки острого лейкоза — это главным образом недостаточность гемопоэза, что приводит к возникновению триады, состоящей из анемии, рецидивирующих инсЬекиий (из-за уменьшения количества нормальных лейкоцитов) и кровотечений (вследствие тромбоцитопении).

У детей болезнь начинается внезапно с повышения температуры тела, слабости, бледности, кровоточивости десен, петехий на коже. Нередко присоединяется какая-либо инфекция, и при отсутствии лечения течение заболевания от начала до смертельного исхода может занять лишь несколько недель. У взрослых болезнь развивается более медленно, хотя симптоматика та же.

У 50 % больных количество лейкоцитов в периферической крови увеличено, у 50 % — может быть нормальным и даже несколько уменьшенным. В мазках крови видно, что большинство форменных элементов представлены бластами с высоким ядерноцитоплазматическим соотношением и ядрышками в ядре. Постоянно обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. При исследовании аспиратов костного мозга выявляется, что его ткань практически лишена жира и состоит из бластов. Нормальные элементы гемопоэза (особенно нейтрофилы и мегакариоциты) встречаются крайне редко. Кроме того, наблюдается разрастание ткани костного мозга по каналам тел трубчатых костей.

Поражаются многие другие ткани и органы. Наблюдается умеренное увеличение селезенки. Лимфатические узлы увеличиваются при остром лимфобластном лейкозе, но почти никогда при остром нелимфобластном лейкозе. Иногда у детей лимфоидная опухоль тимуса (опухоль Штернберга; К.Sternberg) предшествует развитию Т-клеточного типа острого лимфобластного лейкоза. Известно, что озлокачествленные клетки при остром лимфобластном лейкозе накапливаются в субарахноидальном пространстве, где они избегают разрушающего действия терапевтических средств (кроме больших доз метотрексата). В ликворе, заполняющем это пространство, эффективные концентрации цитотоксических препаратов не достигаются. Поэтому клетки, там находящиеся, представляют собой потенциальный центр, из которого развивается новый рецидив опухоли. Источником нового рецидива острого лимфобластного лейкоза могут стать и скопления опухолевых клеток в гонадах, особенно в яичках. В то же время вовлечение в процесс мягких мозговых оболочек и яичек при остром нелимфобластном лейкозе наблюдается редко.

Диагностика острых лейкозов основывается на клинической симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга.

Чтобы правильно выбрать лечение и оценить прогноз, необходимо отличать острый лимфобластный лейкоз от острого нелимфобластного лейкоза (табл. 12.3) и идентифицировать их подтипы. Субклассификация лейкозов базируется на протоколах франко-американобританской (FAB) исследовательской группы, которая рубрифицировала острые лимфобластные лейкозы и острые нелимфобластные лейкозы по строению лейкозных клеток, окрашенных по Романовскому (табл. 12.4 и 12.5). С использованием цитохимических и иммуноцитохимических маркеров, представленных в таблицах, классификационное разделение острых лимфобластных лейкозов и острых нелимфобластных лейкозов стало еще более точным. Лишь около 2 % острых лейкозов у взрослых и примерно 1 % у детей не удается типировать, применяя указанные подходы.

Таблица 12.3. Дифференциально-диагностические признаки острого лимфобластного лейкоза (ALL) и острого нелимфобластного лейкоза (ANLL)

Признаки	ALL	ANLL
Цитологические Размеры лейкозных клеток	От малых до уме	От умеренных до крупных
Ядрышки в ядрах опухолевых	ренных Имеются 1—2	Часто имеют более 2 яд
клеток	ядрышка	рышек
Цитоплазма	Скудная или уме	Умеренно развитая или
	ренно развитая,	обильная, зернистая, ино
	однородная	гда с палочками Ауэра
Цитохимические Реакция с пероксидазой и Суданом черным В	Отрицательная	Положительная
Реакция с кислой фосфатазой	Положительная	Обычно отрицательная
Окраска на терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу	Положительная	Иногда положительная
Реакции, выявляющие маркеры\ кластеров дифференцировки (CD, см главу 5) на опухолевых клеткахCD19 (маркер В-лимфоиитов)	Положительная	Отрицательная
CD7 (рецептор IgM, маркер Т-клеток)	(общая и нуллерная формы ALL)Положительная
CD13 и CD33	Отрицательная	Положительная

Таблица 12.4.

Франко-американо-британская (FAB) классификация острых лимфобластных лейкозов

(ALL)

Таблица 12.5.

Франко-американо-британская (FAB) морфологическая классификация острых нелимфобластных лейкозов

(ANLL)

Анализ иммунофенотипов клеток по их маркерам облегчается с помощью моноклональных антител, давших возможность выделить множество кластеров (скоплений) антигенов дифференцировки (CD). Так, бластные клетки при простых острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены CD, которые можно определить также в клетках-предшественниках нормального костного мозга, а бласты при Т-клеточных острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены клеток тимуса. Таким образом, лейкозные клетки могут продуцировать антигены нормальной дифференцировки, но иногда эти антигены появляются в аномальных комбинациях, не встречающихся в нормальных клетках крови и костного мозга. Помимо прикладной ценности для диагностики, иммунофенотипирование гемопоэтических элементов помогает узнать этапы развития лейкозов и варианты прогноза, а также выбрать способ лечения. Большую пользу приносит и хромосомный анализ, т.е. кариотипирование опухолевых клеток, про результаты и прогностическую ценность которого будет сказано ниже.

Острый лимфобластный лейкоз (ALL) в детском возрасте. Это весьма частое заболевание, которое встречается и у взрослых. Около 80 % всех острых лейкозов детского возраста являются лимфобластными, а максимальная частота их возникновения приходится на первые пять лет жизни.

Цитологические и иммунофенотипические признаки этого заболевания суммированы в табл. 12.4 и частично отражены на рис. 12.10 и 12.11. Примерно у 30 % больных опухолевые клетки происходят из пре-В-клеток.

У 75 % больных детей экспрессируется общий (лимфоцитарный) ALL-антиген CD 10, а для взрослых этот показатель ниже (CD 10 часто фигурирует под синонимом CALLA, что означает общий антиген острого лимфобластного лейкоза). В качестве важного признака, позволяющего отличить острый лимфобластный лейкоз от острого нелимфобластного лейкоза, является наличие в опухолевых элементах ядерного фермента — ДНК-полимеразной терминальной дезокситрансферазы (TdT). Этот фермент, участвующий в биосинтезе ДНК, можно обнаружить цитохимическим методом. Показано, что в 95 % случаев TdT имеется в клетках при остром лимфобластном лейкозе и почти всегда отсутствует в клетках при остром нелимфобластном лейкозе. Для острого лимфобластного лейкоза характерны и некоторые хромосомные аномалии. Наблюдается гиперплоидия с числом хромосом между 50 и 60. В 5 % случаев встречается филадельфийская (РИ) хромосома — t(9,22), еще у 5 % больных (как детей, так и взрослых) — транслокация другого типа t(4;ll). Последняя аберрация характерна также для больных младше 6 мес. При В-ютеточных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация t(8;14), а при Т-клеточных — t(9,22) и t(4;ll). Все эти аномалии (особенно если они обнаружены после лечения) указывают на плохой прогноз.

Определенное клиническое значение имеет морфоиммунологическая субклассификация острых лимфобластных лейкозов. Общий острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из пре- В-клеток и встречающийся как у детей, так и взрослых, обычно относится к типу L1 (см. FAB-классификацию в табл. 12.4). Чаще он поражает девочек, причем пик заболеваемости располагается между 3 и 7 годами жизни. Количество белых кровяных телец достигает 5— 15х10/л. Чувствительность к лечению высокая. Нуллерный острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из нуллерных (п) клеток, т.е. ранних предшественников В-клеток, тоже соответствует типу L1, однако прогноз при нем хуже. Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз встречается у детей старшего возраста. Он связан с развитием опухоли тимуса.

Лейкозные клетки экспрессируют маркеры тимусных Т-лимфоцитов и находятся в незрелом состоянии. Особенно много белых кровяных телец — более 40x10/л. Чувствительность к лечению низкая. Нередко возникает рецидив, обусловленный ростом лейкозных клеток, сохраняющихся в мягкой мозговой оболочке. К плохим прогностическим признакам относятся мужской пол, возраст менее 2 или более 10 лет, наличие хромосомных аберраций (кроме гиперплоидии) и морфологический тип L3. При нуллерном, В- и Т-клеточных вариантах прогноз хуже, чем при общем варианте.

У взрослых распределение вариантов острого лимфобластного лейкоза несколько отличается от такового у детей (см. табл. 12.4). Преобладают общий и нуллерный варианты. В опухолевых клетках 20 % больных содержится хромосома Ph. При всех вариантах прогноз у взрослых хуже, чем у детей, однако примерно у 25 % больных удается с помощью лечения достичь ремиссии на несколько лет.

Острые нелимфобластные лейкозы (ANLL; острые миелобластные лейкозы, AML) встречаются во всех возрастных группах и по FAB-классификации (см. табл. 12.5) подразделяются на 8 типов (М0—М7). Такое разделение, основанное на результатах изучения маркеров и кариотипов лейкозных клеток, отражает разнородность группы ANLL и оправдывает использование термина «нелимфобластные» взамен прежнего «миелобластные лейкемии», или «миелолейкозы».

Тип М0 представляет собой недифференцированный (низкодифференцированный) миелобластный лейкоз, клетки которого не воспринимают красители ни для одного из цитохимических маркеров, указанных в табл. 12.3. Типы М,_3 — это лейкозы миелобластного ряда, но каждый из этих типов отличается по степени дифференцировки опухолевых клеток (рис. 12.12). При типе Mi менее 10 % клеток достаточно дифференцированные для появления в их цитоплазме азурофильных (красных) гранул (рис. 12.13) или положительной реакции гранул с миелопероксидазой либо Суданом черным Б. Большинство клеток обладает крупными округлыми ядрами, в которых видно до 4 ядрышек. Тип М2 отличается наличием двухлопастных или почкообразных ядер, а также азурофильных палочек Ауэра (J.Auer) и гранул, выявляемых с помощью азура и упомянутых выше красителей. Различные количества опухолевых клеток дифференцируются в направлениях аномальных промиелоцитов, миелоцитов и даже гранулоцитов. При типе М3 большинство клеточных элементов богато азурофильными гранулами, дающими реакцию с миелопероксидазой. Некоторые клетки содержат пучки палочек Ауэра и напоминают промиелоциты. При типе М4 представлены две популяции — миелобластов и монобластов. Их можно отличить друг от друга с помощью определения неспецифической активности эстераз. Клетки обеих линий воспринимают этот фермент, но предварительная обработка цитологического препарата фторидом натрия тормозит восприятие фермента монобластами. Тип М5 характеризуется полным преобладанием монобластов в опухолевой популяции (рис. 12.14), а тип М6 — наличием миелобластов, а также примитивных эритробластов с множественными или сегментированными ядрами. Эритробласты могут составлять до 30 % всех клеток пунктата, имеющих ядра. Тип М7 представлен мегакариоцитарными лейкозами.

Более 50 % всех острых нелимфобластных лейкозов составляют лейкозы типов М, и М2, около 30 % — лейкоз типа М4, в то время как типы М3, М5—М7 встречаются редко. При интенсивной химиотерапии тип М3 характеризуется наилучшим прогнозом (самой продолжительной выживаемостью больных), а тип М6 — самым плохим. Остальным типам присущи индивидуальные колебания в чувствительности к лечению и в прогнозе.

Хромосомные аберрации обнаруживаются у более чем 80 % больных острым нелимфобластным лейкозом, причем самой частой аномалией является трисомия 8. Некоторые транслокации обнаруживают специфичность по отношению к тому или иному типу FAB. Так, t(15;17) свойственна типу М3, a t(8;21) выявляется примерно у 25 % больных с типом М3, особенно у молодых мужчин. Инверсия или делеция 16q встречается в 25 % случаев лейкоза типа М4 и обычно сопровождается эозинофилией. Хромосомные аберрации могут иметь прогностическое значение. Так, t(8;21) и inv 16 указывают на благоприятный прогноз, t(15;17) и delY — на промежуточный, а остальные — на плохой прогноз. Следует также отметить, что при вторичном лейкозе, вызванном цитотоксическими лекарственными препаратами или природными канцерогенами, хромосомные аберрации, например моносомия 7 или 5, тоже весьма постоянны и обнаруживаются у более чем 90 % больных.

Хронические лейкозы. Возрастное «предпочтение» двух вариантов хронического лейкоза — лимфоцитарного (CLL) и гранулоцитарного (CGL) — не так отчетливо, как вариантов острого лейкоза. Лимфоцитарный хронический лейкоз встречается чаще в возрастном интервале между 50 и 60 годами и редко возникает у лиц моложе 40 лет. Около 50 % всех лейкозов, развивающихся у человека после 60 лет, относится именно к этому варианту. Другая разновидность — хронический гранулоцитарный лейкоз — наблюдается в основном в возрасте 30—40 лет, но может быть обнаружена практически в любом возрасте, даже у детей. При обоих вариантах в периферической крови циркулируют большие количества белых кровяных телец, которые со временем инфильтрируют различные ткани. Первоначальная лейкозная пролиферация в большинстве случаев легко контролируется с помощью лекарств, но многие больные хроническим лимфоцитарным лейкозом могут чувствовать себя хорошо и без лечения. В противоположность этому прогноз при хроническом гранулоцитарном лейкозе неблагоприятный из-за наличия острой фазы бласттрансформации, характеризующейся снижением созревания (дифференцировки) клеток и большей устойчивостью к лечению.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL, хронический лимфолейкоз). В картине крови обращает на себя внимание огромное количество белых кровяных телец — до 100х10/л и более. Почти все элементы белой крови представлены зрелыми малыми лимфоцитами. Несмотря на то что болезнь начинается в костном мозге, панцитопения развивается поздно. Однако у 10 % больных в качестве ранних осложнений возникают аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Нередко отмечаются снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и парапротеинемия (наличие в крови иммуноглобулинов, продуцируемых патологически измененными клонами иммунокомпетентных клеток). В 5 % случаев встречается IgM. У 95 % больных развивается хронический лимфоцитарный лейкоз, имеющий В-клеточное происхождение, и у 5 % — Т-клеточное. Лейкозные В-клетки обладают поверхностным иммуноглобулином (slg), экспрессируют антигены CD 19 и CD20 и не содержат TdT. Они имеют значительную продолжительность жизни и низкую пролиферативную активность. В 50 % случаев обнаруживаются хромосомные аберрации, из которых трисомия 12 — самая частая.

В костном мозге, начиная с раннего возраста, определяется избыточное количество лимфоцитов, замещающих нормальные гемопоэтические клетки сначала в отдельных очагах, потом диффузно, и врастающих в жировой костный мозг. Отмечается генерализованное увеличение лим&атических узлов. Последние сочны, имеют резиноподобную консистенцию и на разрезе выглядят однородными, розовато-серыми. Под микроскопом определяется утрата их архитектоники, вместо которой видны сплошные массы лимфоцитов. Селезенка тоже может быть увеличена из-за безудержного разрастания лимфоцитов, заполняющих красную пульпу и делающих незаметными лимфатические фолликулы. Сходным образом может быть увеличена печень.

Как и при других злокачественных новообразованиях, определение стадий развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанное на данных объективного обследования и картине крови, предпринимается для оценки степени распространения процесса и прогноза. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфоцитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии.

Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза

следующие.

• По классификации Рэя [Rai K.R. et al., 1975]

Стадия 0 Лимфоцитоз периферической крови и костного мозга

Стадия I Лимфоцитоз и увеличенные лимфатические узлы

Стадия II Кроме признаков стадий 0 и I, имеется гепато- и спленомегалия

Стадия III Помимо признаков стадий 0, 1 и II, НЬ 110 г/л

Стадия IV Помимо признаков стадий 0, I, II и III, количество тромбоцитов < 100х10/л • По классификация Бинэ [Binet J.L. et al., 1981]

Группа А (прогноз хороший, более чем 10-летняя выживаемость) НЬ > 100 г/л; количество тромбоцитов > 100х10/л; поражено менее 3 органов

Группа В (прогноз промежуточный) Содержание НЬ и тромбоцитов то же, что и в группе А; поражены 3 органа и более

Группа С (прогноз плохой, менее чем 2-летняя выживаемость) Нb < 100 г/л; количество тромбоцитов < 100х10/л.

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохими прогностическими признаками являются: большое количество циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недостаточность костного мозга. Минимальным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз крови (более 5х10/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует. Болезнь может бурно прогрессировать и заканчиваться смертью через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий. Характерна повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Различают три основных варианта хронического лимфоцитарного лейкоза. Пролимфоцитарный лейкоз имеет В-клеточное происхождение в 80 % и Т-клеточное — в 20 % случаев, для него характерно наличие большого количества пролимфоцитов (рис. 12.15). Как правило, количество белых кровяных телец в периферической крови значительно увеличено, выражены спленомегалия и небольшая лимфаденопатия. Болезнь прогрессирует быстрее, чем типичный хронический лимфоцитарный лейкоз.

Волосато-клеточный лейкоз имеет В-клеточное происхождение. Циркулирующие малигнизированные лейкозные клетки обладают тонкими цитоплазматическими отростками, давшими название этому варианту хронического лимфоцитарного лейкоза. Выражена панцитопения. Диагностика основана на цитохимическом обнаружении в ворсинчатых клетках тартратоустойчивой (тартрат — соль тартроновой кислоты) кислой фосфатазы. Болеют, как правило, пожилые мужчины. Лимфатические узлы могут не увеличиваться, но по мере прогрессирования заболевания появляются спленомегалия и тяжелая нейтропения. В таких случаях больным помогает спленэктомия. Кроме того, отмечается фиброз костного мозга. Имеются данные о хорошем лечебном эффекте у-интерферона. Средняя выживаемость составляет около 5 лет.

Т-клеточный лейкоз встречается редко. Известны два его подтипа — CD4- и С08-положительные. Первый протекает довольно агрессивно, второй имеет хороший прогноз (рис. 12.16).

Опухолевым клеткам при С08+-ггодтипе свойственна обильная зернистая цитоплазма. Встречаются также тяжелые гипоплазии — эритроидная и миелоидная.

Хронический гранулоцитарный лейкоз (CGL). При этом заболевании значительно увеличены печень и селезенка. Признаки снижения костномозговой функции, такие как анемия и тромбоцитопения, не привлекают внимания до наступления поздних стадий заболевания. После различного по продолжительности периода, длящегося обычно несколько лет, развиваются острые лимфобластный или нелимфобластный лейкозы общего типа.

Считается общепринятым, что хронический гранулоцитарный лейкоз возникает в результате мутации или серии мутаций в единой плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Аргументы в пользу этого были получены при обследовании больных хроническим гранулоцитарным лейкозом, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Выяснилось, что все лейкозные клетки экспрессируют один и тот же изофермент. Подтверждение моноклональной природы хронического гранулоцитарного лейкоза получено после изучения кариотипов: хромосома Ph обнаружена в клетках, имеющих гранулоцитарное, эритроидное, мегакариоцитарное и даже В-лимфоцитарное происхождение. Переход хронического гранулоцитарного лейкоза в острую форму может выражаться в вовлечении в патологический процесс любой из указанных клеточных линий, а иногда и нескольких из них.

Филадельфийская (Ph) хромосома образуется вследствие реципрокной транслокации материала длинных плечей хромосом 9 и 22 — t(9;22)(q34;qJ 1). Примерно у 90 % больных хроническим гранулоцитарным лейкозом она может быть идентифицирована в метафазных пластинках из ткани костного мозга. У единичных пациентов P/z-позитивные стволовые клетки полностью не доминируют в гемопоэзе и поэтому выявляются и РА+-, Ph~ - метафазы. Это связано с относительно продолжительной выживаемостью. Недавно обнаружено, что лечение а-интерфероном способствует повышению процента нормальных метафаз и даже может приводить к утрате хромосомы Ph. Развитие других хромосомных аберраций в хронической фазе хронического гранулоцитарного лейкоза служит плохим прогностическим признаком и указывает на начало обострения. У 80 % больных с обострением хронического гранулоцитарного лейкоза встречаются и другие аберрации.

Картина крови при хроническом гранулоцитарном лейкозе характеризуется еще большим лейкоцитозом, чем при хроническом лимфоцитарном лейкозе, достигающем и даже превышающем 300х10/л. В то время как многие клетки представляют собой зрелые нейтрофильные гранулоциты, в мазках всегда имеются метамиелоциты и миелоциты. Последние преобладают при быстро прогрессирующем хроническом гранулоцитарном лейкозе. Иногда встречаются многочисленные эозинофилы, полезным диагностическим признаком считается значительное возрастание числа базофилов. При хроническом течении заболевания развивается умеренная анемия, однако нарастающая анемия и другие проявления недостаточности костного мозга обычно указывают на переход в острую фазу. У 75 % больных обострение имеет характер миелобластного, а у 25 % — лимфобластного лейкоза. Иногда появляются бластные клетки, представляющие более чем одну линию, например миелобласты и лимфобласты. При бластном кризе большинство больных погибают в течение 6 мес несмотря на лечение.

Диагноз хронического гранулоцитарного лейкоза обычно не сложен, но надо иметь в виду, что при разных состояниях, патогенетически не связанных с лейкозами, выраженный лейкоцитоз (лейкемоидная реакция) может имитировать хронический гранулоцитарный лейкоз. Главные признаки, подтверждающие диагноз: большое количество миелоцитов, увеличение абсолютного количества пролиферирующих элементов костного мозга, низкая концентрация щелочной фосфатазы в нейтрофилах (высокая при реактивном лейкоцитозе), повышение содержания витамина В12 в сыворотке в связи с увеличением количества плазменного белка, связывающего витамин В12.

Костный мозг при хроническом гранулоцитарном лейкозе замещается сочной бледно-розовой или зеленоватой тканью, врастающей в костномозговые каналы длинных трубчатых костей. Под микроскопом видны многочисленные клетки, предшественники гранулоцитов, главным образом миелоциты и мегакариоциты.

Масса селезенки может превышать 3 кг, иногда происходят спонтанные разрывы селезенки, сопровождающиеся кровотечением. Селезенка плотная, поверхность разреза крапчатая, встречаются зоны инфаркта. Красная пульпа переполнена лейкозными клетками, но в увеличении органа большую роль играют также множественные очаги экстрамедуллярного гемопоэза. Лимфатические фолликулы замещены массивным разрастанием лейкозных клеток. Что касается лимфатических узлов, то они, как правило, не поражаются до наступления поздних стадий заболевания. В печени отмечается выраженная инфильтрация синусоидов лейкозными клетками. Диффузные инфильтраты из таких клеток могут встречаться и в других органах, например в головном мозге.

Среди прочих органных изменений при хроническом гранулематозном лейкозе следует назвать вторичную по отношению к анемии жировую дистрофию печени и других органов, а также распространенные петехии, появляющиеся вследствие тромбоцитопении или дефектной функции тромбоцитов. Иногда развиваются обширные кровоизлияния, особенно в головной мозг.

Геморрагические инфаркты головного мозга являются следствием диффузных окклюзий микроциркуляторного русла агрегатами лейкозных клеток. Повышен сывороточный уровень мочевой кислоты, особенно при лечении цитотоксическими препаратами. Если не принимать превентивных мер, то это может привести к вторичной подагре со снижением функции почек из-за отложений в канальцах кристаллов уратов.

Этиология лейкозов. Роль наследственных факторов в возникновении лейкозов строго не доказана. В некоторых семьях отмечена высокая частота хронических лимфоцитарных лейкозов, а у более чем 20 % монозиготных близнецов развивается острый лимфобластный лейкоз, но даже в этих случаях нельзя исключить влияние факторов окружающей среды.

Воздействие ионизирующей радиации изучено при обследовании больных, получавших облучение позвоночника по поводу анкилозирующего спондилита (и страдавших затем хроническим гранулоцитарным лейкозом), рентгенологов, работавших в 1930—1940 гг. (и заболевших впоследствии хроническим гранулоцитарным лейкозом), людей, переживших взрывы атомных бомб в Японии в 1945 г. (из которых лица, бывшие тогда детьми, заболели острым лимфобластным лейкозом, а бывшие во время взрыва взрослыми заболели хроническим гранулоцитарным лейкозом). Клинико-патологические признаки пострадиационных и обычных лейкозов оказались одинаковыми. Установлена тесная связь между заболеваемостью и дозой облучения.

Среди химических и лекарственных агентов, вызывающих лейкозы, следует назвать бензол, продолжительный контакт с которым повышает риск развития острого нелимфобластного лейкоза и, возможно, хронических гранулоцитарного и лимфоцитарного лейкозов. Причем перед развитием лейкоза наблюдается гипоплазия костного мозга. Считается установленным, что цитотоксические и иммуносупрессивные лекарственные препараты (в частности, алкилирующие средства, используемые для лечения новообразований и неопухолевых процессов) тоже повышают риск возникновения острого нелимфоцитарного лейкоза. Лейкоз развивается через несколько лет после начала лечения. Ему предшествует различный по продолжительности период дисэритропоэза.

Различные типы хромосомных аберраций встречаются при всех формах лейкозов, часть из них имеет прогностическое значение. Причинная роль таких аберраций подтверждается: связью конкретных аберраций с конкретной формой лейкоза (например, хромосомы Ph с хроническим гранулоцитарным лейкозом); повышенной заболеваемостью лейкозами людей с синдромами, относящимися к врожденным аномалиям хромосом (например, заболеваемость острыми лимфобластным или нелимфобластным лейкозами при трисомии 21 — синдром Дауна, см.

главу 8); фактом, что радиация и лейкемогенные лекарства повреждают ДНК и вызывают хромосомные аберрации. Однако хромосомные изменения могут быть и вторичными в генетически нестабильных лейкозных клетках.

Лейкемогенные вирусы тоже служат объектом интенсивных исследований. Установление участия онкогенных ретровирусов в возникновении лейкозов у домашних птиц, а также в развитии ряда лейкозов и лимфом у грызунов, крупного рогатого скота и нечеловекообразных приматов привело к настойчивым поискам лейкозогенных вирусов у человека. Из лейкозных клеток человека были изолированы частицы, подобные ретровирусам, и вирусы, напоминающие ретровирусы лейкозов у нечеловекообразных приматов. Однако их этиологическая роль в развитии лейкозов у человека осталась недоказанной. Исключением является ретровирус HTLV-1, вызывающий у взрослых людей Т-клеточный лейкоз или лимфому, которые распространены в некоторых регионах Японии.

Унифицированная концепция лейкозогенеза. Большинство современных исследований лейкозогенеза указывает на важность хромосомных аберраций, как спонтанных, так и вызванных радиацией, химикатами или ретровирусами. Действительно, при лейкозах существует множество путей, при которых перераспределение генетического материала в хромосомах может вызвать малигнизацию клеток костного мозга. Так, транслокации затрагивают районы, богатые клеточными онкогенами и сайтами генов иммуноглобулинов. Некоторые транслокации, наблюдаемые в клетках крови при различных формах лейкозов, затрагивают целые хромосомы (2, 14 и 22), содержащие гены иммуноглобулинов (соответственно IgK, IgH и IgLC), и могут активировать клеточные онкогены (с-опс) путем переноса их в места, близкие к промоторным генам иммуноглобулинов.

При хроническом гранулоцитарном лейкозе маленькая хромосома Ph (хромосома 22) формируется в результате транслокации t(9;22)(q34;ql 1). Точка полома хромосомы 22 повторяется в районе короткой последовательности (5kb), который называется зоной кластеров точечного разрыва (Ьсг). Эта транслокация приводит к инсерции онкогена c-abl с хромосомы 9 в часть гена Ьсг хромосомы Ph. В результате формируется ген слияния Ьсr-аbl, который подвергается транскрипции и образует химерную (Ьсr-abl)-мРНК. Трансляция последней приводит к синтезу гибридного протеина, который in vitro проявляет активность тирозинкиназы и рассматривается в качестве причинного фактора злокачественной трансформации.

В клетках В-клеточного острого лимфобластного лейкоза также обнаружены транслокации. В 80 % наблюдений это t(8;14), в остальных случаях — t(2;8) и t(8;22). При каждой из них клеточный онкоген с-myс может переноситься на хромосому 8 по соседству с генами и промоторами иммуноглобулинов. Хромосомы 14, 2 и 22 несут гены, кодирующие иммуноглобулины соответственно тяжелых цепей, легких к- и легких y-цепей. Часть хромосомы 22, перенесенная на хромосому 9 при хроническом гранулоцитарном Рh+-лейкозе, содержит онкоген c-sis, который является структурным геном для фактора роста тромбоцитов, проявляющего митогенную активность.

Активация клеточных онкогенов с помощью интегрированных провирусов лейкозогенных ретровирусов, не обладающих вирусными онкогенами, зависит от случайной инсерции провируса в определенный сайт клеточной ДНК. Пока не получено убедительных доказательств участия ДНК-содержащих вирусов в развитии лейкозов и лимфом человека (если не считать лимфому Беркитта).

Наличие латентного периода, продолжающегося несколько лет, которые проходят с момента облучения или потребления лейкозогенных химических соединений до развития лейкоза, свидетельствует о том, что, подобно канцерогенезу вообще, лейкозогенез представляет собой многоступенчатый процесс. Хромосомные аберрации повышают вероятность дальнейших аномалий, способствуя формированию генетической нестабильности или преимущественному росту пораженных клеток гемопоэза. В частности это видно на примере хронического гранулоцитарного Ph+-лейкоза, при котором стволовые клетки, содержащие хромосому Рh, постепенно «овладевают» гемопоэзом. В этом случае бластный криз характеризуется наличием добавочной хромосомной аномалии, которая встречается либо в стволовых клетках клона клеток хронического гранулоцитарного лейкоза, либо в полипотентных Рh+-стволовых клетках, еще не ставших малигнизированными. Развитие лекарственной устойчивости к цитотоксическим препаратам у больных лейкозами тоже объясняется возникновением добавочной хромосомной аномалии в лейкозных стволовых клетках.

Следует упомянуть еще о двух аспектах лейкозогенеза. Один из них касается подавляющего воздействия лейкозной пролиферации на гемопоэтическую активность нормальных стволовых клеток. Этот феномен встречается у большинства больных лейкозами и может быть следствием утраты чувствительности лейкозных клеток к фактору лейкозной ингибиторной активности. Этот фактор представляет собой кислый изоферритин, продуцируемый моноцитами и макрофагами. Он задерживает нормальные клетки в S-фазе митоза, но не тормозит пролиферацию лейкозных клеток. Второй аспект касается возможной роли иммуносупрессии в лейкозогенезе. Радиация и лейкозогенные лекарственные препараты — иммунодепрессанты. Таковыми же, но для животных, являются и лейкозогенные ретровирусы. Кроме того, отмечена повышенная заболеваемость лейкозами при некоторых врожденных иммунодефицитных состояниях, например при уже упоминавшихся синдромах Рандю—Ослера (Рандю—Вебера—Ослера, т.е. наследственной телеангиэктазии) и Вискотта—Олдрича (наследственном нарушении тромбоцитогенеза и снижении в крови содержания иммуноглобулинов).

Пересадка костного мозга является распространенным видом лечения при различных поражениях гемопоэза. Поскольку костный мозг содержит предшественники лимфоидного ряда и гемопоэза, он способен обеспечивать «средства» к восстановлению гемопоэза после воздействия высоких доз химиотерапии или общего облучения, направленных против злокачественных новообразований; вырабатывать новую систему гемопоэза при апластической анемии; замещать пораженные лимфоидные стволовые клетки при различных иммунодефицитных состояниях; замещать пораженные клеточные линии при наследственных заболеваниях, таких как гемоглобинопатии или синдромы ферментной недостаточности (например мукополисахаридозы).

В настоящее время большинство операций пересадки костного мозга выполняют у полностью НLA-совместимых пар донор — реципиент (совместимых по общим лейкоцитарным антигенам). В отличие от других тканей аллотрансплантаты костного мозга отторгаются редко, так как эти больные страдают выраженным так называемым иммунокомпромиссом (недостаточностью иммунных реакций). Кроме того, поскольку костный мозг донора содержит иммунокомпетентные Т-клетки, которые способны действовать против НLA-антигенов реципиента, вполне возможно развитие реакции трансплантат против хозяина и даже болезни, т.е. развитие клетками трансплантата иммунных реакций против тканей реципиента (см. главу 5). Предупреждение таких событий теоретически возможно при удалении Т-лимфоцитов с помощью, например, моноклональных анти-Т-лимфоцитарных антител. Однако уменьшение количества Т-клеток в трансплантате приводит к его недостаточному функционированию.

При злокачественных гематологических заболеваниях для быстрой помощи больному проводят пересадку аутогенного (своего собственного) костного мозга после удаления малигнизированных клеток. Для ликвидации лейкозных клеток (например, в мозговых оболочках) или для разрушения генетически измененных клеток-предшественников при наследственных заболеваниях нужны специальные и эффективные методические подходы, в противном случае очень велик риск рецидива. Такие подходы подразумевают использование высоких доз химио- и радиотерапии, при которых отсутствует долговременный онкогенный риск.

Трансплантат костного мозга получают из гребней подвздошных костей донора. Готовят простую клеточную суспензию, которую вводят внутривенно. Инфузия костного мозга обычно хорошо переносится. Спустя 14 дней в костном мозге реципиента определяются раздельные агрегаты гемопоэтических элементов, как правило, одного клеточного типа. Затем в костном мозге быстро увеличивается количество клеток, а возрастание числа нормальных форменных элементов крови свидетельствует об эффективности и успешном приживлении трансплантата.

<< | >>

↑

Источник: Пальцев М.А., Аничков Н.М.. Патологическая анатомия. 2001

Еще по теме Лейкозы:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio