Другие опухолевые заболевания
Миелопролиферативные заболевания. В эту группу входят заболевания, характеризующиеся ненормальной, избыточной и непрерывной пролиферацией эритропоэтического, гранулопоэтического и мегакариоцитарного компонентов костного мозга, что часто сопровождается фиброзом (миелофиброзом) и экстрамедуллярным гемопоэзом. Это три заболевания: истинная полицитемия [эритремия, красная истинная полицитемия, болезнь Вакеза, или Вакеза—Ослера (L.H.Vaquez, W.Osier), миелофиброз и эссециальная тромбоцитемия. Миелопролиферативные заболевания связаны с аномалиями стволовых клеток. Опухолевая их природа объясняется отсутствием любого из известных физиологических стимулирующих факторов и наличием гомогенности (нет изоформ) глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в гемопоэтических клетках у гетерозигот. Обнаружен моноклональный характер пролиферации стволовых клеток, все потомки которых на терминальных стадиях дифференцировки могут формировать клетки острого нелимфобластного лейкоза. Несмотря на то что миелопролиферативным заболеваниям присущи также хромосомные аберрации, последние не являются ни стойкими, ни специфическими. Многие из морфо- и цитологических изменений — обще групповые и различаются лишь по степени гиперплазии клеток костного мозга, развития ретикулина и коллагена в костном мозге, увеличения числа аномальных мегакариоцитов, часто собирающихся в кластеры, и выраженности экстрамедуллярного кроветворения. Истинная полицитемия. Она встречается в соотношении 1:100 ООО, причем чаще у мужчин старше 40 лет. Эту болезнь следует отличать от вторичной полицитемии, или эритроцитоза, который обычно является следствием повышения уровня эритропоэтина и встречается при гипоксических состояниях, а также в качестве паранеопластического синдрома (см. главу 7) при гепатоцеллюлярном и почечно-клеточном раке. При истинной полицитемии количество сывороточного эритропоэтина, напротив, как правило, снижено. В ткани костного мозга доминируют эритроидные предшественники, но миелоидные элементы и мегакариоциты тоже пролиферируют. Наиболее характерным признаком заболевания является выраженное увеличение общей массы эритроцитов (эритроцитной массы), превышающее 7х10/л, а также высокая концентрация гемоглобина — более 180 г/л. Значение гематокритного числа, равное 0,6 л/л у лиц, живущих в относительно равнинных регионах, служит диагностическим признаком. Но, даже получив такое гематокритное число, врач должен исследовать эритроцитную массу, что требуется и для подтверждения диагноза, и для оценки тяжести процесса, в частности, если количество клеток в периферической крови не соответствует общей эритроцитной массе. Нарастание последней может сопровождаться исчерпанием запасов железа, и тогда эритроциты могут приобретать микроцитарные формы. Примерно у 50 % больных определяется повышенное содержание белых кровяных телец, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы, а у 60 % пациентов отмечается тромбоцитоз. Кроме того, в нейтрофилах почти всегда, а иногда и значительно увеличивается содержание щелочной фосфатазы. Кроме нарастания эритроцитной массы, при истинной полицитемии постепенно повышаются объем и вязкость крови, развивается гиперметаболическое состояние, связанное с миелопролиферативными процессами. Появляются различные неспецифические симптомы: головные боли, пелена перед глазами, генерализованный зуд (особенно после мытья). Гиперволемия приводит к переполнению кровью микроциркуляторного русла, что при эритроцитозе и стазах в периферических сосудах создает на лице картину плеторы (гиперемированное, красное лицо в результате переполнения сосудов кровью). Повышение вязкости крови сопровождается гипертензией, наблюдается тенденция к тромбозу. В свою очередь оба этих состояния могут осложняться ишемическими изменениями в миокарде и головном мозге. Несмотря на тромбоцитоз, при истинной полицитемии возникают функциональная недостаточность тромбоцитов и спонтанные кровоизлияния, в частности в желудочно-кишечный тракт. В желудке и двенадцатиперстной кишке у многих больных появляются пептические язвы, т.е. некротические повреждения слизистой оболочки вследствие разрушающего действия желудочного сока. Возрастающий оборот гемопоэтических клеток у 10 % больных сопровождается повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и развитием вторичной подагры с вовлечением в патологический процесс почек. Лечение истинной полицитемии направлено прежде всего на уменьшение эритроцитной массы и вязкости крови. Этого можно достичь с помощью повторных веносекций или назначения радиоактивного фосфора либо миелосупрессивных препаратов. Часто уже в момент обнаружения болезнь имеет развитую стадию, однако дальнейшее ее течение может быть продолжительным. Смерть возникает от осложнений, связанных с гипертензией или тромбозом, и все же при хорошем контроле за состоянием больного выживаемость достигает 13 лет. Впоследствии примерно у 15 % больных возникают миелофиброз, а еще у 10 % — острые лимфобластный или нелимфобластный лейкозы. Лейкозная трансформация чаще всего происходит у лиц, получавших радиоактивный фосфор или миелосупрессивные средства. Не исключен ятрогенный характер трансформации, возможна и естественная прогрессия опухолевого процесса. Миелофиброз. Заболевание встречается в возрасте старше 50 лет. При миелофиброзе в гемопоэтическом костном мозге возрастает активность фибробластов, что приводит к появлению огромной массы ретикулиновых и коллагеновых волокон. Пролиферация же самих фибробластов не является моноклональной и расценивается скорее как реакция на основное миелопролиферативное заболевание. Полагают, что размножение фибробластов происходит в ответ на освобождение факторов роста из пролиферирующих аномальных мегакариоцитов и тромбоцитов. Миелофиброз бывает как первичным, так и вторичным заболеванием, которое встречается в виде миелофиброзной трансформации костного мозга при хроническом гранулоцитарном лейкозе и истинной полицитемии. У больных появляются очаги экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке и печени. Какие-либо хромосомные аберрации пока не обнаружены. Миелофиброз начинается незаметно, с анемии или спленомегалии. Размер селезенки значительно увеличивается, масса органа может достигать 4 кг и более. В селезенке нередко возникают инфаркты. Печень также увеличена. В обоих органах выражен экстрамедуллярный гемопоэз. Аспирационная биопсия костного мозга не имеет диагностической ценности, и для верификации диагноза нужна трепанобиопсия или открытая хирургическая биопсия костного мозга. Для костного мозга характерны диффузный фиброз и исчезновение элементов гемопоэза. У некоторых больных отмечается увеличение количества костных трабекул. Клетки гемопоэза встречаются в отдельных очагах, и среди них попадаются аномальные мегакариоциты. В крови доминирует анемия с выраженной полихромазией, отмечаются анизоцитоз и пойкилоцитоз, а также лейкоэритробластическая реакция. У некоторых больных имеются признаки фолатной недостаточности и повышение среднего объема эритроцитов (MCV). Количество гранулоцитов варьирует, но почти всегда развивается тромбоцитоз. Кроме того, в сыворотке крови выявляются высокие уровни щелочной фосфатазы нейтрофилов и мочевой кислоты. По мере развития заболевания количество всех форменных элементов крови постепенно снижается, прежде всего из-за редуцированного гемопоэза. Средняя продолжительность жизни больных миелофиброзом с момента постановки диагноза составляет 3 года. Большинство больных умирают от инфаркта миокарда или цереброваскулярных осложнений, оставшаяся часть — от недостаточности гемопоэза и тяжелых кровотечений либо инфекционных осложнений. Примерно в 10 % случаев возникает острый нелимфобластный лейкоз. Эссенциальная тромбоцитемия. При этом очень редком заболевании преобладают мегакариоцитарная гиперплазия и избыточная продукция тромбоцитов. Количество тромбоцитов в периферической крови часто превышает 1000х10/л. Причем многие из них имеют функциональные дефекты. В желудочно-кишечном тракте наблюдаются повторные кровоизлияния, приводящие к недостаточности железа. Встречаются умеренный нейтрофильный лейкоцитоз и высокое содержание щелочной фосфатазы нейтрофилов. Нередки тромбоз и инфаркты внутренних органов. Так, селезенка, будучи увеличенной, первоначально может иметь небольшие размеры из-за повторных инфарктов. Несмотря на довольно высокую смертность от кровоизлияний и последствий тромбоза, многие больные после постановки диагноза живут в течение 10 лет. Иногда заболевание прогрессирует в миелофиброз, реже — острый нелимфобластный лейкоз. Миелодиспластические синдромы. Это первичные заболевания, спонтанно развивающиеся на уровне стволовых клеток, встречаются у пожилых или более молодых людей, получавших в течение долгого времени лечение цитотоксическими препаратами или радиотерапию. Миелодиспластические синдромы характеризуются цитологическими отклонениями и дефектами созревания (дифференцировки) элементов костного мозга, что приводит к неполноценному гемопоэзу. Отмечается весьма переменная, но при некоторых типах миелодиспластических синдромов предсказуемая прогрессия в острый нелимфобластный лейкоз. Для точной диагностики необходимы исследования кинетики и цитогенетических параметров клеток в культурах костного мозга in vitro. Согласно заключению упоминавшейся выше франко-американо-британской (FAB) группы исследователей, изучавших миелодиспластические синдромы, выделено 5 категорий этого заболевания. Франко-американо-британская (FAB) классификация миелодиспластических синдромов
следующая. ![]()
Указанные категории идентифицируют по процентному содержанию бластных клеток в периферической крови и костном мозге, наличию структурных отклонений (отражающих неэффективный гемопоэз) во всех клеточных линиях и по частоте, с которой у больных миелодиспластическим синдромом возникает острый нелимфобластный лейкоз. В 70 % случаев первичных и более чем в 90 % случаев вторичных миелодиспластических синдромов отмечаются хромосомные аберрации. Наиболее частые среди них: трисомия 8, утрата хромосом 5, 7 или Y и делеция частей хромосом 5 или 20. Самой распространенной одиночной аномалией является 5q-, которая проявляется в одноименном синдроме, представляющем собой стойкую анемию пожилых женщин. При этом прогноз хороший, во всех случаях множественные аберрации хромосом сопровождаются худшим прогнозом. Опухоли из плазматических клеток. Эти опухоли составляют группу заболеваний, при которых происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Она может приводить к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедуллярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или же диффузной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени [макроглобулинемии Вальденстрема (J.Waldenstroem) и др.]. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул, и некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной продукцией этих белков. Плазмоцитарные опухоли возникают из В-клеток, находящихся на терминальных стадиях дифференцировки. Далее происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью, одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки определяются в крови и являются парапротеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам происходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, хотя самым частым является IgA, затем следуют IgA и IgM, IgD и IgE встречаются редко. У некоторых больных синтезируется избыток легких или, наоборот, тяжелых цепей, а иногда продуцируются только легкие (болезнь легких цепей) или только тяжелые (болезнь тяжелых цепей) цепи при отсутствии полной молекулы иммуноглобулина. Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой. Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н.Вепсе Jones). Парапротеины определяют с помощью электрофореза сыворотки крови или мочи на целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофорез. Однако этот белок выявляется также с помощью «подгонки» pH порции мочи к 4—6 и нагревания, при 50 °С приводящего к преципитации легкой цепи, которая становится вновь растворимой при 80 °С. Моноклональная гаммапатия неясной природы (доброкачественная моноклональная гаммапатия). Моноклональные белки можно обнаружить и у явно здоровых лиц. Частота такого обнаружения возрастает по мере старения человека: 1,5 % протеинпозитивных лиц старше 50 лет и 3 % — старше 70. Показано, что, например, у 0,5 % вполне здоровых шведов выделяются парапротеины и лишь 1 % заболевают миеломой. Однако практические данные свидетельствуют о том, что у 75 % людей, у которых продуцируются парапротеины, в ближайшем будущем разовьется системная злокачественная опухоль — либо миелома (/6 всех протеинпозитивных лиц), либо другая опухоль лимфоретикулярной системы. Оставшиеся 25 % лиц, у которых парапротеины синтезируются в так называемой доброкачественной форме, либо не имеют серьезных заболеваний (60 %), либо с течением времени заболевают болезнями соединительной ткани (см. главу 5) или какими-либо другими хроническими заболеваниями. «Доброкачественные» парапротеины могут быть временными и постоянными. В первом случае В-клетки, находящиеся под нормальным контролем гомеостаза, вырабатывают парапротеин в ответ на антигенный стимул. Во втором случае вполне допустимо нарушение некоторых нормальных регуляторных процессов. Все больные с парапротеинемией должны быть обследованы для исключения какого-либо основного злокачественного процесса. Но даже те из них, у которых не будет выявлено патологии, должны в дальнейшем проходить мониторинг для своевременного обнаружения В-клеточной злокачественной опухоли или множественной миеломы. Множественная миелома. При этом заболевании опухолевая пролиферация плазматических клеток или их предшественников, как правило, ограничена пределами костного мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встречается у пожилых лиц, средний возраст которых равняется 60 годам. Ежегодная заболеваемость колеблется в пределах 2—3 случаев на 100 ООО человек. Диагностика обычно незатруднительна и основывается на выявлении остеолитических поражений при рентгеноскопии скелета, моноклонального белка в сыворотке крови или моче, а также типичных клеточных изменений в костном мозге. Самой частой формой парапротеина, обнаруживаемой у 50 % больных миеломой, является моноклональный IgG. У 25 % больных определяется IgA, а легкие цепи (белок Бенс-Джонса) — лишь у 20 %. При множественной миеломе легкие цепи проходят через клубочковый фильтр в почках и поэтому парапротеин Бенс-Джонса определяется только в моче, но не в сыворотке крови. Этиология и патогенез неизвестны. В эксперименте плазмоцитарные опухоли возникают после продолжительной антигенной стимуляции животных, но у человека подобная связь не отмечена. Примерно у 10 % больных наличие сывороточного парапротеина может предварять развитие опухоли (иногда за несколько лет). Известны случаи возникновения множественной миеломы у японцев, переживших атомную бомбардировку. Обнаружена более частая заболеваемость у представителей африканской расы, у которых зарегистрированы и случаи семейного поражения. Изучены аберрации, затрагивающие полосу q32 хромосомы 14 и отличающиеся от тех, что наблюдаются при лимфоме Беркитта и других В-клеточных опухолях. Среди патоморфологических признаков на первый план выступают деструктивные изменения в скелете. На рентгенограммах и макроскопических препаратах они напоминают выбитые отверстия (или пробоины). Несмотря на то что в процесс может быть вовлечена любая кость, в распределении изменений прослеживается некая закономерность. У 66 % больных поражается позвоночник, у 44 % — ребра, у 41 % — кости черепа, у 28 % — кости таза, у 24 % — бедренная кость, у 10 % — ключица и(или) лопатка. Вследствие этого часто отмечаются вертебральный коллапс (острая деформация позвоночника) и патологические переломы костей. Опухолевая ткань растет из полостей костного мозга по направлению к корковой зоне кости. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Иногда выраженное распространение опухолевой ткани внутри костей приводит к диффузному остеопорозу. Экстрамедуллярные опухолевые пролифераты вовлекают в процесс селезенку, печень и лимфатические узлы. На поздних стадиях болезни поражаются и другие органы, очень редко развивается плазмоцитарный лейкоз. В цитологических мазках костного мозга картина варьирует. Многие клетки выглядят как нормальные зрелые плазмоциты, но часто в мазке преобладают более примитивные элементы — плазмобласты и клетки, имеющие промежуточное строение между лимфоцитом и плазматической клеткой. Нередко определяются (хотя и не имеют диагностического значения) 2- и 3-ядерные клетки, а также оксифильные внутриклеточные белковые агрегаты, известные под названием телец Русселя (или Рассела; W.Russell). Надо отметить, что плазматические клетки имеются и в нормальном костном мозге, их количество может возрастать при хронических воспалительных заболеваниях, но оно редко превышает 10 % всех клеток костного мозга. Замещение костного мозга опухолевой тканью и подавление его функций секреторными продуктами опухолевых плазмоцитов могут привести к нормохромной нормоцитарной анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Парапоотеины способны обусловить гемолиз эритроцитов и нарушения функции тромбоцитов, тенденцию к кровотечениям. Нейтропения и недостаточность иммуноглобулинов влекут за собой повышение чувствительности к инфекциям, которые чаще всего и становятся непосредственной причиной смерти. Развивается также синдром повышенной вязкости крови, сходный с таковым при макроглобулинемии Вальденстрема (см. ниже). В этом случае определяется IgA, который подвергается полимеризации. Парапротеин вызывает формирование «монетных столбиков» (rouleaux, т.е. неустойчивых агрегатов эритроцитов), сладж эритроцитов (более устойчивая их агрегация), а также обусловливает высокую СОЭ. При миеломе легких цепей СОЭ не повышается. У 30 % больных встречается гиперкальциемия, связанная с интенсивной резорбцией костного вещества. Она бывает настолько тяжелой, что вызывает запоры, боли в животе и спутанность сознания. Затем развиваются полиурия и гиперкальциурия, а вслед за ними — нефрокальциноз (отложение нерастворимых солей кальция в канальцах почки) и почечная недостаточность. Последняя является частым осложнением миеломной нефропатии или амилоидоза, приводящим к смерти. Почки при миеломной нефропатии внешне могут быть не изменены либо незначительно увеличены и бледноваты, реже сморщены и бледны (из-за интерстициального фиброза). Под микроскопом в межуточной ткани иногда встречаются плазмоцитарные инфильтраты. Но даже в их отсутствии в дистальных отделах извитых канальцев и в собирательных трубочках видны белковые цилиндры. Большинство из них построены из белка Бенс-Джонса, но они могут содержать и полный набор иммуноглобулинов, альбумин и другие белки. Некоторые цилиндры проявляют тинкториальные свойства амилоида, и это неудивительно, поскольку AL-амилоид (см. главу 5) происходит из белков Бенс-Джонса. Цилиндры окружены многоядерными гигантскими клетками —дериватами слияния макрофагов. Клетки, выстилающие канальцы с цилиндрами, могут подвергаться некрозу или атрофии. Считают, что свободные легкие цепи (белки Бенс-Джонса), фильтрующиеся через клубочки и претерпевающие реабсорбцию с помощью тубулярных клеток, для последних токсичны. Помимо этого, у больных может развиться пиелонефрит, обусловленный крайней предрасположенностью таких лиц к инфекции. Болезнь отличается разнообразным течением. Одни пациенты с относительно легкими формами живут много лет, другие же погибают в течение 2—3 мес. С применением химиотерапии и других лечебных подходов все больше больных проходят «рубеж» 5-летней выживаемости. Плазмоцитома (солитарная миелома). От 3 до 5 % моноклональных гаммапатий составляют солитарные (одиночные) плазмоцитарные опухоли. Они могут возникнуть в тех же отделах скелета, что и очаги множественной миеломы, но чаще появляются в виде экстрамедуллярных поражений (особенно в легких и верхних дыхательных путях). Морфологически они сходны с опухолями при множественной миеломе. Примерно у 25 % больных в сыворотке крови обнаруживаются парапротеины. При костной локализации болезнь прогрессирует в множественную миелому у 60 % пациентов, а при экстрамедуллярной локализации это наблюдается крайне редко. В последнем случае болезнь излечима с помощью резекции опухоли или комбинированного лечения (хирургического удаления, а также химио- и радиотерапии). Макроглобулинемия Вальденстрема (J.Waldenstrom). Этот редкий синдром составляет лишь около 5 % всех плазмоцитарных заболеваний. Макроглобулинемия Вальденстрема развивается у мужчин старше 50 лет. Опухолевые инфильтраты поражают костный мозг, лимфатические узлы, селезенку и печень. Инфильтраты состоят из лимфоцитов и плазмоцитоидных элементов (форм, промежуточных между лимфоцитами и плазматическими клетками), в ядрах которых могут находиться PAS-позитивные включения. Главным отличительным признаком болезни является продукция больших количеств IgM. Его содержание в сыворотке крови составляет 25— 80 г/л. Этот белок нерастворим и при разведении в воде преципитирует. Каиническая картина во многом обусловлена повышенной вязкостью крови, вызванной высоким содержанием IgM в крови. Такая вязкость препятствует нормальной циркуляции крови через капиллярную сеть, возникают осложнения в виде агрегации и сладжа эритроцитов. Появляется неврологическая симптоматика с головокружениями, парезами и ухудшением зрения. Встречаются небольшие кровоизлияния в слизистые оболочки вследствие либо нарушенного кровотока, либо сниженной функции тромбоцитов. В отличие от миеломы остеолитические изменения костей не развиваются. Состояние больных облегчается с помощью плазмафереза (извлечения плазмы крови, но возвращения в кровоток форменных элементов) и цитотоксической химиотерапии, которая приводит к временной ремиссии. Выживаемость больных не превышает в среднем 5 лет. Болезнь тяжелых цепей. При этом крайне редком опухолевом заболевании из группы моноклональных гаммапатий лимфоидная пролиферация в тканях сопровождается ведущим признаком — наличием в крови или моче специфических тяжелых цепей иммуноглобулинов. При каждой из трех форм болезни тяжелых цепей прогноз плохой. Самая частая форма — болезнь a-цепей —обнаруживается у молодых людей, живущих в Средиземноморском регионе, некоторых регионах Азии и Южной Америки. Патологический процесс поражает клетки, продуцирующие IgA, характеризуется массивной лимфоцитарной, плазмоцитарной и гистиоцитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. При этом отмечаются атрофия кишечных ворсин, тяжелая мальабсорбция с поносом и гипокальциемия. Болезнь у-цепей, встречающаяся у пожилых людей, напоминает злокачественную лимфому. У больных обнаруживают лимфаденопатию, анемию, гепато- или спленомегалию и соответствующую парапротеиновую аномалию. Продолжительность болезни варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Наиболее редкая форма — болезнь µ-цепей — сочетается с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Как и при «чистом» варианте последнего, отмечаются гепато- и спленомегалия, но лимфаденопатия периферических лимфатических узлов незаметна. Моноклональная гаммапатия неустановленной природы. В сыворотке крови у 1 % здоровых лиц старше 50 лет и у 3 % — старше 70 лет можно обнаружить М-протеины. Концентрация этих белков не превышает 30 мг/л моноклонального белка в сыворотке крови. Белок Бенс-Джонса отсутствует. Такая диспротеинемия, не связанная с какой-либо явной болезнью, получила указанное выше название. Считают, что это самая частая форма моноклональной гаммапатии. Примерно у 20 % больных в течение 10—15 лет развиваются миелома, макроглобулинемия Вальденстрема или амилоидоз.
Еще по теме Другие опухолевые заболевания:
- ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- ГЛОМЕРУЛОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
- ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК
- ГИПЕРОСТОЗ, НОВООБРАЗОВАНИЯ И ДРУГИЕ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОЙ И ХРЯЩЕВОЙ ТКАНИ
- СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
- Предопухолевые заболевания вульвы
- Предопухолевые заболевания шейки матки
- ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ, ДИСТРОФИЧЕСКИЕ И ОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ И МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
- Клиника и диагностика заболеваний шейки матки
- Хронические миелопролиферативные заболевания.
- Заболевания мочевого пузыря
- Заболевания яичек и придатков яичек