Дегенеративные заболевания центральной нервной системы.
Дегенеративные заболевания центральной нервной системы — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей утратой нейронов с вторичными изменениями белого вещества и сопутствующей глиально-пролиферативной реакцией. Большинство нейродегенеративных заболеваний проявляется на 5—6-м десятилетиях жизни и в более позднем возрасте. Макроскопически определяется атрофия определенных областей головного и спинного мозга. Микроскопически основные изменения выявляются в нейронах и их отростках, характеризуются дегенеративными (дистрофическими) процессами, заканчивающимися гибелью клеток. Изменения нейронов проявляются разнообразными цитоплазматическими и внутриядерными включениями, альцгеймеровскими нейрофибриллами, грануловакуолярной дегенерацией, накоплением липофусцина, липопигментной и нейроаксональной дистрофией. При этом сочетанно развиваются глиальные и макрофагальные реакции, изменения сосудов, своеобразные структуры — бляшки, спонгиозное состояние мозга. К дегенеративным заболеваниям центральной нервной системы относят: болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз. Сходные морфологические изменения в центральной нервной системе обнаруживаются при заболеваниях, имеющих прионную этиологию. Это болезнь Крейтцфельдта—Якоба (спорадическая и новая формы), синдром Герстманна—Штреусслера—Шейнкера, фатальная семейная инсомния, куру. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа). Болезнь Альцгеймера (синоним — деменция альцгеймеровского типа) — распространенная форма первичных дегенеративных деменций позднего возраста, характеризующаяся комплексом клинических и нейропатологических признаков. Причем достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных нейроморфологического, как правило, посмертного исследования головного мозга. Современная классификация болезни Альцгеймера основана на возрастном принципе. В соответствии с МКБ 10-го пересмотра [1992] выделяются две формы: 1) болезнь Альцгеймера с манифестацией до 65 лет (синонимы: 2-й тип болезни Альцгеймера, пресенильная деменция альцгеймеровского типа), поскольку именно эту форму деменции описал A.Alzheimer в 1906 г., ее называют чистой болезнью Альцгеймера; 2) болезнь Альцгеймера с поздним, то есть после 65 лет, началом (синонимы: 1-й тип болезни Альцгеймера, сенильная деменция альцгеймеровского типа). Болезнь Альцгеймера занимает первое место среди причин деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Чем старше возрастная популяция, тем больше распространенность болезни Альцгеймера. Так, она не превысила 0,6% в возрастной группе 60—69 лет, 3,6% — в 70—79 лет, а среди лиц старше 80 лет распространенность болезни достигает 15%. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины. Этиология и патогенез болезни Альцгеймера до конца не изучены. Большое значение имеют генетические факторы. Данные близнецового анализа, изучения характера наследования и анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, показали ее гетерогенность. Семейные формы с ранним началом болезни Альцгеймера наследуются как аутосомно-доминантный признак, связанный с повреждением одного основного гена. Такие наследственные моногенные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) случаев болезни Альцгеймера. Остальные случаи — это спорадические формы, которые являются гетерогенными. Они также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, однако патогенная экспрессия генетического нарушения находится под влиянием других генов и/или факторов среды. В настоящее время идентифицированы 3 гена, ответственных за развитие ранних семейных форм заболевания: на 21-й хромосоме локализован ген белка-предшественника в-амилоида (АРР — от англ. Amyloid Precursor Protein), на 14-й и 1-й хромосомах — гены, кодирующие родственные мембранные белки — пресенилины {пресенилин 1 (PS1) и пресенилин 2 (PS2), соответственно}. Развитие спорадической формы болезни Альцгеймера тесно связано с геном аполипопротеина Е на 19-й хромосоме. Патогенез болезни Альцгеймера связывают со следующими основными нарушениями: во-первых, внеклеточными отложениями в-амилоида, который является продуктом у-секретазного протеолиза АРР [отложения амилоида обычно образуют характерные сенильные бляшки (синонимы: "амилоидные бляшки", "нейритические бляшки", "друзы") или появляются в стенках сосудов мозга]; во-вторых, образованием в телах нервных клеток и их дендритах альцгеймеровских нейрофибрилл (интранейрональных сплетений), представляющих собой измененные цитоскелетные компоненты, состоящие из гиперфосфорилированного тау-протеина. Образование сенильных бляшек индуцирует экспрессию генов-индукторов апоптоза (с-jun), что приводит к гибели нейронов. Гибель нейронов можно объяснить активацией кальциевых каналов и развитием свободнорадикального окисления клеточных мембран. Предполагают также участие в гибели нейронов классического каскада комплемента. Важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, вероятно, играет появление аллеля аполипопротеина Е — е4 (АроЕ-е4). АроЕ-е4 является фактором риска не только болезни Альцгеймера, но и церебральной амилоидной ангиопатии и атеросклероза. АроЕ может оказывать влияние на агрегацию и/или деградацию АРР. Значение пресенилинов в организме не ясно, однако они определяются в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Мутации генов PS1 и PS2 увеличивают продукцию Р-амилоида, ускоряют его агрегацию и формирование сенильных бляшек. При макроскопическом исследовании головного мозга на аутопсии выявляется выраженная атрофия коры мозга. В некоторых случаях масса мозга составляет менее 900 г. Патогномоничные изменения при болезни Альцгеймера обнаруживаются при микроскопическом исследовании. Наиболее типичными среди них являются следующие признаки: • сенильные (нейритические) бляшки — нерастворимые внеклеточные депозиты Р-амилоида, окруженные дистрофически измененными нейритами и глиальными клетками. Их диаметр от 5 до 100 мкм. Иногда бляшки локализуются вокруг сосудов; • альцгеймеровские нейрофибриллы состоят из густо расположенных парных спиралевидных филаментов, формирующих "пряди", локализуются в дистрофически измененных нейронах. Нейрофибриллы образованы тау (т)-протеином, который в норме связан с тубулином. При болезни Альцгеймера тау-протеин гиперфосфолируется и в меньшей степени соединяется с микротрубочками. Несвязанный тау-протеин затем спонтанно агрегирует в нерастворимые филаменты, депонирующиеся в клетках; • грануловакуолярная дегенерация нейрона характеризуется появлением в нейронах, чаще аммонова рога, округлых вакуолеподобных образований диаметром 3—5 мкм, с плотным округлым ядром в центральной части. Происхождение этих телец неясное; • уменьшение объема тел нервных клеток, липофусциноз нейронов; • вакуолизация в поверхностных слоях новой коры, характерная для прионных заболеваний, может встречаться при болезни Альцгеймера; • амилоидная ангиопатия, фиброз и обызвествление, глиоз. Продолжительность болезни Альцгеймера колеблется от 2 до 20 лет. В финале — слабоумие, тяжелая инвалидизация с тазовыми расстройствами. Смерть наступает чаще всего от инфекционных заболеваний.