Атеросклероз

В настоящее время атеросклероз является самой частой болезнью в экономически развитых странах и в совокупности уносит гораздо больше жизней, чем какое-либо другое заболевание.

В 1998 г. около 50 % всех смертельных исходов от болезней были так или иначе обусловлены атеросклерозом. Несмотря на то что атеросклероз может поражать любую артерию, все же чаще всего повреждаются аорта, артерии сердца и головного мозга. Поэтому главными последствиями атеросклероза указанных локализаций являются инфаркт миокарда. инфаркт головного мозга и аневризмы аорты. Но есть и другие, тоже очень важные и часто встречающиеся последствия острого или хронического снижения артериального кровоснабжения тканей: гангрена нижней конечности, ишемическая болезнь сердца (ИБС), внезапная сердечная смерть, ишемическая энцефалопатия и окклюзия брыжеечных артерий с ишемией и гангреной кишечника. Хотя атеросклероз начинает проявляться клинически по достижении среднего и даже пожилого возраста, когда поражения артерий влекут за собой органные изменения, эта болезнь относится к медленно прогрессирующим заболеваниям и начинается еще в детские годы.

Общие данные. В первую очередь атеросклероз поражает артерии эластического и мышечно-эластического типов. Главное местное проявление этого заболевания — соединительнотканная бляшка, содержащая липиды, или атерома — «инкапсуляция» липидов (главным образом, холестерина и его эфиров), прогрессивно развивающаяся во внутренней оболочке артерий. При этом часть «капсулы» в виде фиброзной «покрышки», которая и составляет большую часть бляшки, все сильнее выступает в просвет сосуда. Сначала единичные и рассеянные по внутренней оболочке артерий атеромы по мере прогрессирования болезни становятся многочисленными, а в далеко зашедших случаях некоторые артерии поражаются целиком. В процессе увеличения размеров бляшки постепенно выступают в просвет артерии и в меньшей степени проникают в среднюю оболочку.

Тем самым атеромы способствуют окклюзии артерий мелкого и среднего калибра, а затем ишемическому повреждению снабжаемой ткани. В артериях крупного калибра бляшки оказывают деструктивное действие на сосудистую стенку, ослабляя ее, вызывая разрывы, формирование аневризм или облегчая развитие тромбоза. Кроме того, в развитых бляшках происходит разрушение фиброзной покрышки, при этом крошащееся содержимое бляшек поступает в кровоток и дает начало атероэмболии, чаще всего направленной в почки.

В 1937 г. разные формы атеросклероза в сумме приводили к смерти 14 % граждан США, а спустя всего лишь 30 лет — уже 54 %. Начиная с 1975 г. и по настоящее время, отмечается очень медленное уменьшение этого показателя [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. По-видимому оно связано с небольшим, но реальным снижением заболеваемости атеросклерозом. Эти тенденции объясняют следующим: положительные изменения в питании и стиле жизни; более совершенный контроль за всеми случаями артериальной гипертензии; усовершенствование методов профилактики и лечения инфаркта миокарда и других проявлений ИБС. Тем не менее уровень смертности от атеросклероза в США, как и в России, остается одним из самых высоких в мире. Он уступает соответствующим показателям лишь в Финляндии и Шотландии, но превышает показатели в Канаде, Франции, Швеции и особенно в странах Азии, Африки, Южной и Центральной Америки. Например, смертность от ИБС в Японии в конце XX в. составляет лишь /б аналогичного показателя в США. Доказано, что иммигранты из Японии, натурализовавшиеся в США и принявшие стиль жизни и особенности диеты коренных американцев, обретают и «американскую предрасположенность» к атеросклерозу.

Эпидемиологические данные свидетельствуют также о повышенном риске развития атеросклероза у пожилых и старых людей, у мужчин и людей с определенной наследственной патологией. Как показывает динамика смертности от ИБС, частота клинически явного атеросклероза увеличивается с каждым новым десятилетием жизни.

Только у старых людей (после 80 лет) этот показатель не изменяется. Смертность от ИБС значительно выше у мужчин, чем у женщин, например, инфаркт миокарда — редкое заболевание у женщин до менопаузы. Некоторым семьям свойственна высокая частота сердечных приступов, появляющихся в раннем возрасте. Такая семейная предрасположенность обусловлена многими причинами. Семейный характер могут иметь гиперлипидемия, включающая в себя генетический характер нарушений обмена липопротеинов (см. главу 8), а также гипертензия и сахарный диабет. Эти патологические состояния и болезни неизбежно влекут за собой развитие атеросклероза. Однако и другие факторы риска, действие которых легко изменить или вообще устранить, — характер питания, стиль жизни, вредные привычки — имеют громадное значение. Среди различных патологических состояний и факторов риска, приводящих к атеросклерозу, важнейшими являются гиперлипидемия, гипертензия, курение и сахарный диабет.

Гиперлипидемия. В настоящее время хорошо известно, что гиперхолестеринемия и другие нарушения метаболизма липидов — важнейшие факторы риска развития атеросклероза. Впервые это было показано в 1913 г. выдающимся русским патологом Н.Н.Аничковым (1885—1964). Позднее он сформулировал комбинационную теорию патогенеза атеросклероза: впервые ведущая роль в патологии была отведена гиперхолестеринемии и гипертензии.

Связь между гиперхолестеринемией и атеросклерозом доказывается разными данными. Во-первых, сами атеросклеротические бляшки богаты холестерином и его эфирами, в основном производными плазменных липопротеинов. Во-вторых, при скармливании пищи с большим количеством холестерина многим видам подопытных животных (в том числе человекообразным приматам) можно воспроизвести атеросклеротические поражения (первая, так называемая «классическая», модель атеросклероза создана на кроликах в 1912 г. Н.Н.Аничковым и С.С.Халатовым). В-третьих, генетические нарушения, приводящие к тяжелой гиперхолестеринемии (см. главу 8), вызывают ранний атеросклероз, часто приводящий к смерти несмотря на отсутствие видимых факторов риска.

Кроме того, приобретенные заболевания (нефротический синдром, гипотиреоидизм), сопровождающиеся повышением уровня холестерина в крови, тоже характеризуются тяжелыми проявлениями атеросклероза. В-четвертых, среди людей различных рас, живущих в разных странах и имеющих относительно высокую концентрацию холестерина в плазме крови, отмечается достоверно более высокая смертность от ИБС. Рациональное питание и лечение лекарствами, снижающими уровень холестерина в крови, уменьшают показатели смертности от сердечно-сосудистых форм атеросклероза как среди обычных людей, так и у лиц с семейной гиперхолестеринемией.

«Одиночное» повышение уровня плазменного холестерина, конечно, не представляет собой какого-то риска. Риск резко возрастает, когда количество суммарного холестерина держится уже в пределах 200 мг на 100 мл (или 5,2 ммоль/л). Особенно опасны повышения содержания липопротеинов низкой плотности, т.е. той части липопротеинов, которая наиболее богата холестерином. Высокой степенью риска развития атеросклероза отличается и гипертриглицеридемия с большими концентрациями липопротеинов очень низкой плотности. Напротив, содержание в крови липопротеинов высокой плотности характеризуется обратным соотношением со степенью риска: чем выше их уровень, тем меньше риск.

Постулат комбинационной теории Н.Н.Аничкова о том, что постоянное потребление пищи, богатой холестерином и насыщенными жирами (например, яичных желтков, животных жиров и масел), способствует повышению концентрации плазменного холестерина, остается весьма актуальным. Прием пищи, бедной этими компонентами и имеющей низкое соотношение насыщенных и ненасыщенных жиров, приводит к снижению уровня холестерина. Интересно, что гренландские эскимосы, потребляющие с пищей много животного жира, отличаются низкой заболеваемостью ИБС. Исследователи связывают это с высоким содержанием в пище жирных кислот, содержащихся в рыбьем мясе и рыбьем жире. У этих жирных кислот открыты несколько антиатерогенных свойств, например способность снижать плазменный уровень липопротеидов низкой плотности и повышать количество липопротеидов высокой плотности, а также влиять на продукцию (клетками крови и сосудистой стенки) медиаторов, участвующих в регуляции функции тромбоцитов, простагландинов и лейкотриенов (см.

главу 4).

Гипертензия. Несмотря на бесспорное значение гипертензии в патогенезе атеросклероза, механизм действия устойчиво повышенного артериального давления на развитие этого заболевания до сих пор не выяснен. Известно, что высокое кровяное давление не только ускоряет формирование атеросклеротических бляшек, но и способствует возникновению ИБС и цереброваскулярной болезни. Оба вида гипертензии — диастолический и систолический — вредны. Статистические данные свидетельствуют об увеличении смертности от атеросклероза при устойчивых показателях систолического давления, превышающих 140 мм рт.ст., и диастолического — более 90 мм рт.ст. Н.Н.Аничков и его ученики показали, что у людей старше 45 лет гипертензия становится более сильным фактором риска развития атеросклероза, чем гиперхолестеринемия. Неоднократно также показано, как своевременно начатая антигипертензивная терапия снижает частоту инсультов и ИБС.

Курение. Оно является твердо установленным фактором риска для разных форм атеросклероза. Данные статистики свидетельствуют, что курение значительно повышает заболеваемость женщин ИБС, увеличивает частоту внезапной смерти у больных ИБС и частоту находок при патологоанатомических исследованиях атеросклероза аорты и артерий сердца. Прекращение курения лицами, относящимися к группе высокого риска, сопровождается через несколько лет статистическим снижением вероятности смерти от ИБС.

Сахарный диабет. Инфаркт миокарда развивается у больных сахарным диабетом в 2 раза чаще, чем у людей, не страдающих этой болезнью; частота возникновения гангрены нижней конечности у больных диабетом еще выше — в 18 раз.

То же можно сказать и в отношении тромбоза сосудов и инфарктов головного мозга. Механизмы, способствующие развитию атеросклероза при сахарном диабете, описаны в главе 17.

Другие факторы риска. К ним относятся: недостаточная физическая активность; жизненный уклад, характеризующийся стрессами, т.е. психоэмоциональными перенапряжениями, перегрузками; ожирение; постоянное применение оральных контрацептивов (см.

главу 9); гиперурикемия (наследственная болезнь обмена веществ — см. главу 8); постоянное потребление избыточного количества углеводов; гипергомоцистинемия (или гомоцистинурия — наследственное нарушение обмена метионина). Следует иметь в виду, что часто действует целый комплекс факторов риска (например, гипертензия + курение + пища, богатая углеводами).

Морфология атеросклероза. Главным местным выражением атеросклероза является атеросклеротическая бляшка В ходе своего развития (атерогенеза или морфогенеза атеросклероза) она проходит три стадии: жировые полоски, атероматозные бляшки, осложненные поражения.

Жировые полоски. Они появляются во внутренней оболочке аорты у некоторых детей младше 10 лет и у всех детей старше 10 лет независимо от географического места жительства, пола, расовых, национальных и других особенностей. В артериях сердца жировые полоски встречаются, как правило, позднее, у взрослых лиц, причем часто в тех местах внутренней оболочки артерий, где затем могут формироваться атероматозные бляшки. Будучи плоскими, жировые полоски не препятствуют кровотоку. Их развитие начинается с ярко-желтых пятен диаметром не более 1 мм, обычно множественных и хорошо выделяющихся на фоне внутренней оболочки аорты, которая в норме имеет цвет слоновой кости. Затем пятна сливаются в продолговатые и плоские полоски, сохраняющие цвет, но достигающие в продольном размере 1 см или более (рис. 11.3, А, Б).

Под микроскопом жировые полоски представляют собой скопления клеток, производных макрофагов интимы, которые заполнены липидами, придающими цитоплазме пенистый вид. Наряду с этим определяются липиды, лежащие вне клеток, Т-лимфоциты, протеогликаны, а также коллагеновые и эластические волокна внутренней оболочки артерии. В замороженных гистологических срезах (см. главу 1) липиды, находящиеся вне и внутри пенистых клеток, избирательно окрашиваются Суданом III и шарлахом красным в оранжево-красный, а Суданом IV и осмиевой кислотой — в черный цвет.

В настоящее время считается, что стадия жировых полосок не обязательно переходит в следующую стадию атероматозных бляшек. Во-первых, полоски появляются в ранние годы жизни в тех участках (например, аорты), в которых позже не обязательно развиваются атеромы. Во-вторых, они нередко обнаруживаются у умерших людей в тех географических зонах и популяциях, в которых развитые формы атеросклероза большая редкость. В-третьих, в эксперименте изучены возможности и этапы обратного развития жировых полосок вплоть до их полного исчезновения. Вместе с тем имеется огромное количество экспериментальных данных, свидетельствующих о поэтапной эволюции жировых полосок в развитые атероматозные бляшки. Поэтому обнаружение жировых пятен в аорте умерших маленьких детей считается общепризнанным доказательством того, что атеросклероз начинается в детском возрасте.

Атероматозные бляшки (фиброзные бляшки, фибролипидные или липидные бляшки, зрелые бляшки). Убывание частоты и тяжести поражения сосудистой стенки происходит в следующем порядке: брюшной отдел аорты (особенно в местах разветвления на крупные ветви); артерии сердца (обычно на протяжении первых 6 см от аорты); подколенные артерии; нисходящий грудной отдел аорты; внутренние сонные артерии; сосуды артериального круга (виллизиева круга) большого мозга. Артерии верхних конечностей, а также брыжеечные и почечные артерии, за исключением зон их отверстий в аорте, обычно не подвержены атеросклерозу. Тяжесть поражения какой-либо одной артерии часто не соответствует таковой другой артерии.

Атероматозные бляшки развиваются асимметрично и имеют пестрый и неоднородный вид. Они представляют собой белые или беловато-желтые плотные образования на поверхности внутренней оболочки сосуда, их диаметр колеблется от 0,3 до 1,5 см. Иногда бляшки сливаются и образуют очень большие бляшки или цепочки. На разрезе их поверхностная часть (фиброзная покрышка) представлена плотной беловатой тканью (см. рис. 11.3, Б), а часть, лежащая глубже, мягким и желтым или беловато-желтым материалом. В центре наиболее крупных, часто сливающихся бляшек нередко находятся желтые или буроватые, кашицеобразные и комковатые продукты распада липидов. Греческое слово «athere» (кашица) и дало названия «атерома» и «атеросклероз».

Пол микроскопом видно, что атеросклеротические бляшки содержат ТРИ важнейших компонента: клеточный, волокнистый и липидный (схема 11.1). Клеточный компонент, расположенный в соединительнотканной покрышке, включает в себя гладкомышечные клетки, макрофаги и лейкоциты, а в зонах под покрышкой и по бокам от нее — смесь из макрофагов, гладкомышечных клеток и Т-лимфоцитов. Показано, что пенистые клетки происходят преимущественно из моноцитов крови, в стенке сосуда превращающихся в макрофаги. Но гладкомышечные элементы тоже поглошают липиды, превращаясь в пенистые клетки. Второй компонент состоит из внеклеточного матрикса соединительной ткани, включающего в себе коллагеновые и элас-

Схема 11.1.

Строение атеросклеротической бляшки

Обозначения: ВО — внутренняя оболочка артерии; СО — средняя оболочка; ФП — фиброзная покрышка, состоящая из пролиферирующих гладкомышечных клеток, макрофагов, лимфоцитов, пенистых клеток, коллагеновых и эластических волокон; НЦ — некротизированный центр бляшки, включающий остаток клеток, массы и кристаллы холестерина, пенистые клетки и известь.

тические волокна, а также протеогликаны. Третий компонент представлен внутри- и внеклеточными отложениями липидов. Основная его масса — некротизированный центр (сердцевина) бляшки, состоящий из холестерина и его эфиров, кристаллов холестерина, пенистых клеток, детрита (остатков клеток), белков плазменного происхождения и извести (рис. 11.4, А, Б). За исключением белков и извести, остальные части липидного компонента легко выявляются с помощью гистологических окрасок на жир.

Нередко атеросклеротические бляшки значительно отличаются друг от друга по количеству составных частей каждого из трех структурных компонентов. Типичная развитая атерома содержит много липидов, однако иногда старая фиброзная бляшка построена преимущественно из гладкомышечных клеток и фиброзной ткани. Прогрессирующий фиброз превращает бляшки в рубцовые изменения, деформирующие стенку артерии. В долго существующих бляшках, помимо фиброзной ткани, в большом количестве может быть базофильная известь, главным образом фосфат кальция. Эти соли из-за своей каменистой плотности (дающей характерный хруст при разрезании ножницами) перед гистологической проводкой исследуемого сосуда надо декальцинировать (см. рис. 11.4, Б).

Осложненные поражения. Атероматозные бляшки претерпевают дальнейшие структурные изменения, которые приводят к тем или иным осложнениям — в первую очередь это изъязвления бляшек и разрывы стенки артерии. Атероматозные язвы представляют собой некротические дефекты фиброзных покрышек бляшек и являются следствием биохимического распада содержимого бляшки. Как правило, они вызывают формирование пристеночных или обтуоируюших тромбов, которые в

Рис. 11.4.

Атеросклеротическая бляшка

.

А — срез артерии в области бляшки; центр бляшки со следами игольчатых кристаллов холестерина и макрофагами. Б — базофильные массы извести в бляшке.

свою очередь приводят к соответствующим органным поражениям. Атероматозные язвы могут также становиться источником холестериновой атероэмболии. В этом случае материалом для микроэмболов служат не только небольшие частицы липидов, но и другие части липидного компонента бляшек. Разрывы стенки артерий сопровождаются кровоизлияниями. В крупных артериях встречаются интрамуральные кровоизлияния (расслаивающие гематомы), однако гораздо большее значение имеют кровотечения и гематомы, образовавшиеся во внутренних органах, тканях и полостях (см. главу 3). Для распространения разрыва на всю толщу стенки артерии нужно, чтобы ее средняя оболочка под разрушенной бляшкой претерпела ишемическую атрофию. В тех случаях, когда атрофия в такой зоне средней оболочки развита не слишком сильно и позволяет удерживать давление крови, возможно развитие атеросклеротической аневризмы сосуда.

Патогенез атеросклероза. В XIX в. доминировали две гипотезы атерогенеза. В 1856 г. Р.Вирхов (R.Virchow) выдвинул гипотезу о ведущей роли очаговой клеточной пролиферации в ответ на инссудацию (перемещение) плазмы в сосудистую стенку с последующим фиброзом и «жировой дегенерацией». А за 4 года до этого К.Рокитанский (K.Rokitansky, 1804—1878) впервые высказал предположение о важной роли в развитии «сосудистых бляшек» организации пристеночных тромбов и повторного пристеночного тромбоза. В начале XX в. Н.Н.Аничков сформулировал комбинационную теорию патогенеза атеросклероза, в которой ведущая роль отводится инфильтрации (активному проникновению) во внутреннюю оболочку артерий холестерина и других липидов. Появилось также множество других теорий. Современная концепция объединяет элементы трех указанных теорий и называется гипотезой ответа на повреждение эндотелия. В общих чертах она состоит в следующем.

Повреждение эндотелия сопровождается дисфункцией и даже гибелью отдельных эндотелиальных клеток, хотя и без непременного обнажения субэндотелиальной ткани. Оно приводит к повышению проницаемости стенки для липидов плазмы и адгезии к поврежденному эндотелию моноцитов и тромбоцитов (рис. 11.5, А, Б). Часть моноцитов проникает во внутреннюю оболочку, превращаясь в макрофаги, которые накапливают липиды и превращаются в свою очередь в пенистые клетки, дающие начало атерогенезу (рис. 11.6, А, Б).

Полагают, что прикреплению моноцитов к эндотелиальным клеткам способствуют специфические рецепторные молекулы, появляющиеся на поверхности активированного эндотелия. Так, в ответ на вызванную в эксперименте гиперхолестеринемию в эндотелиальных клетках происходит экспрессия молекул адгезии к сосудистым клеткам (VCAM-1) и молекул адгезии лейкоцитов к эндотелию (LFA-1), действующих на на-

Рис. 11.5.

Развитие атеросклероза

.

А — начальная стадия морфогенеза атеросклероза; внедрение моноцитов (стрелка) в поврежденный слой эндотелия; сканирующая электронная микроскопия (негатив С.В.Мальцевой). Б — раскрытие щели между эндотелиальными клетками в зоне адгезии и проникновения моноцита (показано стрелкой); трансмиссивная электронная микроскопия (негатив С.В.Мальцевой)

Рис. 11.6.

Морфогенез атеросклеротической бляшки

.

А — преврашение макрофага в пенистую клетку (ПК); слияние лизосом с липидными вакуолями и образование на месте фаголизосом остаточных телец (ОТ) и миелиноподобных структур (Мл); электронограмма (негатив С.В.Мальцевой). Б — атеросклеротическая бляшка: пенистые клетки (ПК), заполненные вакуолями жира; электронограмма (негатив С.В.Мальцевой).

чальных этапах эмиграции при воспалении (см. главу 4). На эндотелии, покрывающем атеросклеротические бляшки, выявлена экспрессия молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), а также VCAM-1. Миграция моноцитов в субэндотелиальную ткань предположительно вызывается градиентом факторов хемотаксиса, продуцируемых во внутренней оболочке и включающих в себя окисленные липиды (см. ниже), фрагменты белков тканевого матрикса, воспалительные цитокины, например белок хемотаксиса моноцитов (МСР-1) и макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ). Макрофаги пролиферируют и во внутренней оболочке, а захватывая липиды, превращаются в пенистые клетки.

Пути липидного, в частности холестеринового, обмена обсуждались в главе 8. Особое внимание уделяется липопротеинам низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности. Все липиды циркулируют в плазме в комбинации с белком. Плазменные липопротеины — это частицы, состоящие из сердцевины, представленной нейтральным липидом (триглицеридами или эфирами холестерина), и оболочки из поляризованных липидов (фосфолипидов и свободного холестерина), а также аполипопротеинов, называемых еще апопротеинами. Транспорт липопротеинов управляется специальными белками и рецепторами. При атеросклерозе встречаются 4 типа нарушений обмена липопротеинов: повышение уровня ЛПНП-холестерина; снижение содержания ЛПВП-холестерина; увеличение количества остатков хиломикронов (представляющих собой один из классов липопротеинов плазмы крови и лимфы) и липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП); повышение уровня аномального липопротеина Lp(a) (см. ниже). В участии липидов в формировании атероматозных бляшек выделяют два важнейших механизма.

Во-первых, именно повышение уровня JIПНП в плазме, приводящее к проникновению липидов в артериальную стенку, может сопровождаться повреждением и гибелью эндотелиальных клеток, при этом происходит повышение их проницаемости и адгезивности к ним моноцитов.

Во-вторых, несмотря на то что и моноциты, и макрофаги экспрессируют на своей поверхности рецепторы для ЛПНП, степень поглощения ЛПНП этими клетками недостаточна для того, чтобы сформировались пенистые клетки. Однако эти клетки способны поглощать измененную (модифицированную) форму ЛПНП. не распознаваемую рецепторами. Модификация ЛПНП осуществляется путем окислительного (или перекисного) повреждения, вызываемого эндотелиальными клетками, тромбоцитами и ферментами лейкоцитов. В результате ЛПНП приобретают более выраженные атерогенные свойства. Окисленные ЛПНП ускоряют атерогенез, поскольку обеспечивают хемотаксис для циркулирующих моноцитов, повышают их адгезивные свойства, снижают подвижность макрофагов, стимулируют освобождение факторов роста и цитокинов, оказывают цитотоксическое действие на эндотелиальные и плазматические клетки и являются иммуногенными. Все перечисленное дает основание предположить, что антиоксиданты, снижающие объем окислительной модификации ЛПНГТ (например, витамин Е), при регулярном приеме могут быть эффективны в качестве средств, которые предупреждают развитие атеросклероза. Не случайно, специфический рецептор макрофагов для окисленных ЛПНП называется рецептором-чистильщиком. Поэтому та часть пенистых клеток, которая имеет макрофагальное происхождение, расценивается как «специализированные макрофаги». Для того чтобы их отличить от других пенистых клеток, в том числе имеющих гладкомышечное происхождение, конечно, нужны специальные иммуногистохимические методики выявления рецепторов. Указанные макрофаги в разных количествах можно найти на всех стадиях развития атероматозной бляшки. Известно, что некоторые из образующихся в них продуктов (ИЛ-1, ФНО, МСР-1Б М-КСФ) привлекают к участию в атерогенезе лейкоциты, которые вырабатывают субстанции, способствующие упомянутому выше окислению ЛПНП. Наконец, стимуляторы и ингибиторы роста, продуцируемые макрофагами (ТцФР, ФРФ и ТФР р), влияют на пролиферацию гладкомышечных клеток и отложение внеклеточного матрикса в бляшках.

И пролиферация гладкомышечных клеток, и отложение внеклеточного матрикса имеют большое значение в морфогенезе атеросклеротической бляшки. Пролиферирующие гладкомышечные клетки происходят из гладкомышечных элементов, мигрировавших из средней оболочки или из предсуществующих миоинтимальных клеток. В гладкомышечных клетках обнаружено множество митогенных факторов и агентов хемотаксиса. Например, ТцФР вырабатывается не только а-гранулами тромбоцитов, но и макрофагами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками. ФРФ, ИЛ-1, ТФРа и гепариноподобные молекулы тоже являются производными не только эндотелия, моноцитов и макрофагов, но и гладкомышечных клеток. Среди многочисленных свойств интимальных гладкомышечных клеток, обеспечиваемых перечисленными факторами и агентами, особенно важным является их способность с помощью собственных факторов роста вырабатывать и реконструировать компоненты внеклеточного матрикса. Наконец, гладкомышечные клетки активно поглощают и накапливают в цитоплазме большие количества холестерина и его эфиров. Наряду с макрофагами они участвуют в образовании пенистых клеток в атеросклеротических бляшках.

Являясь частым осложнением на поздних стадиях развития бляшек, тромбы также активно участвуют в морфогенезе атеросклероза, в частности в развитии осложненных поражений. Тромбоциты не прикрепляются к сосудистой стенке без ее предварительного повреждения, которое может носить и структурный (гибель отдельных эндотелиальных клеток и обнажение субэндотелиальной ткани), и биомолекулярный (без обнажения ткани) характер. Важным фактором для приобретения эндотелием тромбогенных свойств является измененная форма ЛПНП, содержащая аполипопротеиновую часть В-100 и представляющая собой крупную молекулу гликопротеина. В норме эта разновидность гликопротеина, названная липопротеином-а, обеспечивает структуру плазминогена — ключевого белка в фибринолизе (см. главу 3). Предположительно атерогенные свойства липопротеина-а объясняются вмешательством в метаболизм ЛПНП и плазминогена, а также содействием пролиферации гладкомышечных клеток. Обнаружена связь между повышением плазменного уровня липопротеина-а и заболеваемостью ИБС, а также цереброваскулярными болезнями, не зависящая от содержания в крови суммарного холестерина и ЛПНП.

К началу XXI в. накопилось более 25 гипотез и теорий, объясняющих патогенез атеросклероза. Одной из наиболее известных является концепция, выдвигающая в качестве первичного и ведущего процесса в атерогенезе пролиферацию гладкомышечных клеток. Показано, что в некоторых атеросклеротических бляшках гладкомышечный компонент, включая пенистые клетки, имеет моноклональную природу подобно доброкачественным лейомиомам (см. главу 7). Предполагают, что моноклональные пролифераты образуются под влиянием либо экзогенных химических факторов (холестерин или его окисленные продукты), либо онкогенных вирусов. Получены экспериментальные данные о том, что определенные вирусы (например, патогенные для цыплят) могут вызывать формирование атеросклеротических бляшек в аорте животных. В 1991 г. из атероматозных бляшек человека были впервые выделены вирусы герпеса.

В настоящее время местные атеросклеротические поражения (бляшки) рассматривают как полиэтиологическую реакцию сосудистой стенки, подобную воспалению, которая появляется уже в раннем детском возрасте. В формировании и дальнейшем развитии атеросклеротической бляшки участвуют многие патогенетические механизамы, включающие дисфункцию эндотелия, адгезию и инфильтрацию моноцитами, пролиферацию гладкомышечных клеток, отложение внеклеточного матрикса, накопление липидов и тромбоз.

<< | >>

↑

Источник: Пальцев М.А., Аничков Н.М.. Патологическая анатомия. 2001

Еще по теме Атеросклероз:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio