Анемии при кровопотерях и разрушении эритроцитов

Постгеморрагическая анемия. Восстановление объема плазмы после острой кровопотери вызывает временное разжижение крови и снижение количества эритроцитов. Первым признаком регенерации красных кровяных телец после кровоизлияния является ретикулоцитоз, уровень которого указывает на активность гемопоэза.

Изредка в пунктатах костного мозга встречаются эритроциты с ядрами — результат пролиферации эритробластов в костном мозге. В течение нескольких часов после кровопотери развиваются умеренные нейтрофилия и тромбоцитоз. Хроническая кровопотеря — наиболее частая причина железодефицитной анемии.

Гемолитические анемии. Это многочисленная группа анемий, важным диагностическим признаком которых является укорочение жизни эритроцитов. В норме красные кровяные тельца живут в среднем 120 дней. Классификация гемолитических анемий основана на трех показателях: внутри- или внесосудистой локализации гемолиза, внутреннем или внешнем повреждающем воздействии на эритроциты, а также характере заболевания — врожденном или приобретенном.

Наследственные анемии

Дефекты плазмолеммы эритроцитов

Наследственный сфероцитоз

Наследственный эллиптоцитоз

Ферментные нарушения эритроцитов

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (дефект гексозомонофосфатного шунта)

Недостаточность пируваткиназы

Гемоглобинопатии Нарушения глобиновых цепей (гемоглобиновые варианты)

Снижение синтеза глобиновых цепей (талассемии)

Приобретенные анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии

Типы тепловых антител

Типы холодовых антител

Изоиммунные гемолитические анемии

Гемолитическая болезнь новорожденных

Трансфузионная гемолитическая реакция

Лекарственные иммунные гемолитические анемии

Гемолиз в ответ на воздействие токсинами и химикатами

Механическое повреждение эритроцитов (синдром фрагментации эритроцитов)

Смешанные виды

Для определения продолжительности жизни эритроцитов образец этих клеток, полученный из пробы крови больного, метят in vitro Сг и вводят больному.

Далее определяют скорость исчезновения радиоактивной метки в серийных пробах крови, что отражает скорость разрушения эритроцитов. Обычно определяют время накопления такой концентрации радионуклида, которая составляет 50 % (Т^) от первоначального уровня. На основе полученных данных оценивают продолжительность жизни эритроцитов. При расположении радионуклидного счетчика над печенью и селезенкой можно выявить места отторжения и разрушения эритроцитов. Для увеличения продолжительности жизни эритроцитов применяют спленэктомию.

Общие признаки гемолитической анемии. Гемолитические анемии характеризуются повышенной деструкцией и укороченной продолжительностью жизни эритроцитов. При этом отмечается компенсаторное увеличение эритропоэза. Однако анемия все равно развивается, так как интенсивность разрушения красных кровяных телец превосходит интенсивность эритропоэза. Отсутствие признаков анемии не исключает наличия гемолиза. При всех видах гемолиза независимо от их причины наблюдаются повышение катаболизма гемоглобина и возрастание интенсивности эритропоэза. Именно комбинация этих процессов и служит лабораторным основанием для постановки диагноза.

У большинства лиц с гемолитическими заболеваниями эритроциты разрушаются с помощью макрофагов в селезенке, печени и костном мозге путем внесосудистого гемолиза. Те эритроциты, которые имеют умеренно выраженные повреждения, фагоцитируются в селезенке, а эритроциты с более тяжелыми повреждениями подвергаются фагоцитозу в любой из гемопоэтических тканей — печени, селезенке, костном мозге — там, где имеется множество макрофагов. Что касается внутрисосудистого гемолиза, то он сопровождается выделением гемоглобина в кровь и встречается при тяжелом повреждении плазмолеммы эритроцитов под действием антител, комплемента, токсичных химикатов или механических факторов.

Остановимся на изменениях, возникающих в результате повышенного разрушения эритроцитов. Вслед за фагоцитозом эритроцитов молекула гемоглобина распадается на гем и глобин (см.

выше). Железо гема транспортируется в костный мозг, а остаточные порфириновые кольца разрушаются до билирубина. Пептидные цепи глобина гидролизуются до своих составных частей — аминокислот — и снова вступают в общий метаболический пул (фонд). Продукция билирубина превышает возможности печени для его утилизации, а плазменные уровни этого желчного пигмента возрастают. Когда содержание билирубина превышает 50 мкмоль/л, появляется клинически определяемая желтуха. При этом образуется свободный, или непрямой, т.е. не связанный с белками крови (за исключением альбумина) билирубин, поэтому он не попадает в мочу (ахолурическая желтуха). Повышение выделения печенью связанного или прямого билирубина приводит к избыточному накоплению в толстой кишке стеркобилиногена — продукта дальнейшего превращения билирубина. Усиление всасывания стеркобилиногена приводит к тому, что печень не может его метаболизировать и он появляется в моче в качестве уробилиногена. Высокая концентрация билирубина в желчи предрасполагает к формированию пигментных желчных камней. Чаще это происходит при врожденных гемолитических анемиях. Высокий уровень билирубина плазмы при гемолитической болезни новорожденных может обусловить токсическое повреждение головного мозга и билирубиновую энцефалопатию (токсическое повреждение желчными пигментами и кислотами клеток базальных ядер головного мозга).

Внутрисосудистый гемолиз сопровождается появлением в плазме крови свободного гемоглобина, который связывается с плазменным гликопротеином гаптоглобином. При этом образуется новый белковый комплекс с большой молекулярной массой. Его молекулы слишком велики для прохождения через гломерулярный фильтр и попадания в мочу. Указанный комплекс удаляется с помощью гепатоцитов. Если внутрисосудистый гемолиз выражен, то гаптоглобин полностью исчезает из плазмы. Снижение количества гаптоглобина отмечается также при внесосудистом гемолизе. Свободный гемоглобин начинает циркулировать тогда, когда связывание гаптоглобина достигает уровня насыщенности.

Часть его удаляется гепатоцитами, остальная часть расщепляется. Во-первых, молекула гемоглобина может расщепляться на полумолекулы, а- и p-димеры с молекулярной массой 32 кДа, проходящие через гломерулярный фильтр. При этом надежным признаком внутрисосудистого гемолиза становятся гранулы гемосидерина, появляющиеся в цитоплазме слущенных эпителиальных клеток, которые определяются в осадке мочи. Во-вторых, гемоглобин может окисляться до метгемоглобина, от молекулы которого отделяется гем. Последний образует комплекс либо с гемопексином и попадает в гепатоциты, либо сначала с альбумином, с которым он формирует метгемальбумин, постепенно переводящий тем в гемопексин. Поэтому повышение концентрации плазменного метгемальбумина — важный признак внутри сосудистого гемолиза.

При гемолитических состояниях в костном мозге может значительно, максимум в 6 раз, увеличиться воспроизводство эритроцитов (компенсаторный эритропоэз). Количество ретикулоцитов у таких больных всегда повышено. Считают, что этот уровень отражает степень укорочения продолжительности жизни эритроцитов, но такая взаимосвязь неточна. Анемия при гемолитических состояниях носит, как правило, нормоцитарный характер, но иногда имеется небольшой макроцитоз. В костном мозге развивается эритробластическая гиперплазия, а его ткань распространяется по каналам длинных трубчатых костей. Постепенно каналы и полости (в губчатых костях) расширяются, костные трабекулы атрофируются и исчезают, а кортикальная кость истончается. Из-за недостаточности фолиевой кислоты могут возникать мегалобластические (макроцитарные) изменения эритроцитов. При тяжелом и хроническом варианте анемии наблюдаются экстоамедулляоный гемопоэз и накопление гемосидерина в звездчатых эндотелиоцитах (клетках Купфера; K.W.Kupffer) и макрофагах селезенки.

Наследственные мембранные дефекты эритроцитов. Плазмолемма красных кровяных телец состоит из двойного липидного слоя. Мембранные липиды находятся в равновесии с плазменными и, таким образом, могут быть повреждены при особой диете или заболеваниях.

На способность к деформации плазмолеммы эритроцитов влияет соотношение холестерина и фосфолипидов. Увеличение содержания холестерина в мембране делает клетки менее «податливыми» к изменению формы. Физические свойства плазмолеммы во многом определяются субмембранной белковой сетью, функционирующей в качестве цитоскелета (см. главу 2). Подобно другим клеткам, эритроциты регулируют свой объем и содержание воды в цитоплазме непосредственно с помощью контроля за обменом ионов натрия и калия. А это в свою очередь зависит как от сохранности плазмолеммы, так и от энергетического снабжения в виде АТФ.

Соотношение площади поверхности и объема эритроцитов при патологических воздействиях может значительно изменяться. Если этот показатель снижается, эритроциты приобретают сферическую форму: уменьшается поверхность плазмолеммы (микросфероцитоз) или увеличивается объем красных кровяных телец (макросфероцитоз). Благодаря сферической форме эритроциты меньше подвержены деформациям. Для непрямого измерения соотношения площади поверхности и объема эритроцитов используют тест осмотической резистентности.

Если эритроциты поместить в гипотонический солевой раствор, они набухают и разрушаются, при этом освобождается гемоглобин. У нормальных эритроцитов первые признаки лизиса отмечаются уже в 0,42 % растворе. Если же лизис наступает при концентрациях ниже 0,4 % или выше 0,5 %, то речь идет соответственно о сниженной (фрагилоцитоз) или, напротив, увеличенной осмотической резистентности эритроцитов.

Наследственные мембранные дефекты эритроцитов проявляются в двух главных формах: сфероцитозе и овалоцитозе (эллиптоцитозе). Рассмотрим эти формы.

Наследственный сфероцитоз. Это хроническое гемолитическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью (см. главу 8), встречается повсеместно. Примерно у 25 % пациентов заболевание не имеет семейного характера и возникает вследствие спонтанной генетической мутации. Структура плазмолеммы эритроцитов состоит из ряда белков — спектрина, анкирина, актина, белка, обменивающего анионы, и различных гликофоринов.

Они образуют сцепленный конгломерат, подлежащий и прикрепленный к плазмолемме изнутри. При наследственном сфероцитозе обнаруживается качественный или количественный дефект в молекуле спектрина. Он приводит к неустойчивости плазмолеммы эритроцитов, которые вследствие этого приобретают сферическую форму и теряют физиологическую пластичность (способность к деформации).

Микросфероциты выявляются в красной пульпе селезенки, поскольку утрачена их физиологическая пластичность при прохождении через щели между эндотелиоцитами венозных синусоидов, необходимая для возвращения в кровеносное русло. Поэтому селезенка при этом заболевании играет центральную роль. Вскоре после спленэктомии продолжительность жизни эритроцитов снова становится нормальной. Кроме того, у больных наследственным сфероцитозом эритроциты перелитой крови функционируют нормально.

Болезнь характеризуется наличием неустойчивой ахолурической желтухи, отмечаемой с раннего детства. Анемия может быть незначительной, но при этом встречаются тяжелые анемические обострения. Эти обострения развиваются вследствие повышения темпа разрушения эритроцитов (гемолитический кризис) при инфекционном заболевании или беременности, а также в результате снижения эритропоэтической активности костного мозга (гипопластический кризис). Последнее связано с недостаточностью фолиевой кислоты или с инфекцией, вызванной парвовирусом В19 (парвовирусы — род мелких вирусов, лишенных оболочки и содержащих одну нить ДНК). Постоянно встречается спленомегалия, масса селезенки может превышать 500 г. У большинства больных формируются пигментные желчные камни, иногда возникают трофические язвы нижних конечностей. Диагноз ставят на основании наличия в периферической крови интенсивно окрашивающихся (в мазке крови) микросфероцитов (рис. 12.4), и повышения осмотической устойчивости эритроцитов.

Наследственный овалоцитоз. Для этого заболевания характерно появление в периферической крови эллипсовидных или вытянутых эритроцитов (рис. 12.5). Известны два варианта заболевания, оба с аутосомно-доминантным типом наследования. Обнаружено, что при одном из них аномальный ген связан с генами Rh-группы (Rh-резус) крови (Rh-фактор, изоантиген системы Rh — система из 5 изоантигенов эритроцитов, обусловливающих иммунохимические различия). Овалоцитоз встречается чаще, чем наследственный сфероцитоз, и имеет более благоприятное течение. При нем также может повреждаться спектрин — один из мембранных белков красных кровяных телец. У 90 % больных наряду с эритропоэзом происходит разрушение эритроцитов, а у 10 % развивается анемия, для лечения которой необходима спленэктомия.

Наследственные ферментные дефекты эритроцитов. Жизнь нормальных эритроцитов зависит от целостности двух ферментных систем, имеющих отношение к метаболизму глюкозы: гексозомонофосфатного шунта (при фосфорилировании глюкозы в глюкозо-6-фосфат с дальнейшим образованием глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы осуществляется 10 % метаболизма глюкозы) и анаэробного гликолиза (формируются пируваткиназа и соль молочной кислоты и происходит 90 % метаболизма глюкозы). При осуществлении гексозомонофосфатного шунта образуется NADP — окисленный никотинамидадениндинуклеотид-фосфат. NADP опосредует выработку восстановленного глутатиона, выполняющего функции важного внутриклеточного буфера. Превращение глюкозы в пируват в ходе анаэробного гликолиза приводит к продукции двух молекул АТФ. Кроме того, NAD (никотинамидадениндинуклеотид) восстанавливается в NADPH. АТФ поддерживает гибкость и податливость плазмолеммы эритроцитов и форму этих клеток. Утрата АТФ приводит к уменьшению продолжительности жизни эритроцитов и внесосудистому гемолизу. Следует также отметить, что восстановленный NADPH необходим для сохранения железа, заключенного в геме.

Различают две важнейшие формы наследственных ферментных повреждений эритроцитов: недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и недостаточность пируваткиназы.

Недостаточность глюкозо-6-ф осфатдегидрогеназы. Эта форма относится к одному из наиболее часто встречающихся наследственных заболеваний. Около 40 % людей, имеющих предков, которые жили в регионах Средиземного моря, Юго-Восточной Азии и Африки, поражены этим заболеванием. Заболеваемость среди жителей Северной Европы и Японии крайне низка. Наследование осуществляется по Х-связанному типу. Иногда заболевание встречается у женщин, у которых случайная инактивация (лионизация, см. главу 8) хромосомы X приводит к преобладанию пораженных эритроцитов. Наибольшее распространение этого заболевания отмечается в регионах, эндемичных по малярии. Главным проявлением заболевания служит снижение продукции NADP и восстановленного глутатиона. Гемоглобин свободно окисляется до метгемоглобина, который затем формирует преципитаты в виде телец Гейнца (см. выше и рис. 12.4).

Известно более 150 изоформ глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (изоформы, или изоферменты, катализируют одну и ту же реакцию, но различаются по строению и физико-химическим свойствам). Наиболее важными разновидностями являются средиземноморский и восточный типы недостаточности этого фермента. Первый из них встречается у африканцев, у которых вырабатывается нормальное количество фермента, но он неустойчив, и в стареющих эритроцитах его количество значительно уменьшено. Вторая разновидность изофермента определяется у жителей средиземноморских и азиатских регионов. У таких лиц активность фермента во всех эритроцитах понижена.

Самое частое клиническое проявление — острый гемолитический приступ в ответ на «оксидантный стресс» (например, на острую инфекцию, лекарственную терапию или диабетический кетоацидоз). Ятрогенными факторами, действующими в качестве оксидантов, могут быть противомалярийные препараты, сульфаниламиды, фурадонин, аспирин и витамин К. У жителей некоторых регионов, особенно Средиземноморья, гемолиз может развиться после употребления в пищу бобов Fava (отсюда фавизм — вид анемии, аналогичной примахиновой анемии, возникающей при противомалярийной терапии примахином). При африканском типе недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы патологический процесс самоограничен, и гемолитический приступ продолжается до тех пор, пока не станут преобладать молодые эритроциты. При средиземноморско-восточном типе спонтанный гемолиз встречается у 5 % больных, но главную опасность представляет билирубиновая энцефалопатия. Если ее удастся предотвратить, то прогноз у этих больных неплохой, гемолиз исчезает в течение 2—3 мес. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы иногда вызывает хронический гемолиз и у северян-европейцев [по McSween R.N.M., Whaley К., 1994]. В этих случаях возможны тяжелые осложнения, провоцируемые инфекциями.

Диагноз недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ставят на основании наличия в мазке крови сморщенных и фрагментированных эритроцитов, часть из которых содержит тельца Гейнца. Поскольку в ретикулоцитах содержание фермента выше, чем в зрелых эритроцитах, то в целом «благополучные» результаты суммарного определения ферментов во время гемолитического приступа могут дать неточную информацию. Такой анализ нужно проводить позднее.

Недостаточность пируваткиназы. Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается гораздо реже, чем недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Гемолиз наблюдается лишь у гомозигот. Анемия может быть умеренно выраженной или даже тяжелой, но сопровождается довольно слабой симптоматикой. Это связано со сдвигом вправо кривой диссоциации оксигемоглобина и с повышением содержания в клетках 2,3-дифосфоглицерата, который наряду с АТФ, уридинтрифосфатом, цитидинтрифосфатом, гуанозинтрифосфатом и другими соединениями участвует в превращениях химической энергии в организме. Недостаточность пируваткиназы встречается у детей и сопровождается незначительной желтухой и высоким содержанием ретикулоцитов в периферической крови.

Гемоглобинопатии. Гемоглобин — сферический белок с молекулярной массой 65 ООО kDa. Молекула его состоит из 2 пар полипептидных цепей и 4 групп тема, соединенных с каждой цепью. Тип гемоглобина определяется аминокислотной последовательностью в полипептидных цепях. У взрослого человека имеются 4 цепи — а, b, у и X. Молекула нормального гемоглобина состоит из двух a-цепей, связанных с двумя (3-(тип НbА) или Х-(НbА2)-цепями, а-Цепи содержат 141 аминокислотный остаток, остальные цепи — 146 остатков. Глобиновые цепи имеют спиральную конфигурацию, а составляющие их аминокислотные остатки локализуются как внутри цепей, будучи неполярными и незаряженными, так и снаружи от них, где они полярны и заряжены. Неполярные внутренние аминокислотные остатки формируют остов, поддерживающий жесткость и конфигурацию глобиновой цепи. Гемоглобины различаются по электрофоретической подвижности (электрофорез — передвижение частиц в жидкой или газообразной среде под действием внешнего электрического поля), растворимости и устойчивости к денатурации в растворах оснований (щелочей). Эти различия, а также меняющиеся хроматографические свойства используют для идентификации гемоглобинов.

Замена фетального гемоглобина (HbF) на НbА начинается еще до рождения. У ребенка в возрасте 1 года НbА составляет 96 %, а НbА2 — 3 % всего объема гемоглобина. Гемоглобинопатии развиваются в результате нарушения синтеза глобиновых цепей, в то время как группы гема остаются нормальными. Встречаются два главных варианта гемоглобинопатий: гемоглобинопатии, при которых мутация или делеция генов выражается в продукции аномальных глобиновых цепей, и синдромы талассемии, когда сложные генетические дефекты приводят к утрате или снижению синтеза глобиновых цепей. Гемоглобинопатии сопровождаются снижением эритропоэза и продолжительности жизни эритроцитов. Таким образом, анемия имеет частично дисэритропоэтическую и частично гемолитическую природу.

Гемоглобиновые варианты у 90 % больных являются следствием замены одного аминокислотного остатка в молекуле гемоглобина. К настоящему времени открыто более 300 таких вариантов, но только немногие из них сопровождаются клинической симптоматикой. К последним относятся варианты, при которых формируются гемоглобины S, С, D и Е. Варианты гемоглобина, образующиеся вследствие замены наружных (полярных) аминокислотных остатков, приводят к клинически явному заболеванию лишь у гомозигот. Самым частым и важным вариантом гемоглобинопатии при этом является серповидно-клеточная анемия. При замене внутренних (неполярных) аминокислотных остатков заболевание развивается у гетерозигот, так как гомозиготы нежизнеспособны.

Серповидно-клеточная анемия. При этом заболевании образуется HbS (а2 р2 6val), который отличается от НbА заменой остатка валина на остаток глутаминовой кислоты в 6-й позиции аминокислотной последовательности p-цепи. Гомозиготы (HbSS), у которых весь гемоглобин представляет собой HbS, всегда имеют признаки серповидно-клеточной анемии. В детском возрасте она может приводить к смерти. Гетерозиготы (HbAS) имеют примерно 40—50 % HbS, и, как правило, заболевание протекает бессимптомно до наступления тяжелого аноксического (гипоксического) состояния. Такая разновидность болезни получила название серповидно-клеточной аномалии эритроцитов (см. ниже). Для нее характерно географическое «распределение», которое связано с распространением малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. Носители гена серповидноклеточной аномалии от малярии защищены.

Серповидная форма эритроцитов — результат полимеризации деоксигенированных молекул HbS, которые в таком состоянии складываются особым линейным способом. Первоначально, когда гемоглобин подвергается реоксигенации, процесс обратим, но со временем повреждаются мембраны эритроцитов, а сами клетки приобретают устойчивую серповидную форму. Серповидная трансформация красных кровяных телец выявляется in vitro при добавлении к крови восстанавливающего (отнимающего кислород) вещества.

Симптоматика появляется у гомозигот уже в 6-месячном возрасте. Развиваются хроническая гемолитическая анемия и рецидивирующие, болезненные кризы, связанные с окклюзией мелких сосудов, которые блокированы серповидными эритроцитами (криз — внезапно возникающее, относительно кратковременное состояние, характеризующееся появлением новых или усилением имеющихся симптомов болезни). Окклюзия приводит к ишемии тканей и инфарктам. Чаще других органов и тканей поражаются печень, селезенка, кости, легкие, головной мозг и сетчатка глаз. Иногда появляются язвы на нижних конечностях, а у мужчин — приапизм (длительная болезненная эрекция полового члена). Наступление таких кризов может быть спровоцировано инфекциями, простудой, физической нагрузкой, обезвоживанием и беременностью. Несмотря на развитие спленомегалии в раннем детском возрасте, позднее повторяющиеся кризы с инфарктами селезенки приводят к атрофии этого органа и аутоспленэктомии, т.е. выключению функции селезенки. Такие лица подвержены тяжелым бактериальным инфекциям, в частности респираторным, у них могут развиться септицемия, менингит и остеомиелит. Тяжелая инфекция способна приводить и к гипоплазии костного мозга (апластический криз).

Серповидно-клеточная аномалия эритроцитов (HbA/S). Как уже отмечалось, симптомы при этом отсутствуют либо выражены слабо. Гемолиз и анемия развиваются в условиях продолжительной или тяжелой гипоксии.

Комбинация HbS с другими вариантами гемоглобина встречается не так уж редко. Самый частый тип HbS/C клинически сходен с HbSS, но менее тяжелый. Фетальный гемоглобин (HbF) снижает риск серповидной трансформации, и это объясняет, почему заболевание не развивается до наступления 6-месячного возраста. У лиц с постоянно повышенным содержанием HbF серповидно-клеточная анемия имеет доброкачественную форму.

Варианты с заменой внутренних аминокислот. Они представлены тремя наиболее важными группами заболеваний. Самой большой группой являются варианты нестабильного гемоглобина. При замене аминокислотных остатков повреждается место прикрепления гема и возникает несфероцитарная гемолитическая анемия, которой могут болеть даже гетерозиготы. Поскольку нестабильный гемоглобин легко денатурируется, в эритроцитах появляются тельца Гейнца (см. рис.12.3). Вторая группа, НЬМ-варианты, представлена врожденной метгемоглобинемией. Она характеризуется цианозом тканей вследствие неспособности метгемоглобина связываться с кислородом. Третья группа — гемоглобины с измененными свойствами. В большинстве случаев эти гемоглобины прочно связывают кислород, что приводит к последующей гипоксии тканей и эритроцитозу, но иногда эта связь слабая и имеется лишь цианоз.

Синдромы талассемии — наследственные менделевские нарушения. В их основе лежит снижение синтеза нормальных глобиновых цепей, чаще а- или B-цепей. Гены, контролирующие развитие талассемии, имеются у представителей всех рас. Но а- талассемии распространены преимущественно в регионах Дальнего Востока и Африки, а B-талассемии — в странах Средиземноморья. Талассемии наследуются как аутосомно-кодоминантные заболевания (см. главу 8), и каждая из них может возникнуть как у гомо-, так и у гетерозигот. Поскольку снижен синтез только одной глобиновой цепи, остальные цепи обнаруживаются в относительном избытке. Однако в эритроцитах создается недостаточная концентрация гемоглобина, эти клетки становятся гипохромными, т.е. с низким цветовым показателем, и обретают микроцитарную форму. Избыток глобиновых цепей может способствовать гемолизу.

а-Т а л а с с е м и я. а-Цепи кодируются двумя дуплицированными генами на хромосоме 16. Поэтому для полного подавления синтеза a-цепей нужна делеция всех 4 генов. Если же деления затрагивает меньшее число генов, возникают различные аномалии (табл. 12.2). Диагностика основана на обнаружении уменьшенного соотношения а- и b-цепей.

Таблица 12.2.

Классификация а-талассемий

b-Талассемия. b-Цепи кодируются одним геном на хромосоме 11. Мутации этого гена приводят либо к прекращению синтеза p-цепей (b°), либо к его уменьшению (b+). Изучены многочисленные мутации этого гена, представленные чаще всего изменением одного основания. Эти мутации сопровождаются снижением или утратой транскрипции гена, предотвращением сплайсинга РНК с формированием структурно аномальной мРНК, а также образованием стоп-кодона и прерыванием трансляции мРНК (см. главу 8). При отсутствии p-цепей в эритроцитах возникает избыток a-цепей, приводящий к гемолизу. Классификация b-талассемий представлена в табл. 12.3. Таблица 12.3.

Классификация b-талассемий

b-Талассемии классифицируются как большая, малая и промежуточная. Гомозиготная b°-талассемия (b°/b°) всегда проявляется в виде большой талассемии. У больных отсутствует НbА, а 98 % гемоглобина составляет HbF. Отмечаются тяжелая анемия и зависимость от переливаний крови. Заболевание часто диагностируется в течение нескольких недель после рождения. Из-за массивного гемолиза эритроцитов и экстрамедуллярного гемопоэза развивается спленомегалия. В мазках крови обнаруживают ретикулоцитоз, эритроциты, содержащие ядра, и мишеневидные эритроциты. Многие больные погибают в младенческом или детском возрасте. У лиц, живущих более продолжительное время, возникают тяжелый гемосидероз и сердечная недостаточность, в конце концов приводящая к смерти. Долго существующая гиперплазия костного мозга сопровождается утолщением костей свода черепа, формированием монголоидных черт лица (из-за перестройки структур лобной кости и верхней челюсти). Другой вариант — гомозиготная р+-талассемия (р+/р+) — весьма разнообразен по тяжести течения. При тяжелой степени анемии болезнь обозначают как большую талассемию (thalassemia major), а при умеренной степени — как промежуточную (thalassemia intermedia). К малой форме (thalassemia minor) относятся как гетерозиготные р°, так и р+-талассемии (b°/b и b+/b). Они сопровождаются незначительной анемией, увеличением концентрации НbА2, при некоторых вариантах — и повышением содержания HbF. Малая талассемия обычно встречается у взрослых людей и проявляется в виде гипохромной микроцитарной анемии.

Первоначально диагноз основывают на наличии анемии, гипохромии, микроцитоза, мишеневидных эритроцитов (см. рис. 12.2) и нарушенного соотношения НbН и НbА2. Подтверждением диагноза служат результаты измерения соотношения а- и b- цепей (в норме оно равно 1:1). Распознавание болезни возможно и в пренатальном периоде с помощью анализа глобиновых цепей в фетальной крови, взятой во II триместре, или с помощью биопсии ворсин хориона в I триместре. При биопсии получают, как правило, 100 мкг чистой фетальной ДНК, что достаточно для детального изучения генных изменений.

Весьма редкой формой является у/b-талассемия. Она встречается при сниженном синтезе и у-, и b-цепей. У гомозигот симптомы сходны с таковыми при большой талассемии. Известно также «сосуществование» b- и а-талассемий. В этом случае соотношение а- и b-цепей сбалансировано, гемолиз небольшой, заболевание расценивают как промежуточную талассемию.

Наблюдаются комбинации талассемии со всевозможными вариантами гемоглобина. Это бывает в тех регионах планеты, которые отличаются высокой частотой обнаружения дефектов в соответствующих генах. При а-талассемии тяжесть серповидноклеточной анемии может быть относительно небольшой, поскольку уровень HbS в эритроцитах несколько снижен. Что касается талассемии HbS/b-, то при ней тяжесть течения анемии варьирует. У больных, имеющих комбинацию с b-талассемией, количество HbS повышено и поэтому b+-талассемия может приводить к симптоматике серповидно-клеточной аномалии эритроцитов. В то же время b°-талассемия нередко сопровождается тяжелым серповидно-клеточным синдромом. Комбинация b-талассемии с НbС или HbD отличается легким течением, что не требует лечения, а НbЕ/b-талассемия считается тяжелым заболеванием.

Аутоиммунные гемолитические анемии. В основе приобретенной гемолитической анемии лежит продукция аутоантител, способных связываться с эритроцитами и повреждать их. Аутоиммунные гемолитические анемии делят на два типа — по температурному режиму, при котором те или иные аутоантитела активны.

Тип тепловых антител проявляется в том, что IgG-антитела связываются с эритроцитами при 37 °С. В некоторых случаях антитела обладают Rh-антигенной специфичностью и подобно Rh-изоантителам являются неполными, т.е. не вызывают агглютинацию эритроцитов в растворе солей. Эритроциты становятся микросфероцитарными и преждевременно путем внесосудистого гемолиза разрушаются в селезенке, печени и костном мозге. Такой тип хронической гемолитической анемии встречается в любом возрасте, у лиц обоих полов, чаще у женщин старше 40 лет, в 50 % случаев — идиопатический, в остальных — как осложнение аутоиммунных нарушений (например, системной красной волчанки или ревматоидного артрита). Этот тип анемии может возникать у больных лейкемиями или лимфомами, у детей, перенесших инфекции, и у лиц, леченных гипотензивным препаратом метилдофа. При хронической форме отмечаются перемежающаяся гемолитическая анемия и спленомегалия, микросфероцитоз и повышенная осмотическая резистентность эритроцитов. С помощью прямого антиглобулинового теста с анти-IgG (реакция Кумбса; R.R.A.Coombs) можно обнаружить антитела, связанные с эритроцитами.

Тип холодовых антител проявляется в том, что IgM-антитела проявляют высокую активность при 4 °С. Они обеспечивают два процесса: аутоагглютинацию эритроцитов и их сенсибилизацию к активации комплемента с последующим внутрисосудистым гемолизом. С первым процессом связана болезнь холодового агглютинина, со вторым — пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.

Иммуногемолитическая анемия типа холодового агглютинина (болезнь холодового агглютинина) встречается и как хроническая идиопатическая форма, и как осложнение лимфом или болезней соединительной ткани. При холодной погоде течение анемии легкой или средней степени тяжести может быть неблагоприятным. Острая форма анемии легкой степени может «последовать» за инфекцией, вызванной Mycoplasma pneumoniae или вирусом Эпштейна—Барр. В этом случае реакция антител имеет поликлональный характер. В результате воздействий холодной окружающей среды развиваются приступы гемолиза, выражен акроцианоз (феномен Рейно). При применении прямого антиглобулинового теста с антителами к составным частям комплемента реакция обычна положительная. При всех формах болезни в мазках периферической крови наблюдается агглютинация эритроцитов, результаты же автоматизированных подсчетов форменных элементов крови могут быть ошибочными.

Гемолитическая анемия типа холодового гемолизина (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия) впервые была описана у больного сифилисом. В настоящее время она очень редко проявляется в качестве аутоиммунного заболевания, а также преходящего осложнения эпидемического паротита или инфекционного мононуклеоза (см. главу 14). В последнем случае анемия часто сопровождается ложноположительной реакцией Вассермана. Холодовое антитело относится к IgG и реагирует с антигенами системы Р (см. главу 5). В среде с низкой температурой оно связывается, а затем становится способным к сильной фиксации комплемента и вызывает внутрисосудистый гемолиз.

Изоиммунные гемолитические анемии. Они представлены гемолитической болезнью новорожденных (фетальный эритробластоз), которая будет рассмотрена в главе 22.

Смешанные типы гемолитической анемии. Лекарственный иммунный гемолиз. Это заболевание вызывают различные препараты, оно реализуется через продукцию антител к лекарствам или эритроцитам. Лекарственные препараты, против которых вырабатываются антитела, следующие: пенициллин, цефалоспорин (антибиотики, сходные по строению с пенициллином), хинидин, фенацетин, дигоксин, сульфаниламиды и хлорпропамид. К препаратам, вызывающим формирование аутоантител к эритроцитам, относится метилдофа.

Анемии, вызванные гемолитическими токсинами и веществами. Патогенные бактерии, выделяющие гемолитические токсины, например фосфолипазы, могут вызвать тяжелый острый внутрисосудистый гемолиз (рис. 12.6). К таким микробам относятся Clostridium welchii и Streptococcus pyogenes. Из гемолитических химикатов следует назвать фенил гидразин, соединения свинца, мышьяка и меди, сапонины (природные пенообразующие гликозиды) и хлорат калия (см. главу 9). При хронической свинцовой интоксикации развивается повышенная механическая, но сниженная осмотическая резистентность эритроцитов. Последние приобретают способность к микроцитозу, гипохромии, хотя дефицит железа не возникает, и живут недолго. В результате развивается легкая анемия. Свинец осаждает также РНК ретикулоцитов, формируя их пятнистую базофилию. Кроме того, свинец препятствует синтезу гемоглобина, в частности утилизации железа, поэтому в костном мозге появляются сидеробласты с кольцевидным расположением гранул железа.

Синдромы фрагментации эритроцитов (вследствие механического повреждения). Эти синдромы появляются при маршевой гемоглобинурии, микроангиопатической гемолитической анемии, а также у больных с пересаженными клапанами сердца или тяжелыми ожогами. Маршевая гемоглобинурия — острое пароксизмальное (т.е. проявляющееся в виде внезапных приступов) заболевание, развивающееся после долгих пеших переходов или продолжительного бега по твердой поверхности. Полагают, что оно возникает из-за механического повреждения красных кровяных телец в сосудах мягких тканей обеих стоп. Микроангиопатическая гемолитическая анемия характеризуется фрагментацией эритроцитов и тромбоцитопенией и наблюдается при тяжелом токсикозе беременности, злокачественной гипертензии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, т.е. геморрагическом синдроме с тромбоцитопенией и гемолитической анемией, гемолитико-уремическом синдроме у детей, метастазирующем слизеобразующем раке и септическом шоке. В мелких сосудах происходит распространенное выпадение фибрина вследствие либо повреждения сосудов (микроангиопатии), либо диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см. главу 3).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Это редкое заболевание, при котором у аномального клона стволовой клетки в плазмолеммах отсутствует гликопротеиновый фактор ускорения распада — регуляторный белок комплемента. Этот белок ограничивает активацию комплемента с помощью дополнительного пути — ускорения инактивации СЗ-конвертазы (см. главу 4). Все форменные элементы крови, являющиеся потомками стволовой клетки внутри аномальных клонов эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, тоже становятся аномальными. Развиваются хронический гемолиз, легкие тромбоцитопения и лейкопения, рецидивирующий тромбоз вен (особенно в портальной и мозговой венозных сетях), а также повышенная подверженность инфекциям. У таких больных отмечается высокая частота возникновения апластической анемии, острого лейкоза. Вместе с тем у некоторых пациентов наблюдаются прогрессирующее уменьшение числа аномальных форменных элементов крови и наступление явной спонтанной ремиссии. Диагностика основана на наличии повышенной чувствительности эритроцитов к лизису, опосредованному комплементом. Небольшое снижение pH плазмы во время ночного сна сопровождается активацией гемолиза и вызывает ночную гемоглобинурию. В почках накапливаются гранулы гемосидерина, которые можно обнаружить в моче. Поскольку с мочой выводится много железа, у таких больных часто отмечается недостаточность железа. Назначение им препаратов железа приводит к ретикулоцитозу и обострению гемолиза. Опасны также переливания крови, если не использовать только отмытые или восстановленные замороженные клетки, так как даже небольшие объемы плазмы вызывают гемолиз, обусловленный наличием компонентов активированного комплемента.

Гемолитические нарушения при инвазии паразитов в эритроциты. Они встречаются при малярии и бартонеллезе (лихорадке Ороя, перуанской бородавке, т.е. болезни, вызываемой Bartonella bacilliformis, эндемичной для Перу и других стран Южной Америки). У больных малярией гемолиз может быть внутри- и внесосудистым. При малярийной гемоглобинурии с лихорадкой, которая у европейцев встречается лишь при заболевании, вызванном Plasmodium falciparum, имеется тяжелый, нередко смертельный внутрисосудистый гемолиз.

Г иперспленический синдром (гиперспленизм). Синдром выражается в сочетании увеличения селезенки с уменьшением количества одного или нескольких видов форменных элементов крови, а также нормальным или гиперплазированным костным мозгом. Этот синдром не включает в себя состояния, при которых спленомегалия является следствием гемолитической анемии или тромбоцитопении. Кроме того, после спленэктомии он исчезает. Анемия при гиперспленическом синдроме связана с повышенным разрушением эритроцитов, депонирующихся в селезенке, с увеличением объема плазмы и постепенным разведением эритроцитной массы.

<< | >>

↑

Источник: Пальцев М.А., Аничков Н.М.. Патологическая анатомия. 2001

Еще по теме Анемии при кровопотерях и разрушении эритроцитов:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio