Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме у детей

В основе развития бронхиальной астмы лежит хроническое (аллергическое) воспаление бронхов, тесно связанное с бронхиальной гиперреактивнос­тью. Воспаление бронхов является главной отличи­тельной чертой бронхиальной астмы и характери­зуется дисплазией и десквамацией эпителия, уве­личением числа бокаловидных желез, миграцией воспалительных клеток и продукцией различных ме­диаторов.

Воспалительный процесс затрагивает все струк­туры стенки бронха: эпителиальный покров, базаль­ную мембрану, бронхассоциированные лимфоидные узлы, сосуды, гладкие мышцы, причем каждая из указанных структур реагирует по-своему. Длитель­ное аллергическое воспаление может приводить к структурным изменениям стенки дыхательных путей, гипертрофии гладких мышц, утолщению базальной мембраны, снижению эластичности сосудов, отло­жению коллагена, изменению соотношения эпите­лиальных и бокаловидных клеток в пользу послед­них. Описываемая морфологическая картина в зна­чительной степени специфична для бронхиальной астмы. Воспаление носит персистирующий характер и сохраняется в интервалах между обострениями.

Структурные изменения (remodeling) в дыхатель­ных путях характерны для пациентов с бронхиальной астмой. Они чаще наблюдаются у взрослых; имеют­ся единичные публикации, свидетельствующие о возможности раннего ремоделирования у детей. По­казано, что раннее адекватное лечение противовос­палительными препаратами может иметь профилак­тическое значение.

Воспалительный процесс при атопической брон­хиальной астме инициируется дегрануляцией тучных клеток, базофилов, эозинофилов вследствие IgE-опосредованной аллергической реакции анти­ген-антитело. Повышение общего уровня IgE в сы­воротке крови больного и наличие специфических IgE-антител к экзоаллергенам является основным иммунологическим маркером сенсибилизации.

Существенная часть общего IgE фиксирована на тучных клетках и базофилах. IgE фиксируется своим Fc-фрагментом на высокоаффинном рецепторе, на­зываемом Fce-рецептор I типа (Fce-RI).

В отличие от других рецепторов Fce-RI прикреп­ляет мономерную молекулу свободного IgE. Для ак­тивации рецептора и передачи сигнала несущей его клетке необходима агрегация Fce-RI. Она достигает­ся при распознавании фиксированными к рецептору молекулами IgE поливалентного антигена (аллерге­на). Кроме Fce-RI, существует второй тип рецептора, сродство которого к IgE примерно в 100 раз ниже, чем у рецептора I типа. Это низкоаффинный рецеп­тор IgE: Fce-RII. Существуют две формы этого рецеп­тора: а и р. Fce-Rllp экспрессируется, главным обра­зом, зрелыми В-клетками и моноцитами под воздей­ствием IL-4.

Использование моноклональных антител против IgE с лечебной целью показало, что снижение уровня IgE является эффективным для контроля бронхиаль­ной астмы.

Тучная клетка и базофил занимают одно из цент­ральных мест в механизмах развития аллергических реакций. Сравнительная характеристика этих двух типов клеток приведена в табл. 4.1. Их объединяет наличие многочисленных цитоплазматических гра­нул, содержащих гистамин и различные ферменты, а

также экспрессия высокоаффинных рецепторов к фрагменту IgE.

Таблица 4.1. Сравнительная характеристика тучных клеток и базофилов человека

Обозначения: Fce-RI - рецептор Fc-фрагмента IgE I типа; PGD2/F2a - простагландины D2 и F2a; LTC4 - лейкотриен С4

Если поступающий аллерген распознается фикси­рованными на тучной клетке антителами, происходит агрегация IgE и перекрестное реагирование двух или более Fce-RI.

В процессе активации тучных клеток секретируются различные биологически активные вещества, основные сведения о которых приведены в табл. 4.2. Тучная клетка секретирует цитокины (IL-3, IL-4, IL-6, GM-CSF, TGF), преформированные медиаторы (гис­тамин, триптазу) и вновь синтезируемые медиаторы (лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов), которые опосредуют патофизиологи­ческие эффекты ранней фазы аллергического отве­та - бронхоспазм, отек слизистой оболочки, гипер­секрецию слизи и повышенную проницаемость со­судов.

Установлено, что тучные клетки несут одинаковые с Т-клетками молекулы адгезии, что предполагает схожесть путей миграции и остановки этих клеток в тканях. Это необходимо для контроля самих тучных клеток, так как их «слизистый» пул зависим от Т-лимфоцитарной регуляции. Однако не исключено, что биологически активные продукты тучных клеток мо­гут влиять на течение иммунного ответа при аллер­гии, вызывая, в частности, некоторое повышение IgE.

В результате активации тучной клетки происходит высвобождение серии уже имеющихся липидных со­единений (гистамина), а также образующихся вновь медиаторов, к которым относятся простагландины D2 и F2a, тромбоксан А2, а также фактор активации тромбоцитов (PAF) и лейкотриены (LT) - LTB4, LTD4, LTC4, LTE4. С действием этих медиаторов связывают немедленный ответ - острый бронхоспазм, отек сли­зистой бронхов, гиперсекрецию бронхиальной сли­зи при бронхиальной астме. Эти же медиаторы (главным образом PAF и LTB4) ответственны за про­должительную активацию эозинофилов, нейтрофи­лов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, за формирова­ние воспаления в тканях и развитие отсроченной ре­акции.

У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаружен в плазме, бронхи­альном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

При бронхиальной астме у детей имеет место на­рушение процессов перемещения кальция в имму­нокомпетентных клетках, образование и выход из клеток медиаторов аллергии и возникновение в этой связи клинических проявлений заболевания.

В развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме важная роль принадлежит Т-лимфоцитам (Th, или CD4+ лимфоциты), среди ко­торых выделяют Th0-, Th1- и Th2-клетки. В результа­те распознавания антигена Th0-лимфоциты диффе­ренцируются в одном из двух направлений: CD4+ Т-клетки 1-го типа (Th1) или CD4+ Т-клетки 2-го типа (Th2). Полагают, что большую часть CD4+-лимфоцитов в очаге аллергического воспаления составляют Th2-лимфоциты, которые продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и участвуют в формировании гумораль­ного иммунного ответа. Они имеют прямое отноше­ние к феноменам, наблюдаемым при аллергии и бронхиальной астме. Так, IL-4 и IL-13 в контексте специфического гуморального иммунного ответа переключают В-клетку на синтез антител класса IgE,

a IL-5 является основным фактором, активирующим эозинофилы.

Таблица 4.2. Основные медиаторы тучных клеток и базофилов

Наименее ясным остается вопрос, что именно при атопической бронхиальной астме служит причи­ной переключения ThO-клеток в сторону Th2-лимфоцитов. Обсуждаются несколько механизмов, приво­дящих к такого рода дифференцировке.

Вариант иммунного ответа связан с характером антигена. Многие патогены, главным образом внут­риклеточные бактерии и вирусы, активируют макро­фаги и естественные киллерные (NK) клетки, кото­рые начинают продуцировать IL-12 и IFN-y. В присут­ствии этих цитокинов происходит дифференцировка включенных в иммунный ответ пролиферирующих CD4+ Т-лимфоцитов. Экстрацеллюлярные антигены, по-видимому, привлекают другие типы клеток, кото­рые могут быть источником IL-4, дифференцирую­щего пролиферирующие CD4+ Т-лимфоциты в на­правлении Th2-клеток, подавляющего их дифференцировку в Th1-клетки и, по-видимому, являющегося ключевым цитокином в организации синтеза IgE.

Тучные клетки и базофилы секретируют цито­кины, профиль которых близок Th2 (см. также раз­дел «Медиаторы тучной клетки и базофила»). Избы­ток IL-4 в этом случае может приводить к иниции­рующему толчку в направлении Th2. С учетом за­висимости тучных клеток слизистых оболочек от Т-лимфоцитов и вероятной близости их тканевой миграции тучные клетки могут играть активную ре­гулирующую роль в формировании Th2/IgЕ-опосредованного иммунного ответа при бронхиальной аст­ме. Однако, учитывая необходимость первичной сенсибилизации тучных клеток, можно предполо­жить, что их регулирующая активность сводится к усилению ^2-зависимого иммунного ответа и при­влечению клеток-посредников воспаления (эозино­филов).

CD4+NK1.1+лимфоциты являются источником IL-4. Эта недавно описанная небольшая субпопуляция CD4+ лимфоцитов характеризуется наличием мемб­ранного маркера естественных киллеров NK1.1. Эти клетки несут практически инвариантный Т-клеточный рецептор (TCR), и их особенностью является то, что они распознают антигены, презентируемые молеку­лами CD1. Будучи активированными CD4+NK1.1+, лимфоциты интенсивно продуцируют IL-4 и таким образом могут направлять иммунный ответ в сторо­ну Th2/IgE.

Интенсивность представления антигена и его взаимодействия с Т-клеточным рецептором CD4+-лимфоцита (TCR) влияет на вариант иммунно­го ответа. Т-хелпер распознает антиген в виде пеп­тида, представляемого профессиональной антиген-презентирующей клеткой (АПК) (макрофаг, В-лимфоцит и др.) на молекуле главного комплекса гисто­совместимости II класса (HLA, класс II).

Взаимодействия пептида с TCR по двум направ­лениям могут вызывать дальнейшую дифференцировку ThO-лимфоцита. Во-первых, пептид, прочно взаимодействующий с TCR, может стимулировать Тh 1-вариант развития Т-клетки, тогда как слабое взаимодействие пептида и TCR чаще приводит к дифференцировке в направлении Тh2-клеток. Во-вторых, большое количество пептида, создающее его высокую плотность на АПК, имеет тенденцию вы­зывать Тh 1-опосредованный вариант ответа, тогда как низкая плотность представляемого пептида на­правляет ThO-клетку в сторону Th2-лимфоцитов. Следовательно, сигнал через TCR низкой интенсив­ности приводит к секреции небольшого количества IL-4 (показано на мышиной модели). Этот импульс является достаточным, чтобы запустить позитивно ауторегулируемый процесс поляризации ThO-клетки в сторону Th2.

Среди CD8+-лимфоцитов есть клетки, вырабаты­вающие Th1- и Th2-подобный профиль цитокинов. Последние гипотетически могут играть роль как в регуляции дифференцировки Th0 в Th2, так и в при­влечении эозинофилов к месту аллергического вос­паления.

CD4+-лимфоцит может спонтанно приобретать Th2-фенотип. Показана возможность секреции ThO-клеткой в нейтральных условиях IL-4, приводя­щего к спонтанной дифференцировке в лимфоцит, продуцирующий Тh2-профиль цитокинов. Таким об­разом, сам Т-лимфоцит может выступать в роли клетки, инициирующей формирование Тh2/IgЕ-варианта иммунного ответа.

Таблица 4.3. Медиаторы эозинофилов

Обозначения: TGF-a - трансформирующий ростковый фактор a; MIP-1a и RANTES - С-С хемокины; 15-НЕТЕ - 15-гидроксиэйкозатетраеновая кисло­та (продукт липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты).

Эозинофилы играют важную роль в развитии вос­паления дыхательных путей при бронхиальной аст­ме. Они определяются в жидкости бронхоальвеоляр­ного лаважа и в биопсийном материале не только во время обострения, но и при ремиссии заболевания. Накоплению эозинофилов в легких способствуют IL-3, IL-5, а также ингибирование процесса апоптоза эозинофилов.

При обострении заболевания наблюдаются при­знаки активации эозинофилов и повышенной секре­ции ими медиаторов (табл. 4.3), среди которых сле­дует выделить высокотоксичные основные белки, та­кие как главный основной протеин (major basic pro­tein - МВР) и эозинофильный катионный протеин (eosinophil cationic protein - ЕСР). Уровень эозино­фильного катионного белка в биологических средах организма является в настоящее время одним из са­мых информативных маркеров аллергического вос­паления.

Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит, в первую очередь, от Т-лимфоцитов (ТИ2) и таких их цитокинов, как IL-5, GM-CSF, IL-3. Источником этих цитокинов, кроме ТИ2-клеток, могут быть тучные клетки и сами эозино­филы (аутокринная регуляция). Биологически актив­ные продукты эозинофилов, кроме повреждающего, могут оказывать регулирующее действие. В допол­нение к уже рассмотренным эффектам следует от­нести возможность секреции IL-8; последний специ­фически вызывает хемотаксис нейтрофилов. Кроме того, эозинофилы могут активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты.

Полиморфонуклеарные нейтрофилы часто при­сутствуют в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Привлекаться и активироваться они могут за счет IL-8 и LTB4 в сочетании с IL-3 и GM-CSF. Нейтрофильное воспаление связано с вирусными триггерами и утяжелением течения бронхиальной астмы.

Эпителиальные клетки. Повреждение бронхиаль­ного эпителия в виде его десквамации, дисплазии, увеличения числа бокаловидных клеток, появления воспалительных клеток характерно для бронхиаль­ной астмы. Отчетливо выявляются признаки актива­ции эпителиальных клеток, например, в виде интен­сивной экспрессии молекул адгезии. Поллютанты, такие как диоксид азота и озон, также могут активи­ровать клетки бронхиального эпителия. Сами акти­вированные эпителиальные клетки интенсивно секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, участвуя в регуляции воспаления.

Фибробласты, по-видимому, также вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Существуют данные, указывающие на наличие суб­популяции фибробластов (Thу1+-клетки), которая высокочувствительна к IL-4. Гиалуроновая кислота, маркер активации фибробластов, обнаруживается в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой, и ее уровень достоверно кор­релирует с уровнем ЕСР и тяжестью болезни.

Реакция поздней фазы и воспаление

Острая аллергическая реакция наступает в тече­ние нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30-40 мин. В изолированном виде она встречается у некоторого количества боль­ных бронхиальной астмой. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких часов (3-12) бла­гополучного периода наступает постепенное ухуд­шение бронхиальной проходимости, получившее на­звание реакции поздней фазы (РПФ) или отсрочен­ной реакции.

Тканевые, клеточные и биохимические феномены РПФ до конца не ясны. Отмечаются следующие со­бытия: 1) повышение сосудистой проницаемости, где основная роль принадлежит, по-видимому, гис­тамину, лейкотриенам С4, D4 и, возможно, брадикинину; 2) экспрессия молекул адгезии на эндотелии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и их взаимодействие с лигандами/рецепторами лейкоцитов (LFA-1, VLA-4, «Syalyl-Lewis»), что приводит к миграции лейкоцитов по поверхности эндотелия (эффект «роллинга»), а затем твердому закреплению клеток на эндотелии сосудов в месте реакции (основные пусковые моле­кулы - IL-4 и TNF-a); 3) трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, C-C хе­мокины). Исследования, направленные на изучение цитокинов IL-4 и IL-5, подчеркивают значимость многочисленных факторов, регулирующих воспали­тельные процессы при бронхиальной астме.

Вторичная недостаточность антиоксидантных ферментов, выявляющаяся при бронхиальной аст­ме, может приводить к увеличению уровня свобод­ных радикалов, образующихся в процессе NADPH оксидазного пути метаболизма кислорода. Кроме прямого повреждающего действия на клетки тканей дыхательных путей, радикалы кислорода, по-види­мому, способны индуцировать секрецию хемокинов, что приводит к усилению инфильтративного компо­нента воспаления.