Витамин В12- и фолиево-дефицитные анемии относятся к группе макроцитарных анемий. По своей сущности — это две разных анемии, и они редко встречаются у одного и того же человека одновременно. Эти анемии имеют схожие патогенетические механизмы. Они связаны, в конечном итоге, с нарушением синтеза ДНК и РНК при дефиците витамина В!2, фолиевой кислоты, некоторых редких наследственных ферментопатиях. Кроме того, эти анемии имеют общий мегалобластический тип кроветворения, а также характерный признак в виде мегалобластов в костном мозге, больших клеток с принадлежностью к красному ряду с нежной структурой ядра не только на ранних, но и на поздних стадиях созревания. Ядро мегалобласта напоминает песок, испещренный каплями небольшого дождя, тогда как ядро нормоцита напоминает растрескавшуюся землю. В мегалобластах наблюдается асинхронизм между созреванием ядра и цитоплазмы: ранняя гемоглобинизация цитоплазмы при отставании развития ядра. ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ известна еще с прошлого века, история ее изучения — одна из ярких страниц медицины XX века. Впервые В|2-дефицитная анемия была описана в 1849 году Аддисоном и в 1872 году — Бирмером. Данную анемию называли пернициозной, или злокачественной, так как прогноз ее считался крайне неблагоприяным. Распространенность витамин В12-дефицитной анемии составляет у детей от 1 года до 10 лет 1 на 10 000. ЭТИОЛОГИЯ. Основной причиной дефицита витамина В12 в организме является нарушение его всасывания. В свою очередь, нарушение всасывания происходит различными путями, наиболее часто — в результате отсутствия или снижения секреции внутреннего фактора Кастла. Причиной этого является, прежде всего, атрофический гастрит, резекции и опухоли желудка, воздействие токсических факторов, в частности, алкоголя, медикаментов, на слизистую оболочку желудка. В последние годы приводятся данные, свидетельствующие о выработке антител как к самим периетальным клеткам желудка, так и к внутреннему фактору, что рассматривается в настоящее время в качестве первопричины атрофического гастрита. Значительно реже встречается наследственный вариант витамин В|2-дефицитной анемии, при котором внутренний фактор вообще не вырабатывается. Следующая причина, по которой происходит нарушение всасывания витамина В|2,— это поражение тонкой кишки: хронические энтериты, резекции кишки, целиакия, тропическая спру и другие заболевания. При этом, как правило, происходит нарушение всасывания не только витамина В12. Однако возможно и изолированное нарушение всасывания витамина В12. Это так называемый синдром Имерслунда—Грэсбека — довольно редкое заболевание, при котором, вероятно, отсутствуют рецепторы, способствующие всасыванию витамина В|2. Этот синдром, как правило, наблюдается у детей и сочетается с протеинурией. Причина протеинурии не совсем понятна, при этом нет морфологических изменений в клубочках, у отдельных больных находили мембранозный гломерулонефрит. К настоящему времени описано около 100 наблюдений этого синдрома. Другой механизм нарушения всасывания витамина В|2 связан с нарушением секреторной функции поджелудочной железы. При этом нарушается выработка трипсина, но не происходит отщепление R-протеина от витамина В|2, и таким образом нарушается всасывание последнего. Вторая группа причин дефицита витамина В12 — его конкурентное поглощение. К этому может привести, во-первых, инфицирование широким лентецом — так называемая ботриоцефальная анемия. Кроме того, операции на кишке, при которых оставляются слепые участки, где размножается микрофлора, которая усиленно поглощает витамин B12. Третья, довольно редкая, причина дефицита витамина В|2 — нарушение его поступления с пищей. Это бывает у детей, которые не употребляют пищу животного происхождения, а также молочные продукты. И наконец, последний, наиболее редкий вариант развития дефицита витамина В|2 — нарушение в системе транспорта: отсутствие белка транскобаламина-2 или выработка антител к нему. Описано пять семей, в которых встречалась эта причина. ПАТОГЕНЕЗ. В развитии В12-дефицитной анемии имеет значение нарушение образования тимидина, синтеза ДНК и РНК, что задерживает деление клеток. Независимо оттого, какая причина может привести к дефициту витамина В|2, патогенетические нарушения будут одни и те же. Они заключаются, прежде всего, в нарушении кроветворения. Кофермент витамина В|2 метилкобаламин участвует в синтезе ДНК, катализируя процесс перехода фолиевой кислоты в ее активную форму (5— 10-метилентетрагидрохолевую кислоту). В свою очередь, фолиевая кислота, ее активированная форма, способствует образованию из уридинмонофосфата тимидина, который участвует в синтезе ДНК. При нарушении образования ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором очень активны процессы деления клеток. Из-за отсутствия ДНК клетки утрачивают способность к делению, минуя митоз, дифференцируются и созревают, оставаясь при этом крупных размеров. Таким образом, в костном мозге появляются мегалобласты: большие клетки с грубыми нитями хроматина, отличающиеся от нормальных эрит- рокариоцитов, а также мегалоциты и макроциты — большие эритроциты, насыщенные гемоглобином. Второй кофермент витамина В12, дезоксиаденозилкобаламин, участвует в распаде и синтезе жирных кислот. Нарушение распада жирных кислот приводит к тому, что образуются токсичные для нервной системы пропионовая и метилмалоновая кислоты, приводящие к поражению задних и боковых столбов спинного мозга. Нарушение же синтеза жирных кислот приводит к нарушению образования миелина и, в конце концов, к повреждению аксонов. Таким образом, витамин В|2 необходим главным образом для процессов деления клеток и в первую очередь — для нормального функционирования костного мозга, клеток желудочно-кишечного тракта, а также для обмена жирных кислот в нервной системе. КЛИНИКА. В клинической практике данного заболевания можно выделить три синдрома — анемический, поражение желудочно-кишечного тракта и нарушение функций нервной системы. Анемический синдром характеризуется астенией, бледностью кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричностью склер, умеренной гепатомегалией и небольшой спленомегалией. Это происходит в результате внутрикостно-мозгового гемолиза клеток красного ряда. Для поражения желудочно-кишечного тракта характерен в первую очередь глоссит, такой классический симптом, как «лакированный язык», а также те или иные проявления глоссита: это боли в области языка, жжение, пощипывание, у части больных — воспаление, образование эрозий. Язык имеет малиновую окраску, сосочки сглажены, на кончике и краях — участки воспаления. Атрофический гастрит при витамин В|2-дефицитной анемии может быть не только причиной, но и следствием болезни, так как регенерация клеток желудочно-кишечного тракта существенно страдает при недостатке ДНК. В этом случае возникают жалобы на отрыжку, снижение аппетита, тошноту, поносы, чередующиеся с запорами. Нарушения функции нервной системы носят название «фуникулярный миелоз» из-за поражения задних и боковых столбов спинного мозга. Симптомы могут быть достаточно разнообразными, чаще всего — это жалобы на неприятные ощущения в нижних конечностях: ощущение покалывания булавками и «ползания мурашек», мышечная слабость, в тяжелых случаях развиваются мышечные атрофии; характерны онемения ног, гипестезии или геперестезии, потеря проприоцептивной чувствительности («ватные ноги», ощущение отсутствия опоры под ногами, шаткость и неуверенность походки, такое чувство, что под ногами что-то мягкое — снег, вата). Однако указанные симптомы встречаются у детей довольно редко. Дополнительная диагностика витамин В12-дефицитной анемии начинается прежде всего с оценки анализов крови. Следует подчеркнуть, что для витамин В|2-дефицитной анемии характерно поражение трех ростков кроветворения, поскольку ДНК необходима всем делящимся клеткам костного мозга, но в первую очередь страдает эритроидный росток. Поэтому у больных наблюдается анемия, тромбоцитопения и лейкопения за счет гранулоцитов. Эритроциты — в виде оваломакроцитов, могут также наблюдаться грушевидные и другие причудливые формы. В них обнаруживаются базофильная пунктация, наличие остатков ядер в виде телец Жолли и колец Кебота, иногда в периферическую кровь попадают мегалобласты. Содержание ретикулоцитов обычно снижено. Ввиду того, что в эритроцитах содержится больше гемоглобина, чем в норме, и снижение уровня гемоглобина несколько отстает от уменьшения количества эритроцитов, цветовой показатель бывает выше 1. Витамин В|2-дефицитная анемия, таким образом, относится к гиперхромным анемиям. Нейтрофилы тоже имеют особый, характерный для данной анемии вид,— появляется их полисегментация: число сегментов достигает 5— 6 и более. Количество тромбоцитов часто умеренно снижено, однако геморрагического синдрома практически не бывает, что свидетельствует об их нормальной функции. ЛЕЧЕНИЕ витамин В|2-дефицитной анемии в настоящее время является благодатной задачей, поскольку больные начинают чувствовать себя лучше буквально после наскольких инъекций витамина В|2. Главный принцип лечения тот же, что и при железодефицитных анемиях: не лечить, пока не установлен диагноз. Основным лекарственным средством являются парентеральные препараты витамина В12 и оксикобаламина. Детям первого года жизни назначают 5 мкг цианокобаламина на 1 кг массы тела 1 раз в сутки внутримышечно, детям старшего возраста — по 100—200 мкг 1 раз в сутки. Оксикобаламин лучше связывается с белками и более эффективен, он вводится также по 500 мкг ежедневно или по 1 мг через день. Лечение витамин В12-дефицитной анемии — процесс длительный. Основной курс составляет 4—6 недель. После основного курса проводят закрепляющий курс для восполнения депо витамина В!2, он составляет 6—8 недель, при этом раз в неделю вводится витамин В|2. Следующий — профилактический курс лечения. Он проводится в том случае, если не устранена причина дефицита витамина В12, например атрофический гастрит. Курс составляет в среднем 15—20 инъекций витамина в год. Для лечения витамин В,2-дефицитной анемии не требуется применения препаратов железа, а также фолиевой кислоты. Более того, использование фолиевой кислоты при витамин В12-дефицитной анемии может вызвать или усилить проявления фуникулярного миелоза. Витамин В12 содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, значительное его количество депонируется в печени. Во всех случаях правильно диагностированной анемии лечение ви-! тамином В|2 приводит к быстрой и стойкой ремиссии. ФОЛИЕВО-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ. Относится к группе мегалобластных анемий. Витамин B12, как указывалось, влияет на синтез ДНК, активизируя фолиевую кислоту. Поэтому дефицит фолиевой кислоты приводит к таким же морфологическим изменениям в костном мозге и в крови, как дефицит витамина В12. Фолиево-дефииитная анемия встречается существенно реже, поскольку фолаты широко представлены в пищевых продуктах, как в мясных (мясо, печенка), так и в растительных (шпинат, салат, дрожжи, овощи, фрукты). Всасывание фолиевой кислоты не требует никаких дополнительных факторов, происходит быстро, в основном в тонкой кишке. Всасывание значительно превосходит потребность в фолиевой кислоте, поэтому запасов ее в организме существенно меньше и хватает примерно на 4 месяца. Нарушение всасывания фолиевой кислоты происходит редко, только при синдроме мальабсорбции, возникающем при обширных резекциях кишки, тропической спру, хронических энтеритах. Дефицит фолиевой кислоты встречается в основном у новорожденных, особенно недоношенных, а также у детей при вскармливании козьим молоком, содержащим мало фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты возникает при приеме противосудорожных лекарственных препаратов, таких как дефинин, фенобарбитал. КЛИНИКА. Клинические проявления фолиево-дефицитной анемии включают анемический синдром, не отличающийся от такового при витамин В12-дефицитной анемии. Могут быть также разнообразные жалобы на нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Однако при фолиево-дефицитной анемии никогда не бывает фуникулярного миелоза, так как аденозилкобаламин не входит в состав фолиевой кислоты. Но иногда встречаются другие поражения нервной системы (обострение эпилепсии, шизофрении, психические нарушения). ЛЕЧЕНИЕ. Для лечения фолиево-дефицитной анемии используется фолиевая кислота. Детям первого года жизни фолиевую кислоту назначают по 0,25—0,5 мг в сутки. Детям старшего возраста суточная доза составляет 1—5 мг (по 1—2 мг 3 раза). Продолжительность лечения — 2—3 недели. Кроме основного курса, после нормализации крови проводится закрепляющий курс для восстановления запасов и профилактическое лечение в том случае, если не устранена причина дефицита фолиевой кислоты. Профилактика дефицита фолиевой кислоты заключается в сбалансированном питании ребенка. Фолиевая кислота содержится в свежих овощах (томатах, шпинате), много ее в дрожжах, а также в мясе, печенке.