Тубулоинтерстициальный нефрит

В последние годы значительно возрос интерес к проблеме повреждений интерстициальной ткани и канальцев почек в результате инфекционных, метаболических, иммунных, токсических и других процессов.

Нередко заболевание своевременно не распознается, часто протекает под маской других заболеваний почек.

В современной нефрологической литературе активно обсуждаются взаимоотношения тубулоинтерстициального нефрита и пиелонефрита.

Некоторые исследователи и Комитет экспертов ВОЗ (1985) считают, что пиелонефрит является клинической формой тубулоинтерстициального нефрита, которую обозначают как «острый (или хронический) инфекционный тубулоинтерстициальный нефрит». Причем согласно «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» (МКБ—10, Женева, 1995) пиелонефрит включен в рубрику тубулоинтерстициальных болезней почек. Однако при пиелонефрите имеют место не только паренхиматозные почечные изменения, но и поражения лоханочно-чашечной системы почки и ее форникального аппарата. Поэтому нельзя рассматривать пиелонефрит только как вариант тубулоинтерстициального нефрита.

В настоящее время тубулоинтерстициальный нефрит определяют как неспецифическое острое или хроническое, абактериальное, недеструктивное воспаление межуточной ткани почек с вовлечением в процесс канальцев, а также системы кровеносных и лимфатических сосудов почек, а в последующем — и всего нефрона.

В нефрологической литературе используются термины «тубулоинтерстициальный нефрит» и «интерстициальный нефрит». Оба они являются синонимами, но многие нефрологи придерживаются той точки зрения, что тубулоинтерстициальный нефрит лучше отражает клинико-гистологические особенности течения заболевания, поскольку указывает на одновременное повреждение интерстиция и канальцев почек. Поэтому мы будем пользоваться термином «тубулоинтерстициальный нефрит».

Впервые тубулоинтерстициальный нефрит был описан в 1898 году.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

В литературе имеются лишь единичные эпидемиологические исследования, в которых приводятся данные о частоте встречаемости тубулоинтерстициального нефрита. По данным пункционной биопсии, тубулоинтерстициальный нефрит составляет 5—7% всех случаев патологии почек у детей и встречается у 2% детей с острой почечной недостаточностью. Тубулоинтерстициальный нефрит наблюдается примерно у 14% детей с нефропатологией, находящихся на диспансерном учете.

ЭТИОЛОГИЯ. Чрезвычайно сложным является вопрос о причинных факторах, приводящих к тубулоинтерстициальному повреждению почек у детей. Большинство исследователей сходится в том, что заболевание имеет полиэтиологическую природу.

Развитие острой формы тубулоинтерстициального нефрита наблюдается после бактериальных (стрептококк, дифтерия, пневмококк и др.), вирусных (вирус Эпштейна—Барра, цитомегаловирус, герпес и др.) и некоторых других (микоплазма, лептоспироз, токсоплазмоз и др.) инфекций. Токсико-аллергический вариант тубулоинтерстициального нефрита может развиваться у инфицированных туберкулезом детей.

Ранее на основании клинико-экспериментальных исследований была показана возможность формирования хронического тубулоинтерстициального нефрита в результате длительной персистенции респираторных вирусов. Было высказано предположение, что развитие клинических проявлений абактериального тубулоинтерстициального нефрита связано главным образом с активацией врожденной коксакивирусной инфекции. Грипп, аденовирусная и другие респираторные вирусы могут способствовать активации эндогенной коксакивирусной инфекции, персистирующей в тканях мочевой системы. Считают, что в структуре тубулоинтерстициального нефрита 46% составляет нефрит поствирусного генеза.

Абактериальное токсическое повреждение межуточной ткани возможно при отравлениях, ожогах, травмах, гемолитических процессах, а также при острых сосудистых расстройствах (шок, коллапс).

Частому возникновению тубулоинтерстициального нефрита способствуют продолжительные курсы лечения детей бета-лактамными и некторыми другими антибиотиками, антивирусными препаратами, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами и аналгетиками, диуретиками, а также некоторыми другими лекарственными средствами.

Установлено, что 4% взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе, составляют больные с «анальгетической» нефропатией, число которых в индустриально развитых странах достигает 30—40%.

По обобщенным данным, более 60 наименований лекарственных препаратов, которые приведены в таблице 99, могут выступать этиологическими агентами тубулоинтерстициального нефрита. Считают, что для развития тубулоинтерстициального нефрита имеет значение не столько доза препарата, сколько длительность его приема и повышенная к нему чувствительность. Как правило, при приеме лекарственных препаратов более 10 дней существует высокий риск возникновения тубулоинтерстициального нефрита.

Таблица

Лекарственные препараты, способные вызвать тубулоинтерстициальный нефрит

Важными причинными факторами тубулоинтерстициального нефрита являются также аномалии развития органов мочевой системы (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, поликистоз почек и др.), канальцевые энзимопатии, дизметаболические нарушения (цистиноз, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипероксалурия, гипокалиемия и др.), нарушения стабильности цитомембран и дизэмбриогенез почечной ткани, атопические реакции и гипоиммунные состояния.

Тубулоинтерстициальный компонент патологического процесса сопровождает течение гломерулонефрита, системной красной волчанки, балканской нефропатии, гемолитико-уремического синдрома и некоторых других заболеваний.

ПАТОГЕНЕЗ. Перечисленные выше причинные факторы тубулоинтерстициального нефрита не являются специфическими. Они могут вызывать и другие патологические состояния. Поэтому однозначно определить патогенетические механизмы тубулоинтерстициального нефрита довольно сложно. В настоящее время ясно одно, что патогенез тубулоинтерстициального нефрита довольно неоднозначен и механизм возникновения заболевания определяется как особенностями этиологического агента, так и реактивности организма ребенка.

Представляется, что в наиболее обобщенном виде развитие тубулоинтерстициального нефрита обусловлено следующими иммунными механизмами (рис.

83).

Первый механизм — повреждение интерстициальной ткани и почечных канальцев происходит в результате отложения антител к базальной мембране канальцев. Эти антитела образуются на гликопротеин, который имеет молекулярную массу 48 кДа и выявляется в базальной мембране проксимальных канальцев, а также на гликопротеин, получивший название белок Тамма—Хорсфалла, который имеет молекулярную массу 80 кДа и синтезируется эпителиальными клетками восходящей части петли Генле. Антитела к указанным антигенам базальной мембраны канальцев образуются в результате: а) повреждения базальной мембраны (например микроорганизмами) и высвобождения антигенов, которые попадают в циркуляторное русло и на них образуются аутоантитела или б) тубулярные базальные мембраны могут приобретать новую антигенность за счет присоединения различных химических соединений, например лекарственных препаратов, а также в) за счет наличия перекрестнореагирующих участков антигенов микроорганизмов и базальных мембран канальцев. Образующиеся таким образом антитела откладываются вдоль базальных мембран канальцев в виде линейных отложений индуцируя активацию комплемента и клеточную инфильтрацию. При этом механизме развития тубулоинтерстициального нефрита характерной особенностью является наличие линейных депозитов вдоль тубулярных базальных мембран.

Рис. 83.

Схема патогенеза интерстициального нефрита

Второй механизм — развитие заболевания обусловлено отложением иммунных комплексов, содержащих эндогенные почечные или экзогенные антигены, которые формируются в циркуляторном русле или образуются in situ. Иммунные комплексы откладываются вдоль базальных мембран канальцев, а иногда и в стенке перитубулярных капилляров или интерстициальной ткани, в виде гранулярных отложений IgG и СЗ (реже IgM и IgA).

Это приводит к локальной клеточной инфильтрации, главным образом — мононуклеарами, повреждению канальцев, утолщению и/или раздвоению их базальной мембраны, интерстициальному фиброзу.

Третий механизм — тубулоинтерстициальный нефрит является результатом клеточно-опосредованных реакций гиперчувствительности замедленного типа. В основе поражения канальцев и интерстиция при этом механизме тубулоинтерстициального нефрита лежит инфильтрация почечной ткани активированными Т-лимфоцитами, которые имеют рецепторы к интерлейкину-2, являются С08-позитивными и обладают цитотоксической активностью. При таком механизме развития заболевания часто имеет место нарушение иммунорегуляторных процессов, в частности, наблюдается снижение соотношения Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрессоров CD4/CD8. Считают, что указанный механизм имеет важное значение при развитии тубулоинтерстициального нефрита, течение которого сочетается с увеитом (Jones, Eddy, 1992). При этом была выявлена активация гранулоцитов, которые участвуют в фагоцитозе или опосредуют антигензависимую клеточную цитотоксичность.

Четвертый механизм — формирование патологического процесса может быть обусловлено IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности немедленного типа. При этом отмечается значительное повышение уровня IgE в крови и его присутствие в плазматических клетках, расположенных в интерстиции. В пользу аллергического компонента воспаления свидетельствуют часто отмечаемые у больных полиморфные кожные высыпания, эозинофилия, наличие эозинофилов в воспалительных инфильтратах межуточной ткани и их экскреция с мочой.

Указанные иммунные механизмы создают первичный очаг повреждения, вызывают воспалительный отек межуточной ткани почек (табл. 100), что приводит к механическому сдавливанию сосудов и канальцев нефрона. В результате возникает снижение почечной гемодинамики, повышение внутриканальцевого давления, падение скорости клубочковой фильтрации, что в конечном итоге приводит к повышению концентрации сывороточного креатинина и других азотистых продуктов.

В случаях возникновения выраженной ишемии сосочковои зоны почек возможно развитие папиллярного некроза с массивной гематурией. Отек интерстиция и поражение канальцев приводят к уменьшению реабсорбции воды и белка, обусловливают полиурию и гипостенурию, несмотря на уменьшение клубочкового фильтрата. Длительная компрессия перитубулярных капилляров лежит в основе развития канальцевого ацидоза, нарушений в электролитном обмене, обеспечивает скопление в канальцах кристаллов оксалата кальция и др.

Динамика морфологических изменений при тубулоинтерстициальном нефрите

(Б.И. Шулутко, 1982; Ooi и соавторы, 1975; Zollinger, 1972; А.И. Клембовский, 1989 и др.)

Указанные процессы приводят к тому, что при острой форме заболевания возникает некоторое увеличение почек за счет отека интерстиция, наблюдается выраженная очаговая или диффузная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками, эозинофилами и полиморфноядерными лейкоцитами. Тубулярный эпителий значительно уплощается, появляется характерная дистрофия и атрофия эпителия проксимальных и дистальных канальцев, их базальные мембраны утолщаются, контуры становятся нечеткими, местами появляются разрывы.

Обращает на себя внимание, что при тубулоинтерстициальном нефрите обычно отсутствуют изменения в клубочках.

При хронически рецидивирующей форме тубулоинтерстициального нефрита превалируют склеротические изменения, утолщения базальных мембран канальцев, перитубулярный фиброз, гиалинизация гломерул и выраженный склероз почечных сосочков.

С помощью иммунофлюоресцентного исследования вдоль базальной мембраны канальцев обнаруживаются линейные (антительные) или гранулярные (иммунокомплексные) депозиты иммуноглобулинов (преимущественно igG и IgE) и СЗ-компонента комплемента.

При динамическом наблюдении за активностью тубулоинтерстициального нефрита целесообразно исследовать малоновый диальдегид (МДА) в крови и моче, поскольку установлено значительное его повышение в указанных биологических средах. Однако наряду с выраженным повышением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) важное значение имеет состояние антиокислительной активности плазмы (АОА). Было установлено, что в активной фазе тубулоинтерстициального нефрита имеет место существенное изменение соотношения показателей ПОЛ и АОА крови, тогда как у больных дизметаболической нефропатией содержание МДА по сравнению с нормой увеличивается незначительно.

При сравнении активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП) следует отметить, что наибольшие сдвиги выявлены у больных тубулоинтерстициальным нефритом. Активность СОД была достоверно снижена почти в 4 раза у больных тубулоинтерстициальным нефритом ив 2 раза — у пациентов с дизметаболической нефропатией. У обследуемых больных отмечена только небольшая тенденция к повышению активности ГП. Полагают, что снижение обеспечения тканей организма антиоксидантными ферментами служит предпосылкой для повышения уровня МДА При этом минимальное повышение последнего у детей с дизметаболической нефропатией авторы объясняют достаточной активностью глутатионовой системы защиты у этих больных, благодаря чему происходит эффективное удаление первичных продуктов переокисления (точки приложения ГП) и тем самым ограничивается образование из них вторичных, т.е. МДА. Истощение СОД указывает на активную инактивацию супероксидных радикалов, инициирующих ПОЛ. При тубулоинтерстициальном нефрите, когда наблюдается особенно отчетливое истощение антиоксидантной защиты, отмечается выраженное накопление вторичных продуктов ПОЛ. Исходя из этого, при тубулоинтерстициальном нефрите имеет значение не столько сам факт повышения активности ПОЛ, сколько изменение соотношения между процессами образования продуктов переокисления и антиоксидантной ферментной защитой.

Проведенное сопоставление показателей энзимурии с выраженностью морфологических изменений почечного интерстиция позволило установить, что с нарастанием дистрофических и атрофических изменений тубулярного эпителия у части больных тубулоинтерстициальным нефритом содержание в моче мембраносвязанных и лизосомальных ферментов нормализуется, что может свидетельствовать об истощении выработки ферментов клетками тубулярного эпителия.

Многообразие причинных факторов, способных приводить к развитию тубулоинтерстициального нефрита, и многочисленные особенности течения заболевания требуют достаточно четкой клинической оценки.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В англо-американской нефрологической литературе традиционно различают острый и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. В основе такого подразделения лежат морфологические изменения. При острой форме заболевания возможно восстановление нормальной тубулоинтерстициальной архитектуры почек, тогда как при хронической — значительный интерстициальный фиброз и атрофия канальцев носят необратимый характер.

С клинической точки зрения наиболее полной является классификация, предложенная Н.А Коровиной (1979). Первоначально Н.А Коровина в зависимости от причинных факторов выделила 7 основных вариантов тубулоинтерстициального нефрита: токсико-аллергический, дизметаболический, поствирусный, лептоспирозный, дисциркуляторный, аутоиммунный и на фоне почечного дизэмбриогенеза. Совсем недавно Н.А.Коровина и И.Н.Захарова (1998) на основании клинико-морфологических сопоставлений внесли некоторые изменения и дополнения в рабочую классификацию тубулоинтерстициального нефрита у детей (табл. 101). В частности, выделены 8 вариантов тубулоинтерстициального нефрита, но из классификации был исключен как отдельный вариант лептоспирозный и дополнительно внесен вариант тубулоинтерстициального нефрита, возникающий при микроэлементозах, а также при действии радиационного фактора.

Рабочая классификация тубулоинтерстициального нефрита у детей

(Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, 1998)

В соответствии с этой классификацией наличие клинических и лабораторных признаков тубулоинтерстициального нефрита указывает на активную стадию заболевания. Минимальная (I степень) активности тубулоинтерстициального нефрита имеет место при наличии симптомов интоксикации и мочевого синдрома. Для II степени активности, кроме мочевого синдрома, характерно обнаружение обменных нарушений (изменение спектра белковых фракций, липидов и др.). Максимальная активность (III степень) процесса сопровождается выраженными экстраренальными признаками заболевания, появлением гематурии, развитием полного или неполного нефротического синдрома.

Отсутствие клинических и лабораторных признаков заболевания, восстановление тубулярных функций почек указывает на клинико-лабораторную ремиссию.

Различные варианты тубулоинтерстициального нефрита могут иметь острое и хроническое (манифестное, латентное или волнообразное) течение. Острое течение характеризуется четко очерченным началом заболевания и довольно быстрым обратным развитием с восстановлением структуры почечной паренхимы. Хроническое течение тубулоинтерстициального нефрита характеризуется гломерулярными поражениями и снижением клубочковой фильтрации. Латентное течение характеризуется случайным обнаружением мочевого синдрома при диспансеризации или при обследовании в связи с заболеванием кого-либо из членов семьи. Волнообразное течение характеризуется периодическим появлением экстраренальных симптомов, прогрессированием проявлений мочевого синдрома и нарушения тубулярных функций.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина тубулоинтерстициального нефрита, как правило, маломанифестна и обычно неспецифична. Клинико-лабораторные признаки тубулоинтерстициального нефрита приведены в таблице 102. В семиологии заболевания присутствуют обычно неспецифические симптомы. При остром течении отмечаются признаки основного заболевания (ОРВИ, сепсис и др.), симптомы общей интоксикации (повышение температуры, озноб, головная боль, слабость, снижение аппетита, боль в животе, тошнота, рвота). Кроме того, характерна артериальная гипотензия, сыпи на коже и артропатии. Гипертензия бывает только при наличии явлений почечной недостаточности. Для мочевого синдрома характерно наличие протеинурии (в пределах 1 г/л), которая имеет канальцевый характер (например бета-2- микроглобулин, который составляет более 50% всех белков мочи), гематурии, лейкоцитурии лимфоцитарного характера, эозинофилурии и глюкозурии. В анализах крови выявляется анемия (гемоглобин менее 110 г/л), лейкоцитоз, эозинофиолия и ускоренная СОЭ.

Таблица

Клинико-лабораторные признаки тубулоинтерстициального нефрита у детей

На ранних этапах развития заболевания определяется снижение экскреторной и секреторной функций канальцев, уменьшение титруемой кислотности мочи, экскреции с мочой аммиака и снижение относительной плотности мочи. Нарушаются процессы транспорта и реабсорбции в канальцах. При интерстициальных нефритах, развившихся на фоне метаболических нарушений, дисплазии почечной ткани, аномалий мочевой системы возможно появление гипертензии, нефритического синдрома, высокого процента эозинофилов и лимфоцитов в мочевом осадке.

Обоснование диагноза заболевания требует учета всех перечисленных выше клинико-лабораторных данных. При этом необходим тщательный анализ данных клинико-лабораторного, генеалогического, аудиометрического и нередко — морфобиоптического исследований.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Проводят с гематурической формой гломерулонефрита (табл. 103), пиелонефритом и наследственным нефритом (табл. 104), а также другими врожденными и приобретенными нефропатиями.

ЛЕЧЕНИЕ больных тубулоинтерстициальным нефритом представляет весьма трудную в клиническом плане задачу. Терапевтическая тактика определяется с учетом этиологии и патогенетических механизмов.

Таблица 103

Дифференциальная диагностика тубулоинтерстициального нефрита и хронического гломерулонефрита

(Г.А. Маковецкая, 1987; с изменениями)

Дифференциальная диагностика интерстициального и наследственного нефрита

С учетом этиологии и патогенетических механизмов лечение должно основываться на следующих принципах:

а) устранение или прекращение действия этиологического фактора;

б) воздействие на уменьшение активности воспалительного процесса в интерстициальной ткани;

в) предотвращение снижения тубулярных функций в связи со склерозированием почечной паренхимы.

Исходя из этих принципов, при тубулоинтерстициальном нефрите токсикоаллергического характера следует отменить лекарственные препараты или прекратить действие других веществ, которые могут вызывать заболевание.

При поствирусном тубулоинтерстициальном нефрите рекомендуется использовать интерферон и другие препараты, обладающие антивирусным действием.

Больным с тубулоинтерстициальным нефритом, возникшим на фоне гипероксалурии и уратурии, необходимо соблюдать соответствующую диету с использованием картофеля, кабачков, капусты, тыквы. Исключаются мясные бульоны, зеленые лиственные овощи, какао, крепкий чай. Вводится большое количество свежих соков (груши, абрикосы). Целесообразно обогащение суточного рациона пищевыми волокнами.

С учетом выявленных морфофункциональных нарушений целесооб-/ разно использование антиоксидантов (токоферола ацетат 0,5—1 мг на 1 кг массы тела в течение 6—8 недель, 3,44%-й раствор ретинола по капле на год жизни (или по 1 — 1,5 мг на 1 кг в сутки). С этой же целью можно использовать унитиол (5 мг на 1 кг массы тела) и димефосфон (50—75 мг на 1 кг в сутки). Курсы антиоксидантов чередуют с назначением пшеничных отрубей. Включение в терапию больных тубулоинтерстициальным нефритом антиоксидантов наряду со снижением активности ПОЛ способствует восстановлению стабильности клеточных мембран.

При тубулоинтерстициальном нефрите метаболического генеза, сопровождающемся гипероксалурией, необходимо назначение 20—60 мг/сут пиридоксина до нормализации экскреции оксалатов с мочой, 2%-го раствора ксидифона из расчета 1,5—3 мг на 1 кг в сутки в течение 1—2— 3 месяцев в комбинации с токоферолом ацетатом. Более подробно об этом речь пойдет ниже.

Наряду с этим рекомендуется применять лармидин (продектин, ангинин, пирикарбат), являющийся ангиопротектором, противовоспалительным, мембраностабилизирующим препаратом, в дозе 20—25 мг на 1 кг массы тела в сутки на 2—3 приема в течение 3—6 месяцев. При сохраняющихся гематурии, протеинурии курс может быть продолжен до 9 месяцев либо проведен повторно после 3-месячного перерыва (Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, 1998). Контроль за функциональным состоянием почек на фоне терапии пармидином показал не только снижение активности воспалительного процесса, но и улучшение почечной гемодинамики, по данным допплерографии, непрямой ангиографии и динамической нефросцинтиграфии с тТс-пентатех.

В остром периоде заболевания оправдано назначение глюкокортикоидов (преднизолон в дозе 1—2 мг на 1 кг в сутки в течение 2—3 недель), а в некоторых случаях — циклофосфамида (по 2 мг на 1 кг в сутки) в течение 1 месяца.

Больным тубулоинтерстициальным нефритом с нарушениями клеточно-гуморальных звеньев иммунной системы рекомендуется назначать лизоцим (по 2—10 мг на 1 кг массы тела внутримышечно 2 раза в сутки в течение 10 дней), левамизол (по 1 — 1,5 мг на 1 кг массы тела 3-дневными курсами с 4-дневным перерывом, 2—3 курса).

Необходима фитотерапия, обеспечивающая улучшение уро- и лимфодинамики, активацию регенераторных процессов в канальцах.

Некоторые авторы рекомендуют применять больным с рецидивирующим прогрессирующим течением заболевания длительные курсы лечения препаратами 4-аминохиалинового ряда (делагил и др.). Однако эффективность такой терапии весьма сомнительна, а побочные эффекты могут быть достаточно выраженными.

В связи с длительным, нередко прогрессирующим течением тубулоинтерстициального нефрита больные нуждаются в постоянном наблюдении для своевременной коррекции терапии и оценки функционального состояния почек. Дети, страдающие тубулоинтерстициальным нефритом, подлежат диспансерному наблюдению и оздоровлению в местных санаториях. Диспансерное наблюдение направлено на предупреждение рецидивов очагов инфекции, своевременное выявление и целенаправленное лечение дизметаболических нефропатий, инфекции и обструкции мочевой системы.

<< | >>

↑

Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме Тубулоинтерстициальный нефрит:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio