Все способы введения ЛС делят на два вида: • без нарушения целостности кожных покровов: перорально (внутрь), ректально, ингаляционно, интраназально, сублингвально, трансдермально; • с нарушением целостности кожных покровов: подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга. В ранние периоды жизни существуют особенности как утилизации, так и биотрансформации ЛС при разных способах их введения. У новорожденных, по сравнению со взрослыми, всасывание ЛС через кожу, слизистые оболочки носа, желудка происходит быстрее, через слизистую оболочку кишечника — медленнее. Захват ЛС печенью и их биотрансформация, а следовательно и пресистемная элиминация, у новорожденных снижены, проницаемость гематоэнцефалического барьера повышена, а экскреция ЛС почками замедлена. ПЕРОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ У новорожденных ЛС может быстро всосаться уже в желудке, слизистая оболочка которого еще достаточно тонкая и проницаемая. При приеме ЛС натощак, когда рН желудочного сока сдвинут в щелочную сторону, легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапевтический эффект (или токсический эффект при приеме в слишком большой дозе) может проявиться уже через 15-20 мин. Слабые кислоты (барбитураты и др.) быстрее всасываются из желудка при их приеме после еды, когда рН желудочного сока сдвинут в кислую сторону. ЛС всасываются преимущественно из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики ЖКТ, в частности, от времени опорожнения желудка. У новорожденных скорость опорожнения желудка меньше, чем у более старших детей. Замедленное опорожнение желудка отмечают у детей с травмами, болевым синдромом, пилороспазмом, гиперкальциемией, а также после приема атропина и других м-холинолитиков, блокаторов Н1-рецепторов гистамина. Следует отметить, что на поверхности слизистой оболочки кишечника у людей присутствует слой связанной воды, причем чем больше в организме воды (в частности, у новорожденных), тем этот слой толще, и в большей степени препятствует всасыванию жирорастворимых веществ. У новорожденных слабо развиты механизмы активного транспорта, низка активность ферментов, освобождающих ЛС из их эфиров. В результате принятое перорально ЛС всасывается медленнее, чем у грудных детей, его концентрации в плазме крови и в тканях ниже и часто недостаточны для развития терапевтического эффекта, тем более что параллельно происходят перераспределение, биотрансформация и экскреция препарата из организма. Тем не менее следует отметить, что общей закономерности в изменении скорости всасывания лекарств из ЖКТ у детей нет. Всасывание из кишечника ЛС угнетается при наследственных синдромах мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина и их аналогов, например допамина, добутамина), при приеме аминогликозидов (гентамицина, амикацина и т.д.) и других (например, ампициллина) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции. Учитывая сказанное выше, пероральное назначение ЛС у новорожденных используют редко, особенно при интенсивной терапии. При прохождении через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через печень и легкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (под последней подразумевают весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного препарата до его попадания в системный кровоток). Пресистемная элиминация происходит под действием ферментных систем печени, а также кишечника и легких (последние схожи с ферментами печени, но обладают меньшей активностью). Таким образом, уже в стенке кишечника некоторые ЛС (пропранолол и др.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность, однако у детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика, что облегчает всасывание данных препаратов. Доля лекарственного препарата, поступающая в системный кровоток в активной форме, соответствует понятию «биодоступность» (биоусвояемость) ЛС. Следует подчеркнуть, что инактивация ЛС может происходить и в ЖКТ под влиянием пищеварительных ферментов и микрофлоры, кроме того, некоторые ЛС могут связываться компонентами пищи, в том числе и грудного молока. При сублингвальном и суббукальном введении ЛС не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2-3 раза быстрее, чем при пероральном приеме) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала. Эти пути введения в неонатальной практике используют очень редко из-за трудности контроля и местного раздражающего действия ЛС. РЕКТАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Ректальное введение ЛС (в виде ректальных свечей) не всегда сопровождается ожидаемым эффектом, так как всасывание из прямой кишки непредсказуемо. С одной стороны, отсутствие пищеварительных ферментов, щелочная среда, поступление ЛС после всасывания в нижнюю геморроидальную, а затем нижнюю полую вены, минуя печень, способствует их большей утилизации, однако небольшая поверхность всасывания (по сравнению с поверхностью слизистых оболочек всей тонкой и толстой кишки) и во многих случаях его малая продолжительность (из-за раздражения слизистой оболочки, вызывающего рефлекторное опорожнение кишечника) препятствуют всасыванию ЛС, поэтому конечная эффективность ректального введения весьма вариабельна. При введении ЛС в виде ректальных свечей концентрация их в крови обычно ниже, чем после приема такой же дозы перорально. В то же время установлено, что при введении эритромицина в форме ректальных свечей его концентрация в крови сопоставима с таковой при перораль- ном приеме. В настоящее время с помощью ректальных свечей вводят, например, интерферон альфа-2Ь («Виферон» — комплексный препарат, также содержащий витамин Е и аскорбиновую кислоту). С помощью клизмы ЛС вводят после очищения кишечника, что позволяет создать в крови такую же концентрацию препарата, как и после внутривенного введения, но с большим латентным периодом. При введении с помощью клизмы ЛС, оказывающих раздражающее действие на слизистые оболочки, необходимо добавление слизи из крахмала (или других обволакивающих веществ), в противном случае может развиться проктит. В отечественной неонатологии введение ЛС с помощью клизм практически не используют. ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ Ингаляции аэрозолей широко используют для ликвидации бронхиальной обструкции, а также для устранения воспаления дыхательных путей, разжижения мокроты и др. Следует помнить, что в зависимости от величины частиц аэрозоля ЛС проникают в дыхательные пути на разную глубину: чем меньше частица, тем глубже она проникает в дыхательные пути и легче всасывается, оказывая при этом не только локальный, но и резорбтивный эффект. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки (откуда в дальнейшем попадают в желудок), размером 10-20 мкм проникают в гортань, 6 мкм — в респираторные бронхиолы, 2 мкм — в предальвеолярный проход, 1 мкм — в альвеолы. Всасывание происходит преимущественно из конечных отделов дыхательных путей. Ингаляционный путь введения обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных эффектов (особенно при введении жирорастворимых веществ), так как абсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает таковой ЖКТ. Попавшее на поверхность бронхов ЛС вызывает преимущественно местное действие (бронходилатацию, разжижение мокроты, противовоспалительный эффект и т.п.). В отделениях новорожденных ингаляционным путем вводят B2- адреномиметики (фенотерол) для снятия бронхообструкции, а также ингаляционные глюкокортикоиды. Быстрое всасывание ЛС с обширной поверхности дыхательных путей используют при реанимации, в частности для устранения остановки сердца или тяжелых приступов желудочковых аритмий. Для этого инсталлируют в интубационную трубку водные (!) растворы эпинефрина, атропина, лидокаина (при остановке сердца и выраженной брадикардии — менее 60 в минуту, на фоне закрытого массажа сердца) в дозах, аналогичных таковым при внутривенном введении. Такой способ введения эпинефрина также используют при оказании первой помощи новорожденным с асфиксией и тяжелой брадикардией. Введение в дыхательные пути препаратов сурфактанта позволило существенно повысить выживаемость детей с очень низкой массой тела и начинающимся СДР (более эффективно профилактическое назначение препаратов сурфактанта в первые минуты жизни недоношенным с ЭНМТ). ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Интраназальное введение ЛС можно применять для получения не только местного, но и резорбтивного эффекта. Подслизистая оболочка полости носа (в обонятельной области) через периневральное пространство обонятельных нервов связано с субарахноидальным пространством, из которого ЛС может легко поступать в мозг. С учетом этого интраназально вводят транквилизатор мидазолам (0,1-0,2 мг/кг) для седатации, ликвидации послеоперационного стресса. Эффект развивается в те же сроки, что и при внутримышечном введении препарата. Таким же способом можно вводить наркотические анальгетики, средства для общей анестезии (кетамин). Интраназальное введение Л С удобно при оказании помощи детям с нарушенным периферическим кровообращением, у которых всасывание ЛС, введенных внутримышечно, происходит медленно, а внутривенное введение по тем или иным причинам невозможно. Широко применяют интраназальное введение ЛС при ринитах, отитах. Следует помнить, что при капельном интраназальном введении концентрированных растворов, предназначенных для лечения ринитов у взрослых (эфедрина и др.), у новорожденных и грудных детей возможна остановка дыхания. Поэтому новорожденным в настоящее время чаще интраназально вводят турунды, смоченные раствором ЛС низкой концентрации. Для лечения отитов также используют введение ЛС в наружный слуховой проход (например, ушные капли «Отипакс» и др.). ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ При нанесении ЛС на кожу для получения локального эффекта возможно развитие резорбтивного (системного) действия препарата. Всасывание с поверхности кожи наиболее легко происходит у новорожденных и детей до 1 года, а также у детей любого возраста с поврежденной кожей (опрелости, ожоги, раны и пр.). Следует отметить опасность применения присыпки, содержащей борную кислоту. Фармакологический комитет СССР 22.12.1986 г. запретил использовать любые препараты борной кислоты у детей. Даже при наружном применении борная кислота быстро всасывается и проникает в ткани, вызывая снижение чувствительности сосудов к сосудосуживающим веществам (адреналину, норадреналину, ангиотензину и др.), что может привести к развитию коллапса, нарушению функции почек и летальному исходу. Опасно наносить на обожженную поверхность кожи большие количества противогрибковых препаратов, обладающих ототоксическим действием (полимиксин В и др.). Всасывание с поверхности кожи глюкокортикоидов может вызвать обострение язвенных поражений желудка, угнетение функции надпочечников. Установлено, что у новорожденных, особенно глубоко недоношенных, при повторных обработках культи пуповины или обширных поверхностей кожи препаратами йода возможно угнетение функции щитовидной железы. Поэтому у новорожденных следует воздерживаться от массивных обработок кожи растворами йода. ПОДКОЖНОЕ И ВНУТРИМЫШЕЧНОЕ ВВЕДЕНИЕ Подкожное и внутримышечное введение используют либо при плохом всасывании ЛС из ЖКТ, либо для получения быстрого эффекта. Преимущества инъекций — точность дозировки, использование меньших доз (по сравнению с пероральным введением), быстрое наступление эффекта. Впрочем, следует отметить, что внутримышечное или подкожное введение целесообразно только у детей с нормальной гемодинамикой. При ее нарушении (интоксикация, снижение АД, шок и др.) всасывание ЛС из мышц и тем более из подкожной клетчатки существенно замедляется; при повторном введении в них могут образовываться депо ЛС, из которых препарат при улучшении гемодинамики быстро попадает в кровь и может вызвать токсические эффекты. Поэтому при нарушениях гемодинамики ЛС предпочтительно вводить внутривенно. Также следует помнить, что подкожно нельзя вводить раздражающие, кислые, щелочные, гипертонические растворы, так как они вызывают сильное раздражение, боль, а некоторые ЛС (кальция хлорид, сердечные гликозиды, кислота аскорбиновая, эритромицин) — некроз тканей. Внутримышечное введение некоторых ЛС также может вызвать некроз тканей (сердечные гликозиды). ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ Внутривенное введение Л С следует проводить медленно (в течение 1-3 мин), чтобы препарат оказался разведенным в возможно большем объеме крови. Особенно осторожно детям следует вводить гипертонические растворы, так как они могут повреждать эндотелий и способствовать образованию тромбов, кроме того, они способны повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что увеличит поступление в головной мозг как самого ЛС, так и жидкой части крови. В табл. 50-2 приведены сведения об осмолярности растворов наиболее часто применяемых ЛС. Перед внутривенным введением ЛС необходимо точно выяснить в каком растворе его следует разводить и каковы рекомендации по темпу введения препарата. Некоторые ЛС надо вводить очень медленно в течение 4-6 ч и более. У только что родившегося ребенка при необходимости внутривенного введения ЛС используют, как правило, пупочные сосуды. В течение 10-15 мин после рождения еще функционирует венозный (аранциев) проток и приблизительно 50% введенного препарата попадает в нижнюю полую вену, минуя печень. В прошлом катетер, установленный в нижнюю полую вену, использовали для длительных (в течение нескольких дней) внутривенных вливаний. В дальнейшем выяснилось, что такой путь введения способствует развитию язвенно-некротического энтероколита, тромбозов портальных сосудов, увеличивает частоту сепсиса. Поэтому в настоящее время пупочные катетеры используют в течение нескольких часов, а при необходимости продолжения инфузий устанавливают катетер в одну из центральных вен (бедренную, нижнюю полую, верхнюю полую). Положение катетера необходимо контролировать рентгенологически или с помощью УЗИ Таблица 50-2.0смолярность растворов некоторых ЛС отечественного производства * рН растворов глюкозы варьирует от 3 до 4 в зависимости от стабилизатора. | Препарат | Осмолярность | Препарат | Осмолярность |
| 0,9% раствор натрия хлорида | 283,0+0,5 | Бензилпенициллина | 928,8±13,0 |
| | | натриевая соль, 200 000 ЕД/мл | |
| 5% раствор глюкозы* | 300,6+1,6 | Ампициллин 100 мг/мл | 869,3+2,7 |
| 10% раствор глюкозы* | 618,2+1,0 | 2,4% раствор аминофиллина | 133,2+1,6 |
| 20% раствор глюкозы | 1282,0±3,8 | Калия и магния аспарагинат | 741,6+0,8 |
| 40% раствор глюкозы | 3242,2+23,6 | 10% раствор кальция хлорида | 1280,4+1,7 |
| Декстран [ср. мол. масса 50 000- | 252,5±12,1 | 25% раствор магния сульфата | 1051,6+1,6 |
| 70 000] | | | |
| Декстран [мол. масса 30 000-40 | 317,8+4,1 | 0,5% раствор прокаина | 24,6+0,4 |
| 000] | | | |
| 5% раствор аминокапроновой | 649,0±7,8 | 0,25% раствор прокаина | 8,4+0,5 |
| кислоты | | | |
| 4% раствор натрия | 764,4+6,3 | 5% раствор аскорбиновой | 453,3+33,9 |
| гидрокарбоната | | кислоты | |
| 15% раствор маннитола | 941,0+2,3 | 1% раствор менадиона натрия | 129,3+0,6 |
| | | бисульфита | |
| Дротаверин | 1526,5+20,5 | 1% раствор рибофлавина | 52,8+0,9 |
| Метоклопрамид | 189,3+3,8 | 5% раствор пиридоксина | 362,0+10,2 |
| 20% раствор натрия оксибата | 3269,0±128,9 | 20% раствор пирацетама | 1510,0+1,8 |
| 50% раствор метамизола натрия | 3375,7+35,1 | Раствор кокарбоксилазы | 440,0+5,8 |
| 10% раствор альбумина | 147,8+10,8 | Свежезамороженная плазма | 264,8+2,5 |
| 4% раствор калия хлорида | 3159,0+41,4 | Концентрированная | 331,3+1,2 |
| | | свежезамороженная плазма | |
> При длительном ПП для профилактики тромбозов на 1 мл переливаемого раствора добавляют 0,2-0,5 ЕД гепарина натрия. Внутривенные инфузии проводят медленно с помощью инфузионных насосов или капельно, так как у новорожденных легко возникает гиперволемия. Объем суточной инфузии зависит от гестационного и постнатального возраста ребенка, характера патологического процесса, возможностей ЖКТ по утилизации ЭП. При инфузионной терапии очень важно соблюдать правила асептики и антисептики. Недостатки инъекционного введения ЛС (в наибольшей степени внутривенного, но также и внутримышечного, и подкожного) включают возможность передозировки, развития тромбозов и гиперволемии, инфицирования. ЭНДОЛЮМБАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ Эндолюмбальное введение ЛС в неонатологии используют очень редко. Прежние установки на необходимость эндолюмбального введения антибиотиков при менингитах в настоящее время признаны нецелесообразными, поскольку при высокой концентрации соответствующего антибиотика в крови он в достаточном количестве присутствует и в СМЖ. Важно помнить, что не все антибиотики хорошо проникают в СМЖ. В настоящее время при гнойных менингитах у новорожденных предпочтение отдают цефотаксиму, цефтазидиму, амикацину. При неэффективности вышеперечисленных препаратов по строгим показаниям используют хлорамфеникол, который хорошо проникает в СМЖ, но имеет много побочных эффектов (в зависимости от дозы — угнетение эритропоэза, «серый» синдром, независимо от дозы — гипопластическую анемию). Тем не менее, при возникновении вентрикулита, антибиотики все же вводят непосредственно в СМЖ (через катетер, установленный в желудочки мозга).