Синдром Рейе — патологический синдром неизвестной этиологии, проявляющийся симптомами токсической энцефалопатии и сопровождающийся жировой дистрофией внутренних органов, преимущественно печени и мозга. Впервые заболевание описано в 1963 году Rеуе и соавт., которые наблюдали случай острой жировой дегенерации внутренних органов, протекавший в сочетании с острой энцефалопатией. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Географическое распространение синдрома очень неравномерно: заболевание чаще всего встречается в США и в Таиланде. Гораздо реже оно наблюдается в Канаде и Великобритании. Среди стран континентальной Европы это заболевание встречается относительно чаще в Чехии, Словакии, тогда как во Франции довольно редко. При этом в США отмечено более легкое течение заболевания, чем в Великобритании и Австралии. Ежегодно в США регистрируется 200—250 случаев синдрома Рейе. В нашей стране в последние годы наблюдается увеличение числа случаев этого заболевания. Синдром Рейе описан у детей различного возраста: от нескольких месяцев и старше 14 лет. В 35% случаев заболевание возникает в течение 1-го года жизни, 15% — между 1 и 3 годами, 50% — между 3 и 14 годами. Наибольшая заболеваемость в США отмечается среди детей старшего возраста и подростков, а в Австралии и Великобритании две трети заболевших — дети в возрасте до 3 лет. ЭТИОЛОГИЯ заболевания окончательно не установлена. В литературе обсуждается вирусная, токсическая и дисметаболическая этиология синдрома Рейе. Синдром развивается после почти всех известных вирусных заболеваний, особенно во время эпидемий, чаще зимой или весной. Различают инфекционную фазу и фазу энцефалопатии. Наиболее часто ему предшествуют грипп, обусловленный вирусом А или В, аденовирусная инфекция, ветряная оспа, энтеровирусная (Коксаки и ECHO) инфекция. Токсическое происхождение синдрома Рейе предполагается на основании своеобразных морфологических изменений, обнаруживаемых в гистологических препаратах. Указывается на возможную роль птеридина, изопропилового алкоголя, афлотоксина В (метаболитов грибка Aspergillius flaus), пестицидов, органо фосфатов и медикаментозных препаратов (тетрациклинов, препаратов висмута, салицилатов и др.). Афлатоксины содержатся в некоторых продуктах питания. Их, например, традиционно использует население Юго-Восточной Азии, именно с этим связывают относительно высокую частоту случаев синдрома Рейе в Таиланде. Многие авторы указывают на большую роль в развитии заболевания бесконтрольного приема медикаментов, особенно салицилатов, поскольку после отказа от салицилатов при респираторных инфекциях у детей распространенность синдрома Рейе снизилась. Но синдром Рейе может развиваться после назначения других антипиретиков, антигистаминных, противорвотных, противотуберкулезных препаратов, тетрациклинов и др. К другим возможным экзогенным факторам относятся множественные укусы шершней и инсектициды. Эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют о синергическом влиянии нескольких факторов на восприимчивую субпопуляцию. На этом основании было проведено много исследований с целью определить характер гипотетического врожденного или приобретенного дефекта метаболизма, который делает некоторых детей более уязвимыми к вирусным инфекциям или к влиянию потенциально гепатотоксических веществ (включая некоторые лекарства). ПАТОГЕНЕЗ заболевания активно изучается. Считают, что синдром Рейе относится к митохондриальным цитопатиям. Согласно последним данным, в основе синдрома Рейе лежат изменения митохондрий, которые играют исключительную роль в энергообеспечении организма. Повреждения митохондрий значительно уменьшают запасы гликогена, нарушают метаболизм жирных кислот. Вследствие этого в гепатоцитах появляются жировые включения. Кроме того, у больных с синдромом Рейе обнаружен дефицит орнитин-карбамилтрансферазы и карбамилфосфатсинтетазы, что позволяет предполагать индуцированный или врожденный дефицит в метаболизме аммиака. Карбамилфосфатсинтетаза катализирует превращение аммиака в карбамилфосфат, а орнитин-карбамилтрансфераза реагирует с орнитином и карбамилфосфатом с образованием цитруллина. Именно этим обстоятельством объясняется стеатоз печени и неврологические нарушения. Предлагается два возможных механизма: 1) блок в цикле мочевины на стадии орнитин-карбамилтрансферазы, вызванный уменьшением или отсутствием ферментативной активности, что наблюдается при «наследственном» типе синдрома Рейе; 2) селективные повреждения мембран и ферментов митохондрий, участвующих в метаболизме аммиака, что характерно для «приобретенного» типа этого синдрома. Некоторые экзогенные соединения и такие эндогенные метаболиты, как жирные кислоты, вмешиваются в интрамитохондриальный транспорт и ферментативную активность. Уменьшение продукции АТФ угнетает цикл мочевины, создавая гипераммониемию, тогда как неокисленные жирные кислоты инкорпорируются в липиде, внутри печеночных клеток. При синдроме Рейе печень увеличена в размерах, гепатоциты больших размеров с бледной цитоплазмой. Гистологические исследования выявляют диффузную массивную жировую перегрузку всей паренхимы печени, особенно по периферии долек. Наряду с этим отмечаются значительное уменьшение содержания гликогена и полное отсутствие воспалительных инфильтратов. При электронной микроскопии основным морфологическим признаком является поражение митохондрий гепатоцитов, возникающее параллельно течению клинических симптомов синдрома. Кроме того, у больных с синдромом Рейе повреждается мозг, поскольку он содержит большое количество митохондрий по сравнению с другими тканями. В мозгу определяется высокий уровень жирных кислот, гипогликемия, гипераммониемия. Увеличение содержания октановой кислоты вызывает нейротоксическое действие и увеличение внутричерепного давления. Морфологические изменения в ЦНС напоминают поражение при острых энцефалопатиях (дегенерация нейронов при отсутствии воспалительных изменений). Жировая дистрофия легкой степени обнаруживается в других внутренних органах (миокарде, поджелудочной железе, иногда в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев). Вместе с тем, приведенные выше гипотетические механизмы недавно были оспорены: уменьшение концентрации АТФ при синдроме Рейе наблюдается непостоянно; отсутствует строгая корреляция между концентрацией АТФ в печени и клинической тяжестью болезни; отсутствуют различия активности гликолитичсских ферментов печени у детей, страдающих синдромом Рейе, и здоровых. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Синдром Рейе с одинаковой частотой обнаруживают у мальчиков и у девочек, обычно в возрасте до 14 лет, однако описаны случаи заболевания у взрослых. У большинства детей с синдромом Рейе отсутствуют какие-либо особенности в анамнезе. В частности, никогда не бывает указаний на предшествующее хроническое нарушение питания, что могло бы объяснить наличие стеатоза печени. В клиническом течении синдрома Рейе выделяют 4 фазы: продромальную, начальную, фазу развернутого токсикоза и обратного развития. Продромальная фаза обычно проявляется клиникой банальной острой респираторной вирусной инфекции, иногда болью в животе, может отмечаться лихорадка (температура обычно повышается до 39—40° С). Клинические симптомы начальной фазы возникают через 3—7 дней. Одним из характерных признаков начальной фазы является наличие обильной рвоты (фонтаном), спутанности сознания, атаксии (расстройства координации движения): в дальнейшем может развиться делирий, сопровождающийся резким возбуждением, двигательным беспокойством, галлюцинациями и судорожным сокращением конечностей. К 5—7-му дню болезни гепатомегалия достигает максимальной величины. Фаза развернутого токсикоза характеризуется двумя ведущими клиническими синдромами токсикоза: неврологическими расстройствами поражения ствола мозга на фоне недостаточности периферического кровообращения и нарушениями функции печени. В этой фазе на начальном ее этапе признаки поражения печени отходят на второй план, на первый план выдвигается неврологическая симптоматика. Считают, что неврологическая симптоматика главным образом связана с отеком мозга, пусковым механизмом которого является гипераммониемия. Энцефалопатия очень быстро прогрессирует в делирий и кому. Кома обычно появляется через несколько часов после начальной фазы токсикоза. Заметной особенностью комы при синдроме Рейе является ее внезапное развитие, повышение мышечного тонуса в раннем периоде, у некоторых больных — появляются симптомы децеребрационной ригидности. При дальнейшем течении процесса быстро присоединяется симптоматика, обусловленная поражением ствола головного мозга: расстройства дыхания и кровообращения, мышечная гипотония и арефлексия. Клонические судороги сменяются генерализованными тоническими, которые очень тяжело поддаются терапии. Наблюдается ригидность затылочных мышц. Симптомы Кернига и Брудзинского отрицательные. Печень умеренно увеличена, нормальной или повышенной плотности. Селезенка нормальной плотности. Обычно отсутствует желтуха. Ранним и патогномоничным признаком развернутого токсикоза считают геморрагический синдром, который первоначально проявляется рвотой цвета кофейной гущи, в дальнейшем — гематурией и кровоточивостью из мест инъекций. Иногда отмечаются петехиальные высыпания. Кровоточивость связана со снижением влияния факторов протромбинового комплекса и с гипофибриногенемией, обусловленными печеночной недостаточностью. ИийгепЬосЬег (1972) предложил классификацию стадийности развития фазы развернутого токсикоза: — стадия I: ребенок в состоянии ступора или делирия и может быть пробужден на короткое время болевыми раздражениями; — стадия II: ребенок не может быть пробужден сильными раздражениями, но они вызывают отведение или сгибание конечностей; — стадия III: болевые раздражения вызывают симптомы децеребрации со стороны верхних конечностей; зрачковые рефлексы и спонтанные дыхательные движения сохранены; — стадия IV: общая гипотония без реакции на болевые раздражения; отсутствие спонтанных дыхательных движений и реакции зрачков на свет. При лабораторном исследовании наиболее постоянным и характерным признаком начального периода синдрома Рейе является гипераммониемия. Уровень гипераммониемии в 5—10 раз превышает норму (выше 300 мкг/л). Гипераммониемия быстро исчезает, и уже с 3—4-го дня заболевания уровень ее снижается или может достичь пределов нормы. Повышение концентрации аммиака и снижение уровня цитруллина в крови могут объясняться снижением активности ферментов цикла Кребса в результате острого повреждения митохондрий в печени, что сочетается со снижением активности митохондриальных ферментов. У больных синдромом Рейе повышается активность сывороточных трансаминаз. Их активность увеличивается до 2,5—5 ед. и больше. При этом содержание билирубина и активность щелочных фосфатаз обычно не изменены. Мочевина крови также всегда остается в пределах нормы. Иногда определяются общая гипераминоацидурия, а при исследовании аминокислот в сыворотке обнаруживают высокий уровень глутамина, аланина и лейцина, а также глутаминовой кислоты. Очень часто, преимущественно у детей раннего возраста, обнаруживается гипогликемия, но этот показатель является менее постоянным. Гипогликемия выявляется приблизительно в 50% случаев, чаще при тяжелом течении заболевания и у детей в возрасте до 2 лет. Это, возможно, является следствием подавления цикла лимонной кислоты. В связи с развитием печеночной недостаточности возникают гипоальбуминемия и гипопротромбинемия, снижается синтез протромбинового комплекса, фибриногена и антитромбина III. Обычно отмечается умеренное снижение содержания I, II, V, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови. Уровень VIII фактора и число тромбоцитов остаются в норме. Продукты деградации фибрина отсутствуют, что свидетельствует против наличия внутрисосудистой коагуляции. Часто может обнаруживаться метаболический ацидоз или дыхательный алкалоз. Типичной для синдрома Рейе является ликворная гипертензия при нормальном составе спинномозговой жидкости, за исключением снижения уровня сахара. Окончательный диагноз синдрома Рейе устанавливают только с помощью пункционной биопсии, при которой выявляют различную степень жирового перерождения гепатоцитов, истощение запасов гликогена и отсутствие некроза гепатоцитов и воспалительных инфильтратов. Этот массивный стеатоз возникает, начиная с первых часов заболевания. При электронной микроскопии выявляют набухание и изменение формы митохондрий и множество пероксисом. Активность сукцинатдегидрогеназы снижена или не определяется. В почках обнаруживают жировую дистрофию проксимальных канальцев. Миокард также в состоянии жировой дистрофии; отмечается выраженный отек мозга. При электронной микроскопии изменения митохондрий нервных клеток напоминают таковые в печени. Дифференциальный диагноз синдрома Рейе проводится, в первую очередь, с менингитами, энцефалитами и заболеваниями, сопровождающимися поражением печени. При менингите в клинической картине на первый план выступают симптомы менингеального синдрома: головная боль, рвота, гиперестезия, положительные симптомы ригидности мышц затылка, Кернига, Брудзинского. Если менингит осложняется отеком мозга, то наблюдается нарушение сознания и судороги. В отличие от синдрома Рейе, при менингите всегда выявляются изменения в ликворе. Кроме того, состояние, подобное синдрому Рейе с его клиническими, биохимическими и гистологическими особенностями, может развиваться при различных нарушениях обмена веществ. У детей младшего возраста при этом очень важно исключить изменения в цикле мочевины, процессе митохондриального бета-окисления жирных кислот и особенно недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней и большой длиной цепи. Для исключения этих нарушений обмена веществ необходимо проведение специальных исследований. В отличие от синдрома Рейе, при обменных нарушениях митохондрий при электронной микроскопии биоптата печени не изменены. Таким образом, целесообразно провести это исследование. ЛЕЧЕНИЕ. При подозрении на синдром Рейе дети должны госпитализироваться в отделения реанимации или интенсивной терапии. Лечебные мероприятия необходимо направить на борьбу с отеком мозга, коррекцию метаболических нарушений и улучшение функции печени. Отек мозга требует применения дегидратационной терапии. Салуретики вводят через каждые 6—12 ч. При отсутствии эффекта от применения салуретиков (фуросемид 1—3 мг/кг) используют осмодиуретик маннитол — 10%-й раствор (0,5—1 г сухого вещества на кг) в сочетании с реополиглюкином в соотношении 1:3. Многие авторы рекомендуют применение маннитола в дозе 1—2 г/кг в течение 1 ч каждые 4—6 ч или 1,5—2 г/кг в течение 15 мин каждые 6 ч. Постоянный контроль внутричерепного давления может быть обеспечен внутрижелудочковым или субарахноидальным катетером. Гипервентиляция в сочетании с внутривенным введением маннитола позволяет добиться падения высокого внутричерепного давления, однако последнее может вновь спонтанно внезапно возникнуть и привести к летальному исходу. Для ликвидации отека мозга можно использовать глицерин (глицерол). Производят внутривенное медленное (1,5 мл в 1 мин) введение 20%-го раствора глицерина, содержащего 0,45% натрия хлорида. Раствор глицерина снижает внутричерепное давление у детей через 10—20 мин. Однократная доза глицерина — 1 г/кг массы тела. Эти препараты можно назначать по 0,5—0,7 г/кг орально с фруктовым соком или через зонд. Неврологические расстройства, сопровождающиеся нарушениями сердечной деятельности и дыхания, требуют перевода больного на управляемое дыхание; для ликвидации нарушений центральной гемодинамики назначают симпатомиметические средства, норадреналин или мезатон. Можно использовать предшественник адреналина — допамин в дозе 10 мкг/кг/мин, который вводят с глюкокортикоидом (5—10 мг/кг). Проводят оксигенотерапию. С целью ликвидации гипогликемии, клеточного гипоэнергоза, детоксикации внутривенно струйно вводят 20%-й раствор глюкозы из расчета 4—5 мл/кг (или 0,6 г/кг/ч). Раствор глюкозы вводят без инсулина, но с растворами калия и кальция. Некоторые авторы считают патогенетической противосудорожной терапией при синдроме Рейе назначение 1%-го раствора тиопентал-натрия. Так как дозу тиопентал-натрия заранее рассчитать нельзя, его вводят медленно до получения клинического эффекта. Тиопентал-натрия в виде 5%-го раствора можно ввести внутримышечно из расчета 0,5 мл/кг. С целью улучшения функции печени назначают фенобарбитал, который вызывает «индукцию» ферментов, в частности, повышает активность микросомальных ферментов печени, участвующих в биотрансформации лекарственных препаратов, в инактивации билирубина. Фенобарбитал назначают по 1—2 мг/кг (его выпускают в порошках и таблетках по 0,005, 0,05 и 0,1 г). Период полувыведения фенобарбитала настолько велик, что позволяет назначать его суточную дозу в один прием после достижения стабильной концентрации в крови. Фенобарбитал не может использоваться как противосудорожное средство, так как нет инъекционных форм препарата. Для улучшения функции печени и увеличения содержания гликогена используют внутривенное введение 20%-го раствора глюкозы по 20— 30 мл/кг массы тела с инсулином (1 ЕД на 5 г глюкозы). На начальном этапе печеночной недостаточности назначают преднизолон из расчета 2—3 мг/кг, при тяжелом поражении печени и печеночной коме — до 10 мг/кг. Кроме того, назначают дексаметазон; его выпускают в ампулах по 1 мл, содержащих 0,004 г (4 мг). Внутривенно или внутримышечно вводят 0,5—1 мл. Дексаметазон в 7 раз активнее преднизолона и в 35 раз активнее кортизона (0,5 мг дексаметазоиа соответствует 3,5 мг преднизолона и 15 мг гидрокортизона). Препарат мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в организме. Дексаметазон как глюкокортикоид защищает клеточные мембраны от повреждающего действия. Таким же эффектом обладает токоферола ацетат — активный антиоксидант, стимулятор синтеза гема и, следовательно, гемосодержащих ферментов (гемоглобина, миоглобина, цитохрома, каталазы, пероксидазы), способствующий улучшению тканевого дыхания. Назначают токоферола ацетат в физиологических дозах: 5—10 мг в сутки детям грудного возраста и 10—15 мг — старшим детям. Можно назначить токоферола ацетат на короткий промежуток времени — 5—7 дней в дозе от 15—30 до 100 мг внутримышечно. При дефиците токоферола ацетата накапливаются супероксидные анионы и другие свободные радикалы кислорода, нарушающие эластичность мембран эритроцитов, структуру эпителия дыхательных путей, сетчатки и многих других органов. Глутаминовая кислота обезвреживает аммиак, образуя безвредный для организма глутамин, усиливающий выведение аммиака почками в виде аммонийных солей. Для внутривенного введения используется глутаминовая кислота, которая выпускается в ампулах в виде 1%-го раствора. Ее вводят внутривенно капельно каждый день или через день: детям до 3 лет — 2 мл, от 3 до 5 лет — 3 мл, от 5 до 10 лет — 5 мл, старше Шлет— 10мл. Доза глутаминовой кислоты может быть увеличена до 1—3 г (100—300 мл 1%-го раствора). Назначают 5%-й раствор аргинина хлорида по 0,5—1,5 мл/кг (в 1 мл содержится 1 ммоль аргинина). Препарат противопоказан при почечной недостаточности, так как может привести к повышению уровня мочевины в крови. Препарат вводят внутривенно капельно, очень медленно. С целью уменьшения процесса жировой дегенерации печени назначают следующие препараты: 1. Холина хлорид, который является источником метальных групп, необходимых для синтеза креатина, метионина, адреналина, стероидных гормонов. Холина хлорид является составной частью фосфолипидов (лецитина), участвующих в транспорте жирных кислот из печени. Вследствие этого он предупреждает жировую дегенерацию печени. Препарат выпускают в виде 20%-го раствора в ампулах по 10 мл. Для внутривенного введения готовят 1%-й раствор, разводя содержимое ампулы в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы. Холина хлорид вводят капельно: 1—3 г препарата (100—200—300 мл) на одно введение. 2. Цианокобаламин. Этот витамин поступает в организм с мясной и молочной пищей, синтезируется микрофлорой кишок. В печени цианокобаламин превращается в кофактор — кобаламид, входящий в состав многочисленных восстанавливающих ферментов. Препарат цианокобаламин оказывает многогранное действие: активирует процессы кроветворения и процессы регенерации тканей. Целесообразность назначения его при печеночной недостаточности объясняется тем, что кобаламид участвует в образовании метионина (донатора метильных групп), используемого для синтеза холина — липотропного фактора. Цианокобаламид выпускают в ампулах в виде 0,003, 0,01, 0,02 и 0,05%-х растворов по 1 мл. Назначают в дозе 30 мкг, вводят внутримышечно, курс лечения — 25—40 дней. 3. Пангамовая кислота является также донатором метильных групп, используемых при синтезе холина, метионина, креатинина, адреналина, стероидных гормонов. Увеличивая образование метионина и холина, пангамовая кислота способствует их активности, предупреждает отложение жирных кислот и жира в гепатонитах. Применяют при гепатитах, сердечной недостаточности (усиливает действие сердечных гликозидов). Пангамовая кислота уменьшает побочные явления кортикостероидов, сульфаниламидных препаратов, аллергические реакции на пенициллин и бициллин. Ее выпускают в таблетках по 0,05 г. Детям назначают: до 3 лет — 0,05 г, 3—7 лет — 0,1 г, 7—14 лет — 0,15 г. Курс лечения — 20— 40 дней. 4. Липоевая кислота и липамид. Липоевая кислота является кофактором многих энзимов, участвующих в жировом и углеводном обмене и в транспорте уксусной и жирных кислот. Благодаря таким фармакологическим эффектам она уменьшает отложение жирных кислот в гепатоцитах и ожирение печени, активизирует метаболическую функцию печени и желчеотделение. В плазме крови снижается уровень общих липидов, холестерина. Липоевая кислота оказывает антитоксическое действие и защищает печень от гепатотоксических веществ. Ее выпускают в порошках по 0,012 г (для детей) и в ампулах по 2 мл 0,5%-го раствора. В порошках применяют внутрь после еды 2—3 раза в день. Липульный раствор вводят внутримышечно 1 раз в день. Однократная доза для детей до 7 лет — 0,012 г, после 7 лет — 0,012—0,025 г. Липамид выпускается в таблетках по 0,025 г. Таблетки принимают внутрь после еды, дозы те же, что и для липоевой кислоты. Для улучшения метаболических процессов в печени назначают тиамин, рибофлавин, фолиевую кислоту. 5. Эссенциале — препарат, содержащий «эссенциальные» (необходимые) фосфолипиды вместе с витаминами. В его составе имеется 2,5 или 5 мг пиридоксина гидрохлорида, 10 мг или 15 мг цианокобаламина, 25 или 100 мг никотинамида и 1,5 или 3 мг пантотената натрия. В капсуле эссенциале содержится 175 мг «эссенциальных» фосфолипидов, 3 мг тиамина, 3 мг рибофлавина, 3 мг пиридоксина гидрохлорида, 3 мкг цианокобаламина, 1—5 мг никотинамида и 3,3 мг ос-токоферола ацетата. Применяют при хронических гепатитах, дистрофиях и циррозе печени, токсических поражениях печени и, в частности, при поражениях, связанных с диабетом, алкоголизмом и др. Препарат улучшает функцию печени, течение ферментативных реакций, биохимические показатели (повышает активность аминотрансфераз), уменьшает желтуху, благоприятно влияет на общее состояние больного. Внутрь назначают по 1 капсуле 1—2 или 3 раза в день в зависимости от возраста. Детям старшего возраста назначают по 2 капсулы 1—2 или 3 раза в день. Содержимое одной ампулы (5 мл) разводят в 100 мл 5%-го раствора глюкозы, вводят внутривенно капельно. При гипоальбуминемии внутривенно вводят 10%-й раствор альбумина. Для предупреждения и лечения геморрагического синдрома назначают викасол (в течение 3 дней), свежезамороженную плазму и другие гемостатические препараты. Дезинтоксикация при глубокой коме (III—IV степени) осуществляется заменным переливанием крови. Обменные гемотрансфузии должны проводиться свежей (не более 24 ч с момента взятия) цитратной кровью. Обменное переливание производится из расчета 11/2 на 2 массы крови и повторяется каждые 8—12 ч, в зависимости от неврологического состояния больного. Результаты контрольных исследований подтверждают значительное снижение летальности под влиянием обменных гемотрансфузии, С целью дезинтоксикации используются также гемосорбция и перитонеальный диализ. ПРОГНОЗ. При спонтанном течении синдрома Рейе летальность достигает 75—80% в течение нескольких дней от начала заболевания. Прогноз чаше неблагоприятный у детей первых 2 лет жизни при наличии выраженной гипогликемии и начальной гипераммониемии (после 3—4-го дня последняя не имеет прогностического значения). Прогноз крайне неблагоприятный, если развилась кома III стадии. После выздоровления возможны неврологические последствия и рецидив заболевания. Но следует отметить, что современное лечение существенно изменило эту высокую летальность и несколько изменило представление о синдроме Рейе как фатальном заболевании.