Принципы иммунотерапии в неонатологии

Инфекционные заболевания бактериальной, вирусной, грибковой и смешанной этиологии — одна из главных причин заболеваемости и смертности новорожденных различного гестационного возраста.

Несмотря на неуклонное совершенствование технологий лечения и выхаживания новорожденных, применение новых мощных антибиотиков, заболеваемость и смертность при инфекционных заболеваниях в период новорожденности остаются высокими.

Правильный выбор иммунотерапевтического подхода, основанный на знании иммунопатогенеза заболевания и учете онтогенетических особенностей иммунной системы новорожденного определенного гестационного возраста, способен существенно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний, предотвратить летальные исходы и инвалидизацию выживших детей, сократить сроки лечения.

Проведение адъювантной (дополнительной) иммунотерапии тяжелых инфекционных заболеваний у новорожденных возможно только теми ЛС, которые официально разрешены для использования неонатологами в РФ. К ним относят:

• препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения;

• Виферон (интерферон-а2b человеческий рекомбинантный в свечах и мази);

• Ликопид (глюкозаминил-мурамил-дипептид в таблетках).

В настоящее время стадию многоцентровых клинических испытаний для применения в неонатологии проходит препарат рекомбинантного человеческого ИЛ-2. Со второго месяца жизни по строгим показаниям возможно применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [филграстим (нейпоген), ленограстим (граноцит)].

При назначении всех перечисленных препаратов необходимо строго учитывать показания, противопоказания, точно соблюдать дозировку и схему введения, проводить контроль эффективности терапии и предупреждать возникновение побочных эффектов.

ИММУНОЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антитела

Антитела (AT) — важнейшие компоненты врожденного и адаптивного механизмов иммунитета.

Биологические функции AT направлены на своевременное распознавание чужеродной информации в виде Аг, специфическое взаимодействие с ним и последующую элиминацию. Важное биологическое свойство IgG — регуляция клеточных эффекторных механизмов иммунного ответа.

При тяжелых инфекциях бактериальной, вирусной и смешанной этиологии, при генерализации бактериальной инфекции резко возрастает потребность в специфических AT классов IgM и IgG. Возникновение транзиторного дефицита AT у новорожденных различного гестационного возраста может быть связано со следующими причинами:

• недостаточным транспортом материнских IgG через плаценту при наступлении родов ранее 36-й недели гестации;

• трансплацентарной передачей IgG только 1 и 3 субклассов;

• интенсивным потреблением иммуноглобулинов и апоптозом В-лимфоцитов в условиях массивной микробной инвазии;

• недостаточным синтезом собственных IgG у новорожденных и детей раннего возраста.

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ) представляют собой высокоочищенные нормальные иммуноглобулины человека. ИГВВ получают из пулированной сыворотки, полученной от 10-20 тыс здоровых доноров с помощью спиртового фракционирования.

Фармакологическое действие препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения обусловлено наличием в их составе большого количества AT, направленных против широкого спектра возбудителей инфекционных заболеваний, а также присутствием в препаратах блокирующих AT. Основные механизмы иммуномодулирующего действия ИГВВ — нейтрализация Аг за счет имеющегося в препаратах естественного титра AT против стандартного набора патогенов и вырабатываемых ими токсинов, нейтрализация циркулирующих AT по механизму идиотип-антиидиотипического взаимодействия, блокада Fc-рецепторов на макрофагах, блокада классического пути активации комплемента (ингибирование Clq, СЗ и С4 компонентов), элиминация циркулирующих иммунных комплексов, диссоциация их отложений в тканях, модуляция продукции провоспалительных цитокинов.

Препараты ИГВВ — эндогенные высокомолекулярные белки.

Основной путь введения этих препаратов — внутривенный. В этом случае биодоступность ИГВВ приближается к 100%. Продолжительность действия препаратов — 3-4 нед, Т1/2 — более 20 дней.

Распределение отдельных компонентов в составе ИГВВ неравнозначно. IgG легко проникают через тканевые барьеры (включая плаценту) и распределяется в экстраваскулярном пространстве. Равновесие достигается в течение 3-5 дней. IgM и IgA преимущественно остаются в кровотоке. Метаболизм препаратов ИГВВ направлен по двум основным путям. Большая часть ИГВВ, связанных с Аг, поглощается тканевыми макрофагами или фагоцитами селезенки и подвергается внутриклеточному протеолизу в лизосомах. Свободные иммуноглобулины (неиспользованные) и часть циркулирующих комплексов попадают в почки, где расщепляются соответствующими протеазами. Конечный продукт расщепления — смесь аминокислот, которые реутилизируются и используются для синтеза эндогенных белков.

В основу классификации препаратов ИГВВ положена особенность AT, содержащихся в составе препаратов. Принято выделять следующие группы препаратов ИГВВ:

• стандартные (поливалентные) иммуноглобулины, содержащие преимущественно AT класса IgG;

• препарат, обогащенный AT классов IgM и IgA и содержащий AT класса IgG;

• гипериммунные препараты, имеющие более высокие концентрации специфических AT класса IgG против определенных инфекционных возбудителей, чем препараты поливалентных ИГВВ.

В настоящее время в РФ зарегистрированы и разрешены к применению в педиатрии следующие препараты ИГВВ (табл. 37-4).

В неонатологии и педиатрии препараты ИГВВ обязательны к применению в комплексной терапии первичных иммунодефицитов и иммунных цитопений.

Среди относительных показаний к использованию стандартных ИГВВ существует два основных направления:

• заместительная терапия для обеспечения иммунной защиты детей с тяжелыми инфекционными заболеваниями бактериальной и смешанной этиологии при снижении содержания AT или их функциональной недостаточности, в том числе у недоношенных детей с ЭНМТ при рождении; Таблица 37-4.

ИГВВ, зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ* "Обращение лекарственных средст

Торговое наименование препарата, фирма изготовитель

Международное непатентованное название

Стандартные (поливалентные) ИГВВ Интраглобин Ф, «Biotest Pharma GMBH», Германия Интратект, «Biotest Pharma GMBH», Германия Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения, «Имбио», Россия Гамимун Н, «Talecris Biotherapeutics INC», США И.Г. ВЕНА Н.И.В., «KEDRION S.p.A.», Италия Хумаглобин, «Teva», Венгрия Октагам, «Octapharma AG», Австрия Иммуновенин, Микроген НПО ФГУП, «Иммунопрепарат», РоссияГабриглобин, «АПФ», Россия Эндобулин, «ВАХТЕН AG», Австрия ИГВВ, обогащенные AT IgM, IgA Пентаглобин, «Biotest Pharma GMBH», ГерманияСпецифические (гипериммунные) ИГВВНеоцитотект, «Biotest Pharma GMBH», Германия Неогепатект, «Biotest Pharma GMBH», Германия

Иммуноглобулин человека нормальныйИммуноглобулин человека нормальный [IgG+lgM+lgA]Иммуноглобулин человека против цитомегаловируса Иммуноглобулин человека против гепатита В

в, 2006 (www.regmed.ru).

• регуляция или модуляция иммунитета при заболеваниях, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы (иммунные тромбоцитопении (аллоиммунные, трансплацентарные, гаптеновые), неонатальная миастения).

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ СТАНДАРТНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Иммунозаместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения

Правила подготовки и введения ИГГВ:

• в случае использования лиофилизированной формы раствор для введения должен быть свежеприготовленным, иметь температуру не ниже комнатной и не должен содержать твердых частиц;

• нельзя смешивать растворы ИГВВ с другими лекарствами;

• введение препарата должно быть медленным, желательно с использованием системы фильтров;

• во избежание бактериального загрязнения неиспользованную часть препарата необходимо выбрасывать.

Суточная доза — 0,4-1,0 г/кг.

Способ введения — внутривенно с помощью инфузионного насоса или капельно. Скорость введения не более 1мл/(кгхч) в первые 15-30 мин введения. При отсутствии симптомов анафилаксии скорость дальнейшего введения можно увеличить до 1,7-2 мл/(кгхч) для недоношенных детей и 1,7-2,5 мл/(кгхч) для доношенных новорожденных.

Кратность введения при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях — 3-5 введений ежедневно или через день (курсовая доза 1-2 г/кг).

Продолжительность курса рассчитывают следующим образом:

• при инфекционных заболеваниях, развившихся у новорожденных с критически низким уровнем IgG в сыворотке крови, - до достижения концентрации IgG не ниже 4-6 г/л при наличии практической возможности для лабораторного контроля содержания IgG в сыворотке крови;

• при иммунных цитопениях (тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия) - ежедневное введение в течение 2-5 дней (средняя суточная доза — 0,4 г/кг; курсовая доза — до 2 г/кг) под контролем общего анализа крови.

Своевременное включение препаратов стандартных ИГВВ в лечение сепсиса и генерализованных вирусных инфекций сопровождается выраженным терапевческим эффектом, способствует снижению летальности и предупреждению тяжелых осложнений.

Профилактическое применение стандартных иммуноглобулинов для внутривенного введения

Профилактическое назначение препаратов ИГГВ обосновано в следующих ситуациях:

• новорожденные с критически низким содержанием IgG в сыворотке крови (3 г/л и ниже) и в первую очередь недоношенные и маловесные дети;

• недоношенные дети с дыхательными нарушениями неинфекционного генеза (болезнь гиалиновых мембран, БЛД, ателектазы, массивная аспирация околоплодных вод), составляющие группу высокого риска развития бактериальной пневмонии или нозокомиальной инфекции другой локализации, а также генерализации инфекционного заболевания.

Суточная доза — 0,4-0,5 г/кг, способ введения — внутривенно с помощью ннфузионного насоса или капельно.

Скорость введения не более 1 мл/(кгхч) в первые 15-30 мин введения. При отсутствии симптомов анафилаксии дальнейшее введение осуществляется со следующей скоростью:

2 мл/(кгхч) у недоношенных;

2,5 мл/(кгхч) у доношенных новорожденных.

Продолжительность курса — 1-3 введения ежедневно или через день. Далее детям с ЭНМТ при рождении, а также детям, страдающим БЛД, однократные введения повторяют каждые 7-14 дней до достижения ими массы тела 1800 г или до выписки из стационара.

Существуют схемы введения препаратов стандартных ИГВВ недоношенным детям с массой тела при рождении менее 1200 г 1 раз в неделю в течение первого месяца жизни. При этом первое введение осуществляют в первые 72 ч жизни ребенка независимо от наличия или отсутствия у него клинико-лабораторных признаков инфекционного заболевания.

При возможности лабораторного контроля уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови заместительную иммунотерапию ИГВВ у новорожденных с критически низким уровнем содержания IgG используют для достижения и поддержания концентрации IgG не ниже 4-6 г/л.

По данным ряда авторов, при профилактическом назначении ИГВВ детям с массой тела при рождении менее 1500 г происходит снижение частоты возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний и летальности.

ИММУН0ГЛ0БУЛИН ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ОБОГАЩЕННЫЙ АНТИТЕЛАМИ КЛАССОВ IGM И IGA (ПЕНТАГЛ0БИН)

Пентаглобин содержит AT всех важнейших циркулирующих классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Пентаглобин — поликлональный и поливалентный иммуноглобулин человека, обогащенный AT класса IgM. Показано, что фагоцитоз при индуцировании IgM в 1000 раз активнее, чем при опосредовании IgG. AT класса ^М также значительно активнее запускают комплемент-зависимый цитолиз бактерий и имеют более высокую способность ингибирования и утилизации продуктов расщепления комплемента, что предотвращает повреждение собственных тканей. Кроме того, AT к грамотрицательным возбудителям и эндотоксину грамотрицательных бактерий сконцентрированы в иммунноглобулиновой фракции класса IgM.

Это особенно важно для новорожденных, так как в антенатальный период к плоду через плаценту от матери переходят только AT класса IgG. AT класса IgM через плаценту не проходят, что наряду с низкой способностью новорожденного к синтезу собственных иммуноглобулинов способствует недостаточной его защищенности от грамотрицательных возбудителей (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996).

Пентаглобин содержит более высокие концентрации AT против основных бактериальных Аг (Е. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, St. aureus, St. epidermidis, Sir. viridans, Str. pyogenus, р-гемолитический стрептококк, легионелла, иерсиния) по сравнению со стандартными поливалентными препаратами иммуноглобулина человека. Он содержит также достоверно более высокие концентрации антиэндотоксиновых AT. Помимо антибактериальных AT в составе пентаглобина находятся в высоких титрах нейтрализующие AT к вирусам группы герпеса (1:42200), вирусу Эпстайна-Барр (1:286), краснухи (1:128), парвовирусу В19 (1:1000), вирусам парагриппа 1, 2, 3-го типов, ветряной оспы, вирусам Коксаки В!-У, вирусам полиомиелита 1, 2 и 3-го типов, аденовирусу, вирусам гепатита А и В, к ЦМВ и др.

Пентаглобин обладает улучшенной комплексной технологией вирусинактивации, соответствующей международным требованиям.

Показания к назначению пентаглобина:

тяжелые инфекции бактериальной, вирусной и смешанной этиологии (в первую очередь неонатальные бактериальные инфекции грамотрицательной этиологии); сепсис у новорожденных и детей раннего возраста;

профилактика инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойно- септических заболеваний;

• заместительная терапия при первичных и вторичных иммунодефицитах. Независимо от характера заболевания пентаглобин назначают новорожденным и грудным детям по 5 мл/(кгхсут), детям старшего возраста — по 3-5 мл/(кгхсут).

Пентаглобин вводят ежедневно в течение 3 дней или через день. Необходимость повторного введения зависит от клинического течения болезни. Обязательное условие правильного применения Пентаглобина — соблюдение рекомендуемой скорости введения препарата. Новорожденным и грудным детям вводят не более 1,7 мл/(кгхч) препарата с помощью инфузионного насоса. Общая продолжительность внутривенной инфузии - не менее 2 ч.

Хранить препарат необходимо в защищенном от света месте при температуре 2-8 °С. Не замораживать!

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ГИПЕРИММУННЫЕ) ИГВВ

В данную группу входят препараты, содержащие высокие титры антител IgG к определенным Аг. Для приготовления этих препаратов отбирают доноров с естественным высоким титром AT против возбудителей (ЦМВ, вирус гепатита В) либо доноров, заранее иммунизированных против определенного микроорганизма (стафилококк).

Специфический противоцитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения (НеоЦитотект)

Долгие годы терапия тяжелых форм внутриутробной ЦМВИ строилась исключительно по синдромологическому принципу, так как эффективные виростатики (ганцикловир, фоскарнет натрия) токсичны и запрещены для использования в неонатологии. НеоЦитотект не токсичен и хорошо переносится, что позволяет использовать его как этиотропное лекарственное средство в комплексной терапии острой ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста.

Показания к назначению неоцитотекта у детей — острая ЦМВИ у недоношенных, новорожденных и грудных детей, профилактика и лечение ЦМВИ у детей с первичными и вторичными иммунодефицитами, профилактика и лечение ЦМВИ у серонегативных детей-реципиентов после трансплантации костного мозга или внутренних органов.

НеоЦитотект — препарат иммуноглобулинов человека, полученных из плазмы доноров с высоким титром анти-ЦМВ AT. Содержание AT к ЦМВ в неоцитотекте не менее 100 ЕД/мл. Необходимо подчеркнуть большую активность препарата неоцитотект по сравнению с классическим цитотектом (100 ME нейтрализующей активности в 1 мл вместо 50 ME). Распределение подклассов IgG соответствует физиологической норме. НеоЦитотект обладает улучшенной вирусинактивацией.

Перед введением неоцитотекта нужно убедиться, что раствор прозрачен или слегка опалесцирует. Непрозрачный или содержащий осадок раствор применять запрещено. Перед введением препарат необходимо согреть до комнатной температуры. НеоЦитотект предназначен для внутривенной инфузии.

При манифестных формах ЦМВИ НеоЦитотект назначают из расчета 1 мл/(кгхсут) с введением через 1 день до исчезновения клинико-лабораторной симптоматики острой ЦМВИ, минимальный курс — 3-5 введений.

Начальная скорость инфузии при массе тела более 5 кг составляет 0,1 мл/(кгхч). Для новорожденных и недоношенных детей начальная скорость введения составляет 0,3-0,5 мл/(кгхч), но не более 1 мл/ч. Через 10 мин при хорошей переносимости препарата скорость можно постепенно увеличить до 0,8 мл/(кгхч).

Препарат не подлежит предварительному разведению. НеоЦиотект нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Однако, принимая во внимание малый объем раствора НеоЦитотекта, используемый для разовой инфузии, и неизбежность потерь препарата в «мертвом пространстве» катетера, иглы, инфузионной системы, рекомендуют последующую инфузию небольшого объема 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для оптимизации использования неоцитотекта.

Открытый флакон следует сразу же использовать. Из-за риска бактериального загрязнения неиспользованный раствор нужно выбросить.

Хотя НеоЦитотект считают анти-ЦМВ гипериммунным препаратом, в его составе содержатся высокие титры нейтрализующих AT и к другим вирусам группы герпеса (HSV, EBV). Кроме того, НеоЦитотект содержит приблизительно в 10 раз больше противовирусных AT, чем стандартные иммуноглобулины.

Специфический иммуноглобулин против гепатита В для внутривенного введения (Неогепатект)

Учитывая высокие темпы распространения гепатита В, решением Всемирной Ассамблеи по здравоохранению, состоявшейся в 1994 г., национальные органы охраны здоровья должны предпринять необходимые профилактические меры для снижения числа вирусоносителей гепатита В среди детей на 80%. Особое внимание следует уделить новорожденным, матери которых - носительницы вируса гепатита В. Согласно рекомендациям ВОЗ, наиболее эффективная стратегия иммунопрофилактики гепатита В — активно-пассивная иммунизация новорожденных (одновременное применение вакцины против гепатита В и введение специфического иммуноглобулина против гепатита В). Если иммуноглобулин и вакцину вводят не позднее 12 ч после рождения, эффективность иммунопрофилактики составляет 97,6-100%.

В тех случаях, когда ребенок, родившийся у матери-носительницы вируса гепатита В, из-за тяжести состояния не может быть вакцинирован против гепатита В сразу после рождения, показано самое раннее введение специфического иммуноглобулина против гепатита В (не позднее 12 ч после рождения) с обязательным проведением активной иммунизации при стабилизации состояния. Содержание AT к вирусу гепатита В в неогепатекте — не менее 50 МЕ/мл.

Неогепатект у новорожденных применяют в следующих случаях:

• профилактика гепатита В у детей, родившихся у матерей-носительниц HBsAg. с использованием наряду с иммуноглобулином противогепатитной вакцины (активно-пассивная иммунизация);

• экстренная профилактика гепатита В при ранениях инфицированными медицинскими инструментами или непосредственном контакте слизистых с инфицированными биологическими жидкостями (слюна, моча, кровь и т.д.).

Перед введением Неогепатекта нужно убедиться, что раствор не содержит взвешенных частиц и не окрашен. Непрозрачный или содержащий осадок препарат применять запрещено. Перед использованием раствор следует согреть до комнатной температуры или температуры тела. Неогепатект предназначен для внутривенного введения.

При массе тела пациента более 5 кг начальная скорость введения составляет 0,1 мл/(кгхч). У детей с ЭНМТ при рождении допустима начальная скорость введения до 0,3-0,5 мл/(кгхч). При хорошей переносимости препарата через 10 мин после начала введения скорость можно постепенно увеличить до 1 мл/(кгхч).

Новорожденным для профилактики гепатита В непосредственно после рождения Неогепатект вводят однократно внутривенно медленно в течение 2 ч (через инфузионный насос) в разовой дозе 2 мл независимо от массы тела и гестационного возраста ребенка. Скорость введения препарата новорожденным — не более 1 мл/ч. В случае проведения активно-пассивной иммунизации против гепатита В новорожденным Неогепатект вводят до или одновременно с вакцинацией против гепатита В. Для детей раннего возраста с массой тела более 5 кг разовая доза неогепатекта составляет 0,4 мл/кг массы тела, но не менее 2 мл.

Неогепатект нельзя смешивать с растворами электролитов или глюкозы во избежание изменения их активности. Тем не менее, принимая во внимание малый объем раствора Неогепатекта, используемый для разовой инфузии, и потери препарата в «мертвом пространстве» катетера, иглы, инфузионной системы, рекомендована последующая инфузия небольшого объема 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для оптимизации использования Неогепатекта.

Неогепатект выпускают в виде раствора для внутривенного введения по 100 мг/мл, в ампулах по 2 мл (100 ME) или во флаконах по 10 мл (500 ME) и 40 мл (2000 МЕ).Его следует хранить в защищенном от света месте при температуре 28 °С. Не замораживать!

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

• Иммунодефицитные состояния, сопровождающиеся отсутствием или резким снижением концентрации IgA, в связи с возможным наличием аутоантител к IgA в сыворотке крови ребенка.

• Анафилактический шок или тяжелые системные реакции на введение иммуноглобулинов в анамнезе (независимо от способа введения - в/м или в/в).

• Иммуномодулирующая терапия, направленная на активацию клеток моноцитарно-макрофагальной природы.

БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИИ

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — ЛС с высоким уровнем безопасности, при соблюдении вышеперечисленных правил введения обладающие хорошей переносимостью, особенно в неонатальном периоде. Побочные и нежелательные эффекты ИГВВ встречаются крайне редко. Различают следующие побочные реакции на применение ИГГВ:

• Связанные с индивидуальными реакциями реципиента на компоненты препарата:

изолированные пирогенные реакции; пирогенные реакции и системные проявления; анафилактические реакции.

• Связанные с нарушением рекомендуемой скорости введения препарата или повышением концентрации препарата:

• вазомоторные, гемодинамические реакции;

• транзиторная почечная недостаточность.

• Связанные с превышением рекомендуемой дозы:

гемолитическая анемия; ДВС-синдром;

блокада системы мононуклеарных фагоцитов. Асептический менингит.

• Связанные с риском инфицирования пациента при нарушении технологий приготовления препаратов и инактивации вирусов.

Пирогенные реакции при использовании ИГВВ возникают, как правило, в изолированном виде. При этом в подавляющем большинстве случаев лихорадка, рвота, головная боль и вазомоторные нарушения связаны либо с индивидуальной непереносимостью компонентов препарата, либо с увеличением скорости введения или нарушением правил хранения препарата. Описанные анафилактические реакции могут иметь истинный атопический генез (IgE- обусловленная анафилаксия) или быть связанными с анти-IgA-AT реакцией, развивающейся у детей с селективным дефицитом IgA.

В случаях превышения рекомендуемых доз из-за увеличения осмолярности раствора, приготовленного из лиофилизированного концентрата, возможно развитие обратимой почечной недостаточности.

Механизм развития асептического менингита до настоящего времени не уточнен, хотя высказывают предположения о возможном транзиторном влиянии на мозговые оболочки содержащихся в препаратах данной группы растворимых молекул системы человеческого лейкоцитарного Аг, цитокинов или специфических аутоантител.

При использовании сверхвысоких доз ИГВВ крайне редко возникает гемолитическая анемия и ДВС-синдром, в генезе которых предполагают изоиммунные реакции — влияние анти-RhD-AT или групповых (АВО) гемолизинов на эритроциты реципиента.

Как следует из представленных данных, подавляющее большинство серьезных побочных реакций возникает из-за нарушения техники введения препаратов. Учитывая это, препараты, выпускаемые в форме готовых к применению растворов, имеют существенное преимущество перед препаратами-лиофилизатами.

НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ПОБОЧНЫХ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ НА ПРЕПАРАТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Во всех случаях необходимо прекратить введение препарата и проанализировать соблюдение правил использования.

При развитии у новорожденного пирогенных реакций, связанных с применением ИГВВ, необходимо использовать физические методы охлаждения (распеленать ребенка, обтереть спиртовым раствором (в соотношении вода/спирт — 2:1), снизить температуру инкубатора).

При появлении на коже новорожденного, получающего ИГВВ, элементов аллергической сыпи необходимо применить один из разрешенных антигистаминных препаратов:

• дифенгидрамин (Димедрол) 1% — 0,05 мл/(кгхсут) — в 3 приема;

• хлоропирамин (Супрастин) 2% — 0,03 мл/кг — 3 раза в день;

• прометазин (Пипольфен) 2,5% — 0,05 мл/кг — 3 раза в день.

• Развитие гемодинамических нарушений (тахикардия, увеличение АД и др.) связано, как правило, с нарушением скорости введения и режима дозирования ИГВВ. Для оказания неотложной помощи необходимо временно приостановить введение препарата. При нормализации гемодинамики и возобновлении введения ИГВВ нужно снизить скорость инфузии до рекомендуемых значений, а также уменьшить объем инфузии. Развитие анафилактического шока при использовании ИГВВ связано с острой аллергической или псевдоаллергической реакцией на компоненты препарата. Проявления шока у новорожденного:

• снижение пульсового давления менее 30 мм рт.ст.;

• одышка или тахипноэ;

• беспокойство, возбуждение ребенка с последующим снижением церебральной активности.

Для купирования анафилактического шока показано немедленное прекращение введения препаратов ИГВВ и смена инфузионной системы.

Обязательно одномоментное введение одного из нижеперечисленных антигистаминных препаратов:

• дифенгидрамин (Димедрол) 1% — 0,05 мл/(кгхсут) — в 3 приема;

• хлоропирамин (Супрастин) 2% — 0,03 мл/кг — 3 раза в день;

• прометазин (Пипольфен) 2,5% — 0,05 мл/кг — 3 раза в день. Вводят любой из нижеперечисленных глюкокортикоидов:

• гидрокортизон 5-25 мг/кг;

• дексаметазон 0,5-1 мг/кг;

• преднизолон 1-5 мг/кг.

Также применяют 0,1% раствор эпинефрина (адреналина) в начальной дозе 0,1 мл/кг. Дальнейшее посиндромное лечение проводят по общим правилам интенсивной терапии в неонатологии.

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНОГО РЯДА

Иммунокоррекцию, направленную на активацию функций клеток моноцитарно-макрофагального ряда, проводят в следующих случаях:

• затяжного, гипореактивного течения инфекционных заболеваний бактериальной, вирусной или грибковой этиологии у новорожденных различного гестационного возраста;

• неэффективной санации очагов инфекции на фоне адекватно подобранной комплексной терапии;

• тенденции к снижению абсолютного количества фагоцитов в крови.

В РФ к применению в неонатологии разрешен глюкозаминил мурамилдипептид (Ликопид), представляющий собой синтетический М-ацетилглюкозаминил-М-ацетилмурамилаланил-В-изоглутамин. Данное вещество — универсальный минимальный фрагмент бактериальной клеточной стенки, обладающий иммуномодулирующим эффектом. В естественных условиях соединение высвобождается из клеточной стенки при переваривании макрофагами бактерий нормальной микрофлоры кишечника.

У новорожденных с осложненным течением раннего периода адаптации процесс колонизации кожи и слизистых оболочек нормальной микрофлорой затруднен. При развитии инфекционных заболеваний и проведении антибактериальной терапии физиологические процессы взаимодействия кишечной микрофлоры и клеток эпителия ЖКТ нарушены, что способствует ухудшению состояния новорожденных, развитию энтероколитов и генерализации бактериальной инфекции.

Установлено, что у новорожденных с ЗВУР и у недоношенных детей 34-37 нед гестации даже при физиологическом течении периода адаптации происходит выраженное снижение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов. поглотительной и переваривающей активности фагоцитов, возникают дефекты кислородзависимых и кислороднезависимых микробицидных систем фагоцитов.

Воздействие на организм Ликопида наиболее близко к процессу естественной иммунорегуляции, что особенно важно в условиях массивной антибактериальной терапии у детей, приводящей к подавлению нормальной микрофлоры. Больные хорошо переносят Ликопид. Высокая степень чистоты препарата и отсутствие бактериальных примесей обеспечивает минимизацию побочных реакций, в частности аллергических проявлений.

Ликопид активирует практически все известные популяции клеток иммунной системы (макрофаги, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты) путем взаимодействия с их рецепторами к мурамилдипептидам (NOD-рецепторы). Наиболее специфичные МОВ2-рецепторы расположены в цитоплазме моноцитов или макрофагов, гранулоцитов, дендритных и эпителиальных клеток, обеспечивающих начальные и конечные фазы адаптивного иммунного ответа. Связывание препарата с МОВ2-рецепторами обеспечивает активацию фактора транскрипции, продукцию основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухоли-а, ИЛ-12), активацию клеток, реализующих врожденный и адаптивный иммунитет. Значительно возрастает цитотоксический потенциал макрофагов по отношению к бактериальным Аг и вирус-инфицированным клеткам.

Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 7-13%. Степень связывания с альбуминами крови слабая. Активных метаболитов не образует. Максимальная концентрация в крови — через 1, ч после приема. Период полувыведения — 4,29 ч. Почки выводят препарат из организма в неизмененном виде.

В педиатрической практике Ликопид применяют только в таблетках по 1 мг.

Ликопид потенцирует действие антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, фторхинолонов, цефалоспоринов, полиеновых производных, проявляет синергизм в отношении противовирусных и противогрибковых препаратов. Антациды и сорбенты значительно снижают биодоступность препарата. Глюкокортикоиды снижают биологический эффект Ликопида.

Ликопид назначают новорожденным различного гестационного возраста с затяжным, гипореактивным течением инфекционных заболеваний без гипертермии в составе комплексной этиотропной и посиндромной медикаментозной терапии.

Ликопид включают в комплексную терапию внутриутробных инфекций у новорожденных с ЗВУР и недоношенных детей на 1-3-й день жизни для профилактики и лечения внутриутробной пневмонии, улучшения общего состояния новорожденных, устранения нарушений в системе нейтрофильных гранулоцитов и нормализации сывороточных концентраций цитокинов. Применение Ликопида предотвращает развитие грибковых осложнений (кандидоз кожи и слизистых, кандидоз органов мочевой системы).

Новорожденным и грудным детям препарат назначают внутрь, предварительно растворив в 5-10 мл теплой кипяченой воды, по 0,5 мг 2 раза в день в течение 7-14 дней. Возможно употребление указанной дозы сублингвально в виде порошка.

В редких случаях при введении Ликопида у детей повышается температура тела до субфебрильных цифр. Как правило, состояние кратковременно, проходит самопроизвольно в течение 12-24 ч и не требует дополнительной медикаментозной коррекции. Других побочных реакций при включении Ликопида в комплексную терапию инфекционных заболеваний у детей не возникало.

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИЙ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА

Интерфероны а, -в и -у относят к медиаторам иммунной системы, обладающим способностью усиливать цитотоксическую активность различных субпопуляций лимфоцитов и макрофагов. Многообразие изученных к настоящему времени функций интерферона указывает на его регуляторную роль в поддержании гомеостаза. Интерферон — белок с молекулярной массой 19 кДа, действующий через соответствующие рецепторы, экспрессируемые на клетках-мишенях. Противовирусный эффект интерферона обусловлен ингибированием процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц в инфицированной клетке и торможением размножения клеток, несущих чужеродную генетическую информацию. Под действием интерферона возрастает число Fc-рецепторов к иммуноглобулинам на мембранах фагоцитов, что способствует повышению эффективности фагоцитоза, распознаванию и представлению Аг и усилению цитотоксичности различных клеток иммунной системы, а также выработке цитокинов — факторов роста различных субпопуляций лимфоцитов (например, ИЛ-2). Интерфероны — основные регуляторы системы естественных киллерных клеток. Все виды интерферонов опосредуют взаимодействие между макрофагами и Т-лимфоцитами, усиливают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости и цитотоксическую активность клеток иммунной системы, играют первостепенную роль в дифференцировке и созревании Т-лимфоцитов в тимусе.

Для новорожденных характерны онтогенетически обусловленные особенности функционирования системы интерферонов, характеризующиеся низкими титрами интерферона-у и высоким уровнем «раннего» интерферона-а в сыворотке крови. Однако «ранний» интерферон-а новорожденных отличается от интерферона-а взрослых полипептидным составом и гидрофобными свойствами, что определяет различие их функций: интерферон плода в большей степени обеспечивает гомеостатическую функцию, чем противовирусную или антибактериальную защиту. Особенности системы интерферонов у новорожденных — причина возможного срыва защитных реакций и развития бактериальных и вирусных инфекций. При инфекционных заболеваниях многие возбудители (особенно вирус герпеса) обладают способностью к подавлению продукции интерферонов у новорожденных. Установленные закономерности подтверждают целесообразность и перспективность заместительной терапии препаратами рекомбинантных интерферонов.

В настоящее время интерферон а-2 (Виферон) — единственный зарегистрированный в РФ препарат из класса рекомбинантных интерферонов, разрешенный для лечения различных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей (в том числе новорожденных различного гестационного возраста) и у беременных. Препарат обладает комплексным иммуномодулирующим и противовирусным действием.

Препарат виферон-1 — суппозитории для ректального введения, содержащие 150 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного а-2Ь в комплексе с мембраностабилизирующими компонентами (витамины Е и С) в терапевтически эффективных дозах на основе масла какао. Всасывание интерферона (как и других белков, молекулярная масса которых не превышает 30 кД) через слизистую оболочку прямой кишки происходит путем диффузии, основанной на градиенте концентрации веществ в полости кишечника. При всасывании препарата из нижней части ампулы прямой кишки около 80% попадает непосредственно в системный кровоток, минуя систему воротной вены печени. Максимальная концентрация интерферона в крови новорожденных различного гестационного возраста регистрируется через 1 ч после ректального введения. Т колеблется в пределах 3-6 ч. в связи с чем целесообразно назначать препарат новорожденным 3 раза в сутки с ночным интервалом 8 ч. Продукты деградации интерферона выводятся почками. Включение интерферона в комплексную терапию тяжелых неонатальных бактериальных инфекций способствует снижению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания.

Установлено, что применение Виферона снижает частоту летального исхода при неонатальном сепсисе в 2,9 раза, выявлено статистически значимое снижение внутрибольничного инфицирования в 2,5 раза (Долецкий С.Я. и соавт.).

Препарат Виферон выпускают в виде ректальных суппозиториев в четырех вариантах, различающихся по количеству интерферона человеческого рекомбинантного а-2Ь. В неонатологии применяют:

• Виферон-1 — суппозиторий, содержащий 150 ООО ME интерферона человеческого рекомбинантного а-2Ь, аскорбиновую кислоту 0,015 г, токоферола ацетат 0,06 г, основу масло какао и твердый жир;

• Виферон-2 — суппозиторий, содержащий 500 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного а-2Ь, аскорбиновую кислоту 0,022 г, токоферола ацетат 0,06 г, основу масло какао и твердый жир;

• мазь виферон, содержащий 40 000 ME интерферона человеческого рекомбинантного а-2Ь, токоферола ацетат 0,002 г, ланолин безводный и вазелин медицинский.

Показания к включению препаратов интерферона в комплексную терапию:

• ОРВИ;

• пневмония различной этиологии;

• менингит, сепсис;

• хламидиоз;

• герпесвирусные инфекции;

• уреаплазмоз;

• энтеровирусные инфекции;

• висцеральный кандидоз;

• микоплазмоз;

• вирусные гепатиты (В и С) и др.

Противопоказание к применению суппозиториев — индивидуальная повышенная чувствительность к маслу какао.

Новорожденным (в том числе недоношенным с гестационным возрастом более 34 нед) показан Виферон-1. Препарат вводят в прямую кишку по суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Курс лечения составляет 5-10 дней.

Анализ фармакодинамики и фармакокинетики содержания интерферона в сыворотке крови у недоношенных новорожденных со сроком гестации менее 34 нед свидетельствует о необходимости введения виферона-1 по суппозиторию 3 раза в сутки через 8 ч. Курс лечения составляет не менее 5 дней.

Возможно повторное проведение курсов терапии Вифероном, что зависит от типа возбудителя, особенностей течения заболевания и состояния ребенка. Так, продолжительность лечения Вифероном-1 при герпетической инфекции составляет 2 курса, при ЦМВИ — 2-3 курса, микоплазмозе — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5-7 дней.

На фоне лечения Вифероном происходит повышение уровня интерферонов в сыворотке крови, активизация синтеза интерферонов клетками. Наблюдают нормализацию иммунного статуса, установлены тенденции к нормализации клеточного звена иммунитета (Дементьева Г.М., Кетттищян Е.С., 1997).

Эффективность Виферона обусловлена уменьшением длительности инфекционного токсикоза, ускорением разрешения патологического очага. Включение виферона в комплексную терапию способствует уменьшению длительности антибактериальной терапии и общей продолжительности заболевания, снижению уровня летальности. Использование виферона в 2,5 раза сокращает необходимость переливания плазмы и компонентов крови.

При включении Виферона в курс терапии менингитов у новорожденных цитоз в ликворе нормализуется на 2 нед раньше, чем в группе сравнения. Одновременно отмечено меньшее количество гнойных и неврологических осложнений.

КОРРЕКЦИЯ АБСОЛЮТНОЙ ЛИМФОПЕНИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ТЯЖЕЛЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Резервы снижения уровня смертности при тяжелых бактериальных инфекциях кроются в дальнейшем исследовании различных видов цитотоксичности (естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфокин- активированных киллеров, макрофагов) и разработке способов воздействия на них в клинической практике. Цитотоксичность — один из решающих эффекторных механизмов, позволяющих иммунной системе убивать проникшие в организм бактерии, а также клетки, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными паразитами, несущие чужеродную информацию.

На завершающей стадии клинических испытаний, цель которых — расширение показаний к применению препаратов у новорожденных, находится препарат рекомбинантного человеческого ИЛ-2 — Ронколейкин. Ронколейкин — полный структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2, обладающий тем же спектром функциональной активности. Ронколейкин действует посредством взаимодействия с рецепторами к ИЛ-2 на клетках иммунной системы, в том числе на различных субпопуляциях лимфоцитов.

К спектру прямых иммунотропных эффектов Ронколейкина относят усиление активации, клональной пролиферации и дифференцировки различных субпопуляций лимфоцитов, в том числе цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток; увеличение синтеза плазматическими клетками АТ-иммуноглобулинов всех изотипов, увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов, уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т- лимфоцитов-хелперов.

Показания к применению препарата Ронколейкин (согласно протоколу клинических испытаний) — сепсис и другие тяжелые гнойно-воспалительные заболевания у детей различного возраста, сопровождающиеся абсолютной лимфопенией (количество лейкоцитов 2х10/л и менее) или снижением функциональной активности Т-, В-лимфоцитов и естественных киллеров.

Новорожденным и грудным детям Ронколейкин назначают по 50 000-100 000 МЕ/(кгхсут) однократно внутривенно капельно в 0,9% растворе натрия хлорида (5-10 мл/(кгхсут). Введение указанного объема проводят со скоростью не более 6 мл/ч. Общая продолжительность одной инфузии — не менее 2 ч. Курс лечения состоит из двух внутривенных капельных вливаний с интервалом в 48-96 ч. По клиническим показаниям в случае стойкой абсолютной лимфопении курсы можно повторять под контролем показателей общего анализа крови.

По предварительным данным, применение Ронколейкина в лечении тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний и неонатального сепсиса, сопровождающихся абсолютной лимфопенией, позволяет сократить уровень летальности, способствует быстрому улучшению клинического состояния детей, нормализации гемограммы, восстанавливает нормальный баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

КОРРЕКЦИЯ АБСОЛЮТНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, СТРАДАЮЩИХ ТЯЖЕЛЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В ряде случаев течение инфекционных заболеваний и сепсиса у детей может осложниться абсолютной нейтропенией. Под абсолютной нейтропенией понимают снижение абсолютного количества нейтрофилов менее 1,5х10/л. Стойкая тяжелая нейтропения (число нейтрофилов менее 1,0х10/л) — прогностически неблагоприятный маркер и фактор риска развития септических осложнений, вызванных не только нозокомиальной, но и эндогенной микрофлорой. Резкому уменьшению количества нейтрофилов сопутствует критическое подавление фагоцитоза и нарушение элиминации возбудителей из организма ребенка, страдает гомеостаз.

При выявлении абсолютной нейтропении необходимо проводить общий анализ крови в динамике не реже чем 3 раза в неделю до нормализации количества нейтрофилов в крови.

При отсутствии эффекта от коррекции базисной терапии (этиотропной, инфузионной, посиндромной, иммунозаместительной) и стойком характере нейтропении у детей старше 1 мес целесообразно введение препаратов рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — филграстима (Нейпогена), ленограстима (Граноцита). Препараты вводят подкожно или внутривенно струйно однократно в дозе 5 мкг/(кгхсут) под контролем общего анализа крови до достижения клинико-лабораторного эффекта.

При отсутствии эффекта от терапии рекомбинантным гранулоцитарным коло-ниестимулирующим фактором необходима консультация гематолога и исследование костномозгового пунктата.

При назначении терапии важно учитывать влияние на иммунную систему многих лекарственных препаратов, не относящихся непосредственно к иммуномодуляторам, но назначаемых по другим показаниям в качестве этиотропной или посиндромной терапии. Так, глюкокортикоиды подавляют синтез провоспалительных цитокинов, способствуют уменьшению абсолютного количества и функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов. Пентоксифиллин (Трентал) угнетает выработку фактора некроза опухоли-а моноцитами и макрофагами. Известно имму- номодулирующее действие ряда антибиотиков, в том числе макролидов. Все эти свойства следует принимать во внимание, чтобы повысить эффективность базисной терапии и избежать развития побочных эффектов и осложнений.

При решении вопроса о целесообразности иммунокоррекции у каждого новорожденного, страдающего тяжелыми инфекционными заболеваниями, необходимо тщательно изучить анамнез, динамику развития заболевания, реакцию ребенка на предшествующую лекарственную терапию, взвесить существующие показания и возможные противопоказания. Следует помнить о том, что любое воздействие на иммунную систему вызывает каскад ответных реакций, в том числе запускает противодействующие механизмы. Последствия малоизученных способов коррекции могут быть самыми неожиданными и даже противоположными ожидаемому эффекту. В неонатологии следует особо строго соблюдать принцип «не вреди».

Четкое соблюдение правил и сроков хранения, способов назначения иммуномодулирующих препаратов, недопустимость превышения дозы, скорости, кратности введения, длительности курса лечения — важнейшие факторы безопасности терапии, предотвращающие развитие побочных эффектов.

<< | >>

↑

Источник: Володин Н.Н. (ред.). Неонатология. Национальное руководство. Часть II. 2008

Еще по теме Принципы иммунотерапии в неонатологии:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio