ПРИЛОЖЕНИЕ 2: ПЕРОРАЛЬНЫЕ И ВНУТРИВЕННЫЕ РЕГИДРАТАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ

1. Раствор ПРС

В течение более 25 лет ВОЗ и ЮНИСЕФ рекомендовали для использования единственный состав ПРС на основе глюкозы в целях профилактики или лечения обезвоживания вследствие диареи независимо от причины или пораженной возрастной группы населения.

Во многом благодаря этому продукту за истекший период во всем мире удалось добиться резкого снижения смертности от диарейной болезни. Несмотря на такой успех, продолжались научные исследования по разработке «улучшенного» состава ПРС. Рецептура ПРС должна быть такой, чтобы стандартный раствор ПРС не только отличался безопасностью и эффективностью для профилактики или лечения обезвоживания вследствие диареи любого типа, но и обеспечивал уменьшение объема фекалий или давал другие важные клинические выгоды. Суть одного из подходов заключалась в снижении осмолярности раствора ПРС с целью не допустить развития возможных побочных эффектов повышения осмотического давления при всасывании чистого раствора. Эта цель была достигнута путем снижения концентраций глюкозы и соли (NaCl) в растворе.

Исследования, посвященные оценке данного подхода, показали, что эффективность раствора ПРС для лечения детей с острой диареей, не связанной с холерой, повысилась за счет снижения концентрации натрия до 75 мг-экв/л, концентрации глюкозы до 75 ммоль/л и суммарной осмолярности до 245 мОсм/л. Необходимость в незапланированной вспомогательной в/в терапии у детей, получавших этот раствор, сократилась на 33% по сравнению со стандартным набором ПРС (311 мОсм/л). В итоге проведения сводного анализа данного исследования и исследований, посвященных изучению других растворов ПРС с пониженной осмолярностью (осмолярность 210-268 мОсм/л, 50-75 мг-экв/л натрия), объем каловых масс также уменьшился примерно на 20%, а частота рвоты - ориентировочно на 30%. Раствор с осмолярностью 245 мОсм/л также оказался безопасным и таким же эффективным, как и стандартный раствор ПРС для лечения детей с диагнозом холеры.

На основании более высокой эффективности раствора ПРС с пониженной осмолярностью, особенно для детей с острой, не вызванной холерой диареей, ВОЗ и ЮНИСЕФ в настоящее время предлагают странам вместо ранее рекомендованного стандартного раствора ПРС использовать и выпускать раствор следующего состава.

Таблица A.

Состав раствора ПРС с пониженной (низкой) осмолярностью и распределением по весовой и молярной концентрации

Пониженная осмолярность ПРС	г/л	Пониженная осмолярность ПРС	ммоль/л
Натрия хлорид	2,6	Натрий	75
Глюкоза, безводная	13,5	Хлорид	65
Калия хлорид	1,5	Глюкоза, безводная	75
Тринатриевый цитрат, безводный	2,9	Калий	20
		Цитрат	10
		Суммарная осмолярность	245

При соблюдении правил подготовки и введения раствор ПРС обеспечивает достаточное поступление воды и электролитов для коррекции дефицитных состояний, связанных с острой диареей. Включение калия в состав раствора имеет целью восполнить большие потери этого микроэлемента вследствие острой диареи, особенно у детей грудного возраста, и таким образом предотвратить развитие тяжелой гипокалиемии. Добавление цитрата обеспечивает профилактику или коррекцию ацидоза в результате дефицита оснований. Наличие глюкозы жизненно важно, поскольку благодаря ее усвоению происходит стимулирование всасывания натрия и воды тонким кишечником. Это происходит независимо от причины диареи. Без глюкозы раствор ПРС был бы неэффективным.

2. Растворы для внутривенной инфузии

Для внутривенной инфузии предусмотрен целый ряд растворов. Вместе с тем, большинство из них не содержат достаточного количества электролитов, необходимых для коррекции обусловленных острой диареей дефицитных состояний. Раннее введение раствора ПРС и возобновление вскармливания на раннем этапе помогает обеспечить адекватное восполнение электролитов. В Таблице B приводится состав предлагаемых для использования внутривенных растворов.

Таблица B.

Ионная структура внутривенных инфузионных растворов

Раствор	Катионы, ммоль/л	Анионы, ммоль/л
	Na+	K+	Cl-	Лактат'	Глюкоза
Предпочтительный: Лактат Рингера	130	4	109	28	0
Лактат Рингера с 5% раствором	130	4	109	28	278
декстрозы
Раствор «Dhaka»	133	13	98	48	140
Полуконцентрированный раствор «Darrow» с 5%	61	17	51	27	278
раствором глюкозы
Приемлемый:Физраствор (0,9% NaCl)	154	0	154	0	0
Неприемлемый:Растворы глюкозы (декстрозы)	0	0	0	0	278
a Под воздействием ферментов печени лактат переходит в бикарбонат, необходимый для коррекции
ненасыщенного основаниями ацидоза.	0	0	0	0

Относительная пригодность каждого из внутривенных растворов рассматривается ниже.

Предпочтительные растворы

• Раствор лактата Рингера (также известного как раствор Хартмана для инъекций) является наиболее оптимальным, серийно выпускаемым раствором . Раствор содержит адекватную концентрацию натрия и достаточное количество лактата (который расщепляется до бикарбоната) для коррекции ацидоза. Концентрация калия низкая, к тому же для профилактики гипогликемии отсутствует глюкоза.

Его можно использовать во всех возрастных группах для первоначального лечения обезвоживания в тяжелой форме, вызванного острой диареей любой этиологии.

• Раствор лактата Рингера с 5% раствором декстрозы обладает дополнительным преимуществом с точки зрения полезной роли глюкозы в профилактике гипогликемии. При наличии запасов предпочтение отдается использованию именно этого раствора, а не раствора лактата Рингера без включения декстрозы.

Приемлемый раствор

• Физраствор (0.9% NaCl; также известный как изотонический или физиологический раствор) часто имеется в наличии. Он не содержит оснований для коррекции ацидоза и не обеспечивает восполнение потерь калия.

Неприемлемый раствор

• Простой раствор глюкозы (декстрозы) не должен использоваться, так как он не содержит электролитов и, следовательно, не позволяет откорректировать потери электролитов или ацидоз. Раствор не обеспечивает эффективной коррекции гиповолемии.

3. Метод внутривенной инфузии

Внутривенной терапией должен заниматься только квалифицированный персонал. Вот несколько связанных с этим важных положений:

• Используемые иглы, шланги, бутылки и жидкости должны быть стерильными. Иглы не должны использоваться повторно, за исключением тех случаев, когда они специально предназначены для такой цели, и только при условии тщательной обработки и повторной стерилизации.

• Внутривенную инфузию проводят на любой удобной вене. Наиболее доступными венами являются те, которые расположены напротив локтя, а у младенцев - сбоку головы. Выполнение надреза для локализации вены не является обязательным, и этого следует избегать. В отдельных случаях крайне тяжелого обезвоживания, особенно у взрослых, может понадобиться одновременный доступ к двум венам для инфузии; по мере стабилизации регидратации от одной инфузии можно отказаться.

• Полезно делать отметки на бутылке с жидкостью для внутривенной инфузии с указанием времени, когда жидкость должна снижаться до определенных уровней.

Это позволяет без труда отслеживать скорость инфузии.

4. ПРС на рисовом отваре

a) Клиническая оценка

Исследования по оценке рисового отвара в качестве заменителя глюкозы в растворе ПРС были начаты в 1980 году. Первоначально растворы готовили из рисовой муки (50-80 г/л), проваривая ее в течение, как минимум, 10 минут с добавлением соли в таких же концентрациях, как рекомендует ВОЗ для состава ПРС. В некоторых исследованиях использовали «воздушный» рис вместо отварного. В дальнейших исследованиях применялись растворимые, предварительно проваренные ПРС. Такой вариант был специально разработан в тесном сотрудничестве с частной компанией из Швейцарии.

Мука других проваренных злаков, таких как пшеница, кукуруза, сорго и пшено, также оценивалась с позиции включения в рецептуру ПРС. Несмотря на то, что эти исследования были немногочисленными, полученные результаты оказались такими же, как и в случае с ПРС на рисовом отваре. Таким образом, выводы, полученные в отношении ПРС на рисовом отваре, распространяются на вышеупомянутые растворы ПРС на основе других зерновых культур.

В общей сложности было проведено 22 рандомизированных клинических исследования, посвященных сравнительному анализу безопасности и эффективности раствора ПРС на рисовом отваре и стандартного раствора ПРС для взрослых и детей с диагнозом холеры (7 исследований) или для детей с острой диареей, не связанной с холерой (15 исследований). На совместном консультативном совещании ВОЗ/ICDDR по рецептуре ПРС, которое проводилось 10-12 декабря 1994 г. в Дакке, был проведен обзор состоявшихся исследований. На основании обзора были сделаны следующие выводы:

- ПРС на рисовом отваре лучше, чем стандартный набор ПРС для взрослых и детей с диареей, и может использоваться для лечения таких пациентов в подходящих для его приготовления условиях;

- ПРС на рисовом отваре уступает стандартному набору ПРС при лечении детей с острой диареей, не связанной с холерой, особенно тогда, когда пищу дают вскоре после регидратации в соответствии с рекомендациями по профилактике недостаточности питания.

b) Разработка предварительно упакованных ПРС на рисовом отваре

Растворы ПРС на рисовом отваре, проходившие оценку в Бангладеш и Индии, были получены с использованием местной рисовой муки.

Это означает, что сваренный раствор подлежит использованию вскоре после его приготовления. Для целей клинических испытаний, тем не менее, был нужен такой продукт, который не требует термической обработки и может выпускаться промышленностью расфасованным в пакетиках по аналогии со стандартным набором ПРС. Поскольку продукцию, основу которой составляет рис, традиционно выпускают фирмы-изготовители детского питания, были установлены связи с рядом таких компаний. В 1989 г. одна из швейцарских компаний, работающая в тесном контакте с программой CDD ВОЗ, разработала продукт, который хорошо растворяется в холодной воде и сохраняется в виде суспензии более 24 часов без оседания рисовых частиц.

c) Процесс производства

Производство этого продукта включает в себя три этапа:

(I) растворение солей и рисовой муки в воде;

(II) термическая обработка полученного раствора; и

(III) высушивание продукта. Для высушивания можно использовать сушилку с псевдосжиженным слоем или вращающийся цилиндр. Тестируемый продукт был получен с помощью последней технологии, обычно используемой при переработке круп и обеспечивающей оптимальные параметры гомогенизации, желатинирования (и, следовательно, хорошую усвояемость) и химической и бактериологической стабильности. Существуют и другие технологии, и фирма-изготовитель сама решает, какая из этих технологий окажется наиболее подходящей.

d) Производственная база

Всевозможные технологии, пригодные для выпуска ПРС на рисовом отваре, широко используются в пищевой промышленности. Поэтому фармацевтические компании, которые в настоящее время производят набор ПРС и хотели бы выпускать ПРС на рисовом отваре, скорее всего должны адаптировать свою производственную базу и установить необходимое оборудование. В связи с тем, что это требует значительных капиталовложений, такие расходы могут быть оправданными только при наличии гарантий регулярного выпуска продукции.

e) Условия производства

Такие фармацевтические препараты, как ПРС, должны выпускаться только лицензированными производителями. Производственная база и технологический процесс должны соответствовать принятым ВОЗ правилам «Надлежащей производственной практики по выпуску фармацевтических препаратов» (GMP). Если набор ПРС на рисовом отваре классифицируется как лекарственное средство, то его производством могут заниматься только фирмы, соответствующие таким стандартам.

Условия производства в пищевой промышленности, включая системы обеспечения и контроля качества, как правило, не отвечают стандартам GMP. Даже если бы набор ПРС на рисовом отваре не классифицировался как лекарственное средство, то в любом случае важно установить минимальные производственные стандарты на основе правил GMP; например, наличие отдельного помещения для расфасовки/дозирования/ герметизации. Кроме того, концентрации отдельных ингредиентов и общего состава ПРС на рисовом отваре должны находиться в строгом соответствии с предельными параметрами, которые приводятся в монографии по ПРС (B.P., USP, IP и т.п.), независимо от того, используется ли в принципе в данной отрасли промышленности более широкий диапазон параметров. Помимо этого, очень важно обеспечить строгий контроль за бактериальным осеменением запасов риса и воды, предназначенных для процесса изготовления продукции.

Специальных методических рекомендаций по выпуску ПРС на рисовом отваре пока нет, но самую необходимую информацию можно почерпнуть из документа “Oral Rehydration Salts, Planning, Establishment and Operation of Production Facilities " (WHO/CDD/SER/85.8).

f) Классификация ПРС на рисовом отваре

Рекомендуемая ЮНИСЕФ и ВОЗ рецептура ПРС приравнивается к лекарственному средству и классифицируется в этом качестве местными органами лекарственного контроля во всех странах мира, за исключением США, где данный состав классифицируется как “medical-food” (пищевой продукт медицинского назначения). Если в состав ПРС на рисовом отваре входят такие же концентрации отдельных ингредиентов и общего состава смеси по содержанию различных солей (в ммоль/л), то целесообразно трактовать это как альтернативную технологию приготовления лекарственного средства. Однако до настоящего времени официального решения по данному вопросу не было принято ни ЮНИСЕФ, ни ВОЗ. Некоторые доводы приведены ниже.

Поскольку рис является натуральным органическим продуктом, естественно, что он будет неоднородным по составу, по загрязняющим примесям и зараженности личинками насекомых. Размножение микроорганизмов, скорее всего, может иметь место при хранении риса или рисовой муки, особенно при повышенной температуре и влажности внешней среды. Кроме того, не исключается вероятность, что рис может оказаться под воздействием воздушных загрязнителей или химических веществ и поэтому содержать нежелательные тяжелые металлы, пестициды и т.д. (максимально допустимое остаточное количество пестицидов дается в КОДЕКС АЛИМЕНТАРИУС, Дополнение 1 к Тому 2). Более того, после сбора урожая рис нередко проходит химическую обработку против окисления, за счет чего он не становится протухшим. При помоле нежелательные остаточные примеси не удаляются и не уничтожаются, за исключением тех случаев, когда рис или рисовая мука проходят специальную обработку или очистку (под воздействием высокой температуры, газа, облучения и тому подобное).

Рис, из которого получают рисовую муку, в натуральном виде, как правило, не используется для выпуска фармацевтических препаратов, и поэтому соответствующие стандарты качества не предусмотрены. Несмотря на это данный продукт используется как источник крахмала, на который распространяются определенные критерии качества. Качество риса, используемого для выпуска пищевых продуктов, должно соответствовать спецификациям или стандартам, установленным национальным органом по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (к примеру, таким органом, как FDA в США). В основе этих нормативов, как правило, лежат методические рекомендации, подготовленные Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций (ФАО). Проект стандартного кодекса по рису включен в ALIFORM 95/29, Приложение III.

g) Стабильность ПРС на рисовом отваре

По истечении какого-то времени и при определенных условиях рис с высоким содержанием жира может протухнуть. По этой причине расчетный теоретический срок хранения ПРС на рисовом отваре составляет примерно один год по аналогии с пищевыми продуктами, содержащими рис и предназначенными для питания новорожденных/младенцев. Важнейшим условием, тем не менее, является герметическая упаковка. В целях создания абсолютной защиты от влияния влажности и загрязнения необходимо выбирать слоистый алюминий соответствующего качества. Допускается расфасовка в полиэтиленовые пакеты, но лишь в том случае, если продукт выпускают для немедленного использования.

h) Упаковка ПРС на рисовом отваре

Набор ПРС на рисовом отваре обладает довольно низкой плотностью (большой объемностью) и поэтому предполагает расфасовку в более крупные пакетики, чем для стандартного состава ПРС. Размер пакетика для упаковки одной дозы на один литр таков, что обычно не предназначен для манипуляций на автоматизированных упаковочных линиях в пищевой промышленности. По этим соображениям набор ПРС на рисовом отваре, который использовался ВОЗ при клинических испытаниях, был расфасован в упаковку, рассчитанную только на 500 мл раствора. Для такого количества, тем не менее, потребовался пакет размером 125х165 мм или в четыре раза больше, чем размер упаковочного материала для стандартного состава ПРС. Потребность в дополнительном упаковочном материале является важным фактором, увеличивающим стоимость конечного продукта.

Адаптация/изменение используемой в стране дозы ПРС (например, при переходе с дозировки в один литр на дозу объемом 500 мл) имеет серьезные последствия для оперативной и программной деятельности. Прежде чем внести изменения в размер упаковки, очень важно тщательно обсудить этот вопрос с местными органами власти или с руководителем национальной Программы борьбы с диарейными болезнями (CDD).

i) Стоимость ПРС на рисовом отваре

Цена набора ПРС на рисовом отваре, поставки которого для клинических испытаний ВОЗ осуществлялись партиями в 30 кг, составляла 2,1 долл. США за 1 кг или примерно 0,13 долл. США за дозировку в 57,9 г, достаточную для приготовления одного литра раствора. При организации

производства в более крупных масштабах пакет на 500 мл будет стоить около 0,10 долл. США или ориентировочно 0,20 долл. США за один литр раствора. Это в три раза превышает стоимость стандартного состава ПРС (по цене 0,07 долл. США за один литр).

<< | >>

↑

Источник: Бхан M.K., и др.. Лечение диареи. 2006

Еще по теме ПРИЛОЖЕНИЕ 2: ПЕРОРАЛЬНЫЕ И ВНУТРИВЕННЫЕ РЕГИДРАТАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ:

ПРИЛОЖЕНИЕ 2: ПЕРОРАЛЬНЫЕ И ВНУТРИВЕННЫЕ РЕГИДРАТАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio