Первичные иммунодефицитные состояния и особенности онтогенеза иммунной системы
В развитии имунной системы плода можно выделить следующие основные особенности. В отличие от формирования других систем организма, развитие клеток и органов иммунной системы происходит независимо, из разных закладок, и вначале функционально они не связаны. Так, недифференцированные мультипотентные стволовые клетки, дающие начало лимфоидным клеткам иммунной системы, впервые проявляются в стенке желточного мешка на 2—3-й неделе внутриутробного развития. Органы же иммунной системы формируются несколько позже. Образование вилочковой железы происходит на б—7-й неделе внутриутробного развития, костный мозг начинает свою функциональную активность на 11 — 12-й неделе, а селезенка и лимфатические узлы становятся активными органами на 12—15-й неделе внутриутробного развития. Формирование стволовых клеток — предшественников лимфоцитов — присходит не в специализированных органах иммунной системы, которая пока еще не выполняет свою специфическую функцию, а в желточном мешке на 3—б-й неделе внутриутробного развития, а затем в эмбриональной печени (на б—15-й неделе внутриутробного периода). Причем в этот период (на 15-й неделе) фетальная печень является самым богатым источником лимфоидных клеток, и их число (1,6 ¦ 10 лимфоидных клеток) превышает общее количество лимфоцитов в тимусе, селезенке и костном мозге вместе взятых. Для иммунной системы в онтогенезе характерна миграция стволовых клеток в центральные органы иммуногенеза и их изолированное созревание (дифференцировка) в зрелые Т- или В-лимфоциты. В частности, с 8-й недели внутриутробного развития начинается активная миграция стволовых клеток с кровью в вилочковую железу и формирование тимоцитов — предшественников Т-лимфоцитов иммунной системы. Уже на 15—20-й неделе внутриутробного развития в тимусе 90% лимфоцитов плода человека являются зрелыми Т-лимфоцитами и несут на поверхности Е-рецепторы к эритроцитам барана; в периферической крови их количество достигает 50%. В дальнейшем, на 16—20-й неделе, происходит дифференцировка Т-лимфоцитов — на киллеры, хелперы, супрессоры. Созревание в плоде В-лимфоцитов из клеток-предшественников наблюдается первоначально в печени. На 8-й неделе внутриутробного периода в печени обнаружены В-лимфоциты, несущие на поверхности иммуноглобулиновые детерминанты; в костном мозге и селезенке В-лимфоциты появляются на более поздних стадиях развития (на 11—12-й неделе). Причем вначале (на 9—10-й неделе) обнаруживаются клетки с IgM-рецепторами, затем — с IgG-рецепторами, и несколько позже — на 11 —12-й неделе — лимфоциты с lgA-рецепторами. Это отражает закономерность переключения синтеза иммуноглобулинов в последовательности igM — IgG — IgA В дальнейшем, на 14-й неделе, при созревании В-лимфоцитов в селезенке появляются В-лимфоциты, несущие рецепторы к комплементу. Таким образом, к 20-й неделе, т.е. к концу первой половины беременности, заканчивается формирование органов иммунной системы, дифференцировка Т- и В-лимфоцитов как основных клеток иммунной системы и их субпопуляций, а также происходит становление функциональной активности иммунной системы. Отмеченные особенности онтогенеза иммунной системы имеют важное клиническое значение для понимания сущности возникновения так называемых первичных (врожденных) иммунодефицитных состояний. Первичные (врожденные или наследственные) иммунодефицитные состояния обусловлены нарушением органогенеза иммунной системы, генетически детерминированым блоком процессов созревания, преобразования и дифференцировки стволовых клеток в Т- и В-лимфоциты или нарушением их последующей дифференцировки и функции. В настоящее время выделяют более 50 заболеваний, относящихся к первичным иммунодефицитным состояниям и, вероятно, в ближайшие годы это количество увеличится. В соответствии с классификацией определяют следующие три группы специфических первичных иммунодефицитных заболеваний: I. Недостаточность (анатомическая, метаболическая, функциональная) клеточного звена иммунной системы — синдром Ди Джорджа, синдром Незелофа и др. II. Недостаточность гуморального звена иммунной системы — болезнь Брутона, селективный иммунодефицит иммуноглобулинов и др. III. Комбинированные иммунодефицитные состояния — ретикулярная дисгенезия, лимфоцитофтиз, синдром Луи-Бар, синдром Вискотта—Олдрича и др. Вкратце рассмотрим семиотику некоторых заболеваний из группы первичных иммунодефицитов. СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖА (1965) представляет собой множественные аномалии дериватов III и IV жаберных дуг, а именно: тимуса, лица, сердца и паращитовидных желез. Иммунодефицит обусловлен аномальным развитием вилочковой железы, что приводит к ее аплазии или гипоплазии. Это значительно сужает плацдарм для созревания Т-лимфоцитов. Синдром не является генетическим заболеванием, а связан с нарушением эмбриогенеза в первые 8 недель беременности. В 80—90% случаев при данном синдроме выявляется делеция 22qll хромосомы, хотя встречаются парциальная трисомия 20, моносомия 22, делеция Юр хромосом. Клиническая картина заболевания характеризуется следующим: 1) иммунологическими нарушениями, которые проявляются длительными бактериальными и вирусными инфекциями дыхательных и мочевых путей, кандидомикозом, упорными расстройствами пищеварения в виде диареи. Отмечено снижение общего количества лимфоцитов в периферической крови (до 1500—2000) в основном за счет Т-лимфоцитов, поскольку нарушена их дифферениировка; практически отсутствует пролиферация Т-лимфоцитов в ответ на ФГА. Однако синтез антибактериальных антител и уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови не изменен; 2) судорожный синдром, тетания, обусловленные гипокальциемией за счет поражения околощитовидных желез; 3) врожденными пороками крупных сосудов и сердца (общий артериальный ствол, неправильное отхождение вен и др.), поскольку дуга аорты формируется из тех же эмбриональных закладок, что и вилочковая иоколощитовидные железы; 4) иногда отмечается гипоплазия нижней челюсти. По данным японского регистра первичных иммунодефицитных заболеваний, синдром Ди Джорджа составляет 4,3% всех заболеваний. СИНДРОМ НЕЗЕЛОФА (1964) является проявлением генетически детерминированного отсутствия клеток Гассаля вилочковой железы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обнаруживается в первые недели и месяцы жизни ребенка по следующим клиническим проявлениям: 1. Иммунологические проявления — повышенная восприимчивость к вирусным, бактериальным и протозойным инфекциям, наличие гнойных очагов в коже, легких и других органах, септические состояния. В периферической крови значительно снижено содержание лимфоцитов (ниже 1000), Т-лимфоцитов, резко угнетена их пролиферативная способность на ФГА. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови находится в пределах нормы. Однако нередко в сыворотке крови отмечается разная степень дисиммуноглобулинемии со снижением уровня отдельных классов иммуноглобулинов. Нарушения гуморального звена иммунной системы, по-видимому, вторичны и обусловлены нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов. 2. Характерна задержка роста и развития ребенка. Среди первичных иммунодефицитов гуморального типа наиболее часто встречается агамма-глобулинемия (болезнь Брутона), которая наблюдается в 12% всех случаев первичных иммунодефицитов. БОЛЕЗНЬ БРУТОНА (1952) является классическим описанием первичного иммунодефицита. В 1952 году было описано течение заболевания 8-летнего мальчика, у которого были рецидивирующие пиогенные инфекции и отсутствовала гамма-фракция глобулинов в сыворотке крови. Агамма-глобулинемия встречается с частотой 1:1 000 000 детей. В основе заболевания лежит сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия. Это генетически обусловленный дефект, за который ответствен ген, расположенный в длинном плече Х-хромосомы (Xq 21.3—22). В результате происходит блок на уровне формирования ранних В-лимфоцитов. При этом в периферической крови отсутствуют В-лимфоциты. В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах отсутствуют плазматические клетки, способные вырабатывать иммуноглобулины. Заболевание проявляется чаше на втором году жизни ребенка и очень редко — раньше 8 месяцев, поскольку в сыворотке крови ребенка циркулируют материнские иммуноглобулины. Клинически болезнь Брутона характеризуется следующим: 1) постоянно рецидивирующими бактериальными инфекциями, вызываемыми стафилококками, пневмококками, менингококками, стрептококками, синегнойной палочкой и др. различной локализации (пиодермия, воспаление среднего уха, пневмония, менингит и др.); 2) уровень иммуноглобулинов значительно снижен и составляет менее 2 г/л; 3) количество Т-лимфоцитов в периферической крови нормальное (50—70%), но снижено количество В-лимфоцитов, несущих рецепторы к иммуноглобулинам, и они не способны синтезировать иммуноглобулины in vitro под воздействием митогена лаконоса. Большая группа первичных иммунодефицитов гуморального типа связана с избирательным (селективным) дефицитом различных классов иммуноглобулинов. Среди них наиболее часто встречается селективный дефицит иммуноглобулина А, который составляет, согласно японскому регистру, 14,1% всех случаев первичных иммунодефицитов. Частота селективного дефицита IgA, по данным литературы, колеблется от 1:500 до 1:3000, в среднем — около 1 на 700 человек. Селективный дефицит IgA может быть обусловлен тем, что снижено количество В-лимфоцитов с мембранными IgA или IgA, которые продуцируются В-лимфоцитами, но не способны отщепляться от мембран. При этом также не исключают нарушения функции Т-лимфоцитов-хелперов, которые не выполняют хелперной функции в отношении ответа на антиген IgA-несущих В-лимфоцитов. Клинически селективный дефицит IgA характеризуется следующим: 1) рецидивирующими инфекциями дыхательной и пищеварительной систем, что проявляется частыми ОРВИ, бронхитами, пневмониями, диареей и др.; 2) диагностический уровень IgA в сыворотке крови ниже 0,1 г/л (в норме — 0,5—1,3 г/л). Сывороточные уровни иммуноглобулинов G и М в норме или несколько повышены. Прогноз сравнительно хороший, большинство больных доживают до взрослого возраста. Комбинированные первичные иммунодефицита являются наиболее тяжелыми формами иммунодефицитов. РЕТИКУЛЯРНАЯ ДИСГЕНЕЗИЯ - очень тяжелая форма иммунодефицита, связана с нарушением пролиферации и дифференцировки лимфоидных и миелоидных клеток. В связи с этим у больных наблюдается отсутствие не только Т- и В-лимфоцитов, но и гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов). При этом эритроцитарный и мегакариоцитарный ростки не затронуты. Клинически данный лввд иммунодефицита проявляется с первых дней жизни ребенка рвотой, диареей, инфекциями, обшим тяжелым состоянием и задержкой развития ребенка. Дети с этим типом первичного иммунодефицита погибают в первые месяцы после рождения от тяжелого септического процесса, чаще — стафилококковой этиологии. ЛИМФОЦИТОФТИЗ (ШВЕЙЦАРСКИЙ ТИП ИММУНОДЕФИЦИТА) также является тяжелым комбинированным иммунодефицитом, который проявляется на 2—3-м месяце жизни и характеризуется злокачественным течением, что обусловливает летальный исход в первые месяцы после рождения. Этот иммунодефицит встречается в двух формах с разным типом наследования: связанный с Х-хромосомой и аутосомно-рецессивный. Заболевание развивается в результате расстройства дифференцировки стволовых клеток-предшественников лимфоцитов с последующим нарушением нормального развития Т- и В-лимфоцитов. Клинические проявления заболевания: 1) иммунологические нарушения — тяжелые рецидивирующие инфекции слизистых оболочек и кожи, бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта (диарея); 2) характерна лимфопения, вплоть до алимфоцитоза, снижение уровня иммуноглобулинов всех классов; 3) задержка или полная остановка роста и развития ребенка с проявлениями непропорциональности (карликовость, укорочение конечностей). СИНДРОМ ЛУИ-БАР составляет 7,2% всех случаев первичных иммунодефицитов (Kobayashi, 1980). Это аутосомно-рецессивное заболевание, которое начинается постепенно, и только к 5—10 годам его диагностика не вызывает сомнения. В основе заболевания лежит дефектный ген, который назван atm (атаксия-тегеангиэктазия mutated), продуктом которого является белок, вовлеченный в контроль клеточного роста. Клиническая картина довольно полиморфна и проявляется следующим образом: 1) неврологическими нарушениями — в виде неуверенной походки, уменьшения объема и замедленности произвольных движений, мозжечковой атаксии, непроизвольных движений (гиперкинезов). В основе этих нарушений лежит перерождение клеток Пуркинье; 2) сосудистыми нарушениями, которые проявляются расширением (телеангиэктазией) сосудов конъюнктивы, кожи лица и других участков; 3) иммунологическими нарушениями, которые характеризуются вялотекущими рецидивирующими инфекциями дыхательной системы, что приводит к развитию бронхоэктазов, ателектазов и пневмосклероза. Это приводит к снижению количества Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности на ФГА. У большинства больных (70%) отмечен низкий уровень или отсутствие сывороточного и секреторного lgA, а также дефицит IgE. Пока не удалось установить механизм взаимосвязи между этими группами нарушений. Полагают, что первичными являются нарушения в иммунной системе, а неврологические и сосудистые изменения являются вторичными — в результате вирусной инфекции с аутоиммунными механизмами деструкции. В последнее время удалось установить, что мозговые факторы, необходимые для поддержания жизнедеятельности клеток Пуркинье в мозжечке, действуют через сигнальную систему белка atm. СИНДРОМ ВИСКОТТА-ОЛДРИЧА относится к комбинированным первичным иммунодефицитам, в основе которого лежит дефект гена, локализованного в Xpl 1.22—11.23, ответственного за синтез белка, названного WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein). Считают, что этот белок отвечает за формирование цитоскелета лимфоцитов, поскольку при данном заболевании выявляется снижение плотности микроворсинок на лимфоцитах. Заболевание характеризуется признаками иммунной недостаточности, тромбоцитопении и экземы. Составляет около 6% всех видов первичных иммунодефицитов и встречается с частотой 5:1 000 000. Заболевание проявляется во втором полугодии жизни ребенка. Большинство детей погибают в раннем детском возрасте. Клинически заболевание характеризуется иммунологическими нарушениями, которые проявляются вирусными, бактериальными, грибковыми инфекциями, поражают кожу, верхние дыхательные пути, вызывают отит и др. При исследовании иммунного статуса отмечен низкий уровень IgA за счет его гиперкатаболизма (распада), и высокий уровень IgE (который ответствен за аллергические реакции). Содержание иммуноглобулинов G и А — в пределах нормы. Первоначально клеточный иммунитет не нарушен, но со временем снижается общее количество лимфоцитов и Т-лимфоцитов, пролиферация на ФГА. Прогрессируют гистологические изменения в лимфатических узлах. Помимо иммунологических нарушений, характерно наличие тромбоцитопении, что приводит к кровотечениям. Кроме того, характерно поражение кожи в виде экземы. СИНДРОМ «ГОЛЫХ» (ЛЫСЫХ) ЛИМФОЦИТОВ. Представляет собой первичный иммунодефицит с полным отсутствием экспрессии всех молекул HLA II класса (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR). Это приводит к дефектам презентации антигенов Т-клеткам в процессе первичного распознавания. Однако при этом заболевании первичный дефект лежит не в локусе HLA-II, а связан с дефектами регуляторных факторов. Описано два молекулярных варианта болезни. Первый связан с белком СИТА (class II transactivator), участвующим в передаче активирующего сигнала, например интерферона-гамма, второй — с одним из промотерных белков, RF-X. В результате экспрессия продуктов локуса HLA-II становится принципиально невозможной, а у больных с этими дефектами не обнаруживается ни мембранных молекул — продуктов HLA-II, ни соответствующей mRNA. По не совсем ясным причинам у части больных одновременно страдает экспрессия HLA I класса. Это до сих пор вызывает определенную терминологическую путаницу, так как первые больные, у которых был обнаружен этот дефект, не экспрессировали MHC-I (HLA-A, HLA-B и HLA-C), однако экспрессия молекул MHC-II у них не определялась. Тогда болезнь была названа синдромом «голых» лимфоцитов («bare lymphocyte syndrome»), и только сравнительно недавно был обнаружен ее молекулярный механизм. Начальные клинические проявления синдрома «голых» лимфоцитов появляются в возрасте 3—6 мес. Наблюдаются частые респираторные инфекции, интерстициальные пневмонии, грибковые и вирусные инфекции (аденовирус, цитомегаловирус, герпес). Выявляется синдром мальабсорбции, происходит задержка роста и развития ребенка. Иммунологические нарушения характеризуются снижением уровня иммуноглобулинов в крови, отсутствием образования антител, но при этом наблюдается нормальное количество Т- и В-лимфоцитов в периферической крови. Реакция бластной трансформации лимфоцитов на митогены отсутствует, также нет реакций гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, как следует из приведенных выше данных, нормальное становление и развитие иммунной системы имеет важное клиническое значение в связи с возможностью развития тяжелых иммунодефицитных состояний.