Острый нелимфобластный лейкоз

Подтипы лейкоза, представленные в таблице 130, различаются по морфологии клеток в мазках крови и костного мозга, окрашенных по Романовскому— Гимза и Райту. Типы идентифицируют по тому, в какой степени доминирующие в костном мозге клетки напоминают интактные.

Обычно лейкозные клетки напоминают миело- и миеломонобласты. Процентное содержание клеток, сходных с миело- или монобластами, позволяет отличить один тип лейкоза от другого. Оба типа (моно- и миелобластный) составляют 90% от всех случаев заболевания острым нелимфобластным лейкозом.

Несмотря на цитологические различия, клинические проявления и реакция на лечение одинаковы при том и другом подтипе с одним исключением: если доминирующие клетки сходны с промиелоцитом (МЗ), у ребенка повышен риск развития кровотечений с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием в начале лечения. Этот подтип встречается примерно у 5% больных.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Длительность заболевания от момента появления первых симптомов до постановки диагноза невелика, у 50% детей она составляет менее 6 недель. Однако в анамнезе некоторых больных есть указания на возможное начало заболевания за 12 месяцев до установления диагноза. В этом случае ребенок быстро утомляется, у него часты рецидивирующие инфекции. В последние 2 недели чаще всего усиливается бледность, лихорадочное состояние, кровотечения, нарушения функции желудочно-кишечного тракта или развивается тяжело протекающая инфекция.

До получения результатов диагностических исследований невозможно отличить острый лимфобластный лейкоз от нелимфобластного. Относительным специфическим симптомом последнего служит припухание десен вследствие инфильтрации лейкозными клетками.

Первые физикальные данные сходны с таковыми при лимфобластном лейкозе. Печень и селезенка увеличиваются у 60% больных; заметна гепатоспленомегалия только у 10—15% из них.

У 20% может быть

Таблица

FAB-классификация острых нелимфобластных лейкозов

выраженная лимфоденопатия. У некоторых больных появляется боль в суставах, симулирующая артрит, или локализованная опухолевая масса (хлорома), которая может обусловить птоз или неврологические проявления нейролейкоза.

ДИАГНОЗ. Вариабельность исходного числа лейкоцитов и тромбоцитов та же, что при остром лимфобластном лейкозе, уровень гемоглобина варьируется от заметно сниженного до нормы; у большинства больных он составляет 50—100 г/л. Диагноз подтверждается результатами исследования мазков крови и костного мозга. У больных острым промиелоцитарным лейкозом при проведении диагностики необходимо поставить пробу на свертываемость крови с целью выявить ускорение ее внутрисосудистого свертывания и поддержания его на базальном уровне для того, чтобы оценить дальнейшее клиническое течение.

Некоторые соображения в отношении дифференциальной диагностики при остром лимфобластном лейкозе применимы и при диагностике острого нелимфобластного лейкоза. Кроме того, в последнем случае могут отмечаться признаки мегалобластных изменений костного мозга, встречающихся при дефиците фолиевой кислоты или витамина В12. Опытный специалист-цитолог может легко отличить один тип лейкоза от другого по более выраженному дефекту созревания клеток, степени атипизма морфологии и процентному содержанию бластных клеток.

Иногда у ребенка проявлениям острого нелимфобластного лейкоза предшествует длительный период прогрессирующего угнетения функции костного мозга. В этой ранней фазе число бластных клеток может быть столь небольшим, что подтвердить диагноз лейкоза бывает невозможно. Диагностика может быть облегчена при выявлении анеуплоидного кариотипа клонов клеток костного мозга.

В этом случае угнетение функции костного мозга может скорее усугубиться, нежели корригироваться при проведении химиотерапии. Следовательно, наблюдение за больным — это наиболее подходящая тактика; данные о том, что рано начатое лечение имеет перед ним какие-то преимущества, отсутствуют.

В большинстве случаев стандартно приготовленных мазков крови и костного мозга, окрашенных по Райту и Гимзе, бывает достаточно для того, чтобы дифференцировать два типа бластных клеток. Информативны и гистохимические методы исследования. Клетки обычно окрашиваются пероксидазой и черным Суданом В; если их цитоплазма окрашивается реактивом Шиффа, то он распределяется по ней скорее диффузно, а не в виде глыбок, что характерно для острого лимфобластного лейкоза. При монобластном лейкозе цитоплазма окрашивается при неспецифической эстеразной реакции.

В настоящее время применяются моноклональные антитела для определения мембранных антигенов, связанных с отдельными фазами созревания миелоидных клеток. Они позволяют установить степень зрелости миелоидных лейкозных клеток. Использование моноклональных антител может быть особенно информативным у больных с затруднением гистологического диагноза. Даже с их помощью у некоторых не удается выявить на лейкозных клетках определенные маркеры, у других определяются маркеры двух клеточных линий (например, миелоидные поверхностные антигены и ген синтеза иммуноглобулинов).

ЛЕЧЕНИЕ. Успехи химиотерапевтического лечения острого миелобластного лейкоза у детей не столь значительны, как в лечении острого лимфобластного лейкоза. Постоянно идет поиск и совершенствование программ химиотерапии. Используется трансплантация костного мозга от НЬЛ-идентичного родственного донора в фазе стойкой ремиссии. Она может также значительно повысить шансы на успех.

В настоящее время широко используется разработанная программа лечения AML-BFМ-87 (рис. 100).

Пациентам с большим количеством бластных клеток (число лейкоцитов в момент установления диагноза больше 50,0 • 10/л) терапия начинается с циторедуктивной профазы с 6-тиогуанином 40 мг на 1 кв.

м в сутки и цитозаром внутривенно — 40 мг на 1 кв. м в сутки. В общей сложности профаза не должна превышать семи дней, но если по прошествии трех суток не наблюдается уменьшение бластов, начинают химиотерапию индукции (рис. 101), в случае опасности кровотечения возможно уменьшение даунорубицина до половины дозы:

1) цитозар (ARA-С) — внутривенное введение в течение 48 ч в дозе 100 мг на 1 кв. м, с утра 1-го дня до утра 3-го дня;

2) цитозар — 30-минутное внутривенное введение 100 мг на 1 кв. м 12-кратно, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня;

3) даунорубицин (DNR) — 30-минутное короткое внутривенное введение 30 мг на 1 кв. м каждые 12 ч, дни: 3, 4, 5-й;

4) випизид (VР-16) — внутривенное введение 150 мг на 1 кв. м в сутки, утром в течение одного часа, дни: 6, 7, 8-й;

5) эндолюмбально цитозар дозируется в зависимости от возраста: меньше 1 года — 20 мг; 1—2 года — 26 мг; 2—3 года — 34 мг; больше 3 лет — 40 мг. Вводится в 1-й день или уже при выполнении диагностической люмбальной пункции.

На 15-й день от начала индукции выполняется костно-мозговая пункция. При аплазии и содержании бластов не более 5% лечение прекращается до восстановления гемопоэза. Это происходит, как правило, после 3-недельной терапевтической паузы (к 29-му дню от начала индукции). Если к этому времени регенерации нет, то следует думать об устойчивом бластном поражении. У детей, имеющих к 15-му дню в костном мозге более 10% бластов, сохраняется высокий риск (до 30%) недостижения полной ремиссии, поэтому без дальнейшего промедления следует начинать химиотерапию консолидации (рис. 102). Трудности по оценке пунктата костного мозга на 15-й день возникают, если содержание бластов достигает 5—10%. В этих сомнительных случаях необходимо выдержать кратковременную паузу в проведении лечения и через 7—10 дней повторно пропунктировать костный мозг.

Фаза I: 1) преднизолон — 40 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно в дни с 1-го по 28-й с последующей отменой в течение 9 дней;

2) 6-тиогуанин — 60 мг на 1 кв.

м ежедневно внутрь, дни: с 1-го по 28-й;

Рис. 100.

Программа (AML-BFМ-87) лечения острого миелобластного лейкоза

Рис. 101.

Химиотерапия индукции

Рис. 102.

Химиотерапия консолидации

3) винкристин (VCR) — внутривенно струйно в дозе 1,5 мг на 1 кв. м (максимальная однократная доза — 2,0 мг) в дни: 1, 8, 15, 22-й;

4) адриамицин (ADR) — внутривенная инфузия в течение 1 часа в дозе 30 мг на 1 кв. м в дни: 1,8, 15, 22-й;

5) цитозар внутривенно струйно — 75 мг на 1 кв. м в дни: 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 26, 27-й;

6) цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й и 15-й дни.

Фаза I должна быть, по возможности, выполнена полно и без перерывов, между фазами I и II может быть сделана пауза отдыха на несколько дней (максимально — до 14).

Фаза II: 1) 6-тиогуанин в дозировке 60 мг на 1 кв. м поверхности тела внутрь ежедневно в 29—43-й дни;

2) цитозар внутривенно струйно — 75 на 1 кв. м в дни: 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41-й;

3) циклофосфан (СР) внутривенно капельно за 1 ч, дни 29 и 43-й;

4) цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29 и 43-й дни.

Следующий этап в терапии — интенсификация (рис. 103). Интенсификация I и II включает в себя 3-часовое внутривенное вливание высокодозированного цитозара в дозе 3 г на 1 кв.

м каждые 12 часов с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; випизид-инфузия в течение одного часа внутривенно 125 мг на 1 кв. м поверхности тела в сутки за час до начала введения цитозара, дни: 2, 3, 4, 5-й. Примечания к терапии высокодозированным цитозаром:

1) препарат цитозар может применяться только в ампулах емкостью 500 и 1000 мг;

2) необходимо промывание глаз 0,9%-м раствором натрия хлорида: 10 капель в глаз каждые 6 часов в дни 1—3-й; назначение кортикостероидных глазных капель (1%-й раствор гидрокортизона) по 2 капли в оба глаза каждые 6 часов в дни 4, 5-й;

3) внутривенное введение витамина В6 (пиридоксина) по 150 мг на 1 кв. м каждые 12 часов с 1-го по 5-й день за 30 мин до высокодозированного цитозара для снижения токсического его влияния на слизистые оболочки.

Рис. 103.

Интенсификация 1 и II

По окончании пятидневного курса химиотерапии интенсификации следует ожидать фазу аплазии костного мозга на 21—28-й дни. В течение этого времени пациенты должны находиться в стационаре. При уменьшении числа лейкоцитов ниже 0,2 • 10/л назначают парентерально антибиотики для профилактики сепсиса: как правило, в дополнение к бисептолу (5 мг на 1 кг массы тела по триметоприму) назначаются аминогликозид и цефалоспорин. При подозрении на грибковые инфекции показана терапия с применением системных антимикотиков.

II блок интенсификации следует начинать после одной недели паузы при восстановлении нормальных показателей периферической крови с соблюдением условий для блока I интенсификации.

Лечение поражений ЦНС. Для всех пациентов эндолюмбально цитозар применяется в дозировках, зависящих от возраста, при первой диагностической люмбальной пункции и во время консолидации на 1, 15, 29 и 43-й дни. Пациенты, имевшие первичное поражение ЦНС больше 10 клеток в 1 мм и/или первоначальное число лейкоцитов выше 70 • 10/л, получают профилактическое краниальное облучение. Принципиально облучение проводится только по окончании фаз интенсивной химиотерапии, т. е. через четыре недели после окончания интенсификации II, и начинается параллельно с поддерживающей терапией. Кроме применения эндолюмбального цитозара при первичной пункции, при поражении ЦНС продолжается его использование с недельными промежутками до «санации» ликвора в сумме, по меньшей мере, троекратной. При тромбоцитопении люмбальная пункция выполняется после трансфузии тромбомассы. Все последующие дозы цитозара э/л предусмотрены, как и при профилактическом лечении.

Облучение выполняется с помощью установки «Телекобальт-60» или линейного ускорителя. При этом в поле облучения попадает весь мозг, позадиглазное пространство и все основание черепа, а также особенно трудная для облучения средняя черепная ямка, не беря в расчет височно-нижнечелюстные суставы. Ежедневная однократная доза составляет не более 2 Гр, а недельная доза — не более 10 Гр. При одностороннем или двустороннем поражении яичек у мальчиков должно проводиться терапевтическое облучение пораженного яичка или, соответственно, обоих яичек в дозе от 20 до 24 Гр (лучше — на этапе I фазы консолидации).

Поддерживающая терапия начинается через 4 недели после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг на 1 кв. м подкожно каждые 4 недели в течение четырех дней подряд при числе лейкоцитов: > 2 • 10/л — 100% дозы; от 1,0 до 2,0 • 10/л — 50% дозы, <1,0 • 10/л — не назначается. Критерии начала цикла подкожного введения цитозара: при числе лейкоцитов 2,0- 10/л и тромбоцитов > 80- 10/л. Если эти условия не соблюдены, проводится однонедельная пауза с продолжением терапии 6-тиогуанином. Раз начатый блок терапии цитозаром должен быть, не взирая на значения лейкоцитов и тромбоцитов, доведен до конца и может быть прерван только в случае осложнений: инфекции с повышением температуры тела. У пациентов с устойчивой первичной ремиссией терапия прекращается по прошествии в общей сложности 1,5 лет (считая от начала терапии-индукции).

<< | >>

↑

Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме Острый нелимфобластный лейкоз:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio