Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) характеризуется злокачественным ростом клеток лимфоидного ряда. Как уже отмечалось, данная клинико-гематологическая форма лейкоза составляет до 80% от общего числа острых лейкозов у детей.

КЛАССИФИКАЦИЯ.

В 1976 году франко-американо-британская группа сотрудничества (FAB-группа) предприняла попытку уточнить морфологическую классификацию острого лейкоза и предложила критерии для выделения типов опухолевых клеток на основании цитоморфологических и цитохимических исследований.

По морфологическим критериям бластных клеток острый лимфобластный лейкоз подразделяют, согласно трем типам клеток, на LI, L2 и L3. Их характеристика представлена в таблице 126.

Таблица

Морфологическая FAB-классификация острого лимфобластного лейкоза

Следует отметить, у некоторых больных ОЛЛ обнаруживаются смешанные клеточные популяции. Это послужило основанием для выделения еще двух промежуточных типов — L1/L2 и L2/L1, в обозначении которых на первом месте указывается преобладающая популяция.

Цитохимически в большинстве лимфобластов обнаруживается фермент — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, довольно ред кая ДНК-полимераза. Этот фермент очень редко выявляется в бластах при остром нелимфобластном лейкозе (табл. 127). Кроме того, в лимфобластах присутствуют глыбчатые скопления гликогена, которые выявляются при окрашивании реактивом Шиффа (положительная ШИК/или РАБД-реакция). При ОЛЛ в цитоплазме отсутствуют пероксидазоположительные и окрашивающиеся Суданом черным гранулы.

Таблица 127

Цитохимические признаки острого лимфобластного и нелимфобластного лейкозов

В группе больных острым лимфобластным лейкозом в последние годы описаны морфологические варианты в зависимости от иммунологических характеристик пролиферирующих клеток и наличия поверхностных маркеров.

Современное иммунологическое фенотипирование осуществляют на основе определения на поверхности клеток дифференцировочных антигенов с помощью панели кроличьих моноспецифических антисывороток и моноклональных антител.

ОЛЛ расценивают как гетерогенную группу злокачественных пролифератов, состоящих из незрелых клеток лимфоидного ростка, остановившихся на различных стадиях дифференцировки.

В зависимости от наличия разных маркеров и степени дифференцировки лейкозных клеток различают О-клеточный (ни-Т, ни-В), ранний пре-В-клеточный (CALLA-отрицательный), пре-В-клеточный, В-клеточный, пре-Т-клеточный и Т-клеточный виды острого лимфобластного лейкоза (табл. 128).

Таблица 128

Иммунофенотипическая классификация острого лейкоза

Примечание. т-ДНТ — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; CALLA — общий антиген ОЛЛ; clg — цитоплазматический Ig; slg — мембранный Ig; ТА — антиген вилочковой железы; Е — рецептор к эритроцитам барана

О-клеточный (ни-Т, ни-В) острый лимфобластный лейкоз: развитие лейкозных клеток блокировано на очень ранних стадиях, и поэтому лейкозный клон представлен ранними лимфоидными предшественниками (рис. 94). Однако большинство исследователей считают, что ни-Т и ни-В острые лимфобластные лейкозы могут быть отнесены к злокачественной трансформации предшественников В-лимфоцитов, поскольку эти клетки экспрессируют антигены ранней В-клеточной дифференцировки.

Ранний пре-В-клеточный ОЛЛ представлен пре-В-клетками, которые обладают активностью т-дезоксинулкеотидилтрансферазы (т-ДНТ), но не способны синтезировать общий антиген острых лимфобластных лейкозов CALLA или иммуноглобулины.

Пре-В-клеточный ОЛЛ представлен клетками, имеющими активность т-ДНТ и способными синтезировать CALLA и цитоплазматические иммуноглобулины.

Рис.

94.

Развитие Т- и В-лимфоцитов и иммунофенотипические типы острого лимфобластного лейкоза

В-клеточный ОЛЛ характеризуется клетками, не обладающими активностью т-ДНТ и зачастую не экспрессирующими CALLA, но эти клетки синтезируют полные молекулы иммуноглобулинов, которые экспрессируются на их поверхности.

Пре-Т-клеточный ОЛЛ представлен клетками, экспрессирующими на поверхности антигены вилочковой железы, но отрицательные по рецептору к эритроцитам барана (СD2 молекула).

Т-клеточный ОЛЛ: злокачественные клетки принадлежат к зрелой Т-клеточной линии, они положительные по рецептору к эритроцитам барана.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Острый лейкоз детей развивается постепенно. Тщательный опрос родителей больных указывает, что задолго до установления диагноза у детей определяются клинические признаки соматического неблагополучия, которые являются начальными признаками заболевания. В клинической картине острого лимфобластного лейкоза у детей различают четыре периода: начальный, период полного развития болезни, период ремиссии и терминальный период.

Начальный период. В этом периоде клинические проявления заболевания не являются специфическими, отсутствуют какие-либо патогномонические признаки острого лейкоза.

У больных наблюдается вялость, снижение аппетита (иногда вплоть до анорексии), быстрая утомляемость, головные боли, иногда боли в костях и суставах, в животе.

Нередко наблюдается нарастающая бледность кожных покровов из-за постепенно возникающей анемии.

Очень часто отмечается повышение температуры тела, от субфебрильной до высоких цифр (37,4—39,2° С). Причем температурная кривая приобретает зачастую неправильный вид. Гипертермия имеет, как правило, беспричинный характер и обусловлена эндогенным пирогеном, продуктом лейкозных клеток.

Указанные симптомы нередко служат поводом для обращения к врачу, но диагноз острого лейкоза устанавливается правильно только у 15% детей.

В начальном периоде заболевания очень важно заподозрить наличие острого лейкоза и направить ребенка на исследование крови и пунктата костного мозга.

Длительность додиагностического периода, к сожалению, составляет в среднем 1,5—2 месяца. Именно поэтому очень важно обращать внимание на самые незначительные симптомы, которые могут помочь в установлении диагноза.

Среди других проявлений в начальном периоде острого лейкоза отмечается длительное кровотечение после экстракции зуба. Поэтому во всех тех случаях, когда имеется данный симптом, обязательно следует назначить исследование крови и направить ребенка на консультацию, указав цель этой консультации.

Период разгара. Характеризуется сочетанием следующих основных синдромов: а) пролиферативного; б) анемического; в) геморрагического; г) нейротоксического; д) поражения костной системы и других систем организма.

Пролиферативный синдром включает увеличение периферических лимфатических узлов и иногда лимфатических узлов средостения. Чаще всего наблюдается генерализованное увеличение периферических лимфатических узлов, среди них наиболее часто увеличены передне- и заднешейные, подчелюстные, реже — подмышечные и паховые. Размеры лимфатических узлов варьируются от 0,5—1 до 6—8 см, но, как правило, они образуют конгломераты — плотные, безболезненные (если нет инфекционных осложнений).

Параллельно с увеличением лимфатических узлов наблюдается увеличение печени и селезенки, которые при пальпации имеют плотную консистенцию и гладкую поверхность.

Иногда у детей с острым лейкозом бывает выражен симптомокомплекс Микулича — симметричное опухание слезных и слюнных желез вследствие пролиферации в них лимфатической ткани.

Анемический синдром характеризуется бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, ослаблением тонов сердца, наличием систолического шума, вялостью, слабостью, головной болью. Наличие данного синдрома обусловлено развитием и нарастанием анемии.

Геморрагический синдром является характерным признаком острого лейкоза и проявляется кровоизлияниями на коже, слизистых оболочках, носовыми кровотечениями, кровотечениями из желудочно-кишечного тракта в виде мелены, реже — гематурией.

Появление данного синдрома обусловлено возникновением тромбоцитопении и нарушением процесса свертывания крови.

Поражение костной системы у больных острым лейкозом проявляется в виде летучих болей в суставах. Поражение костной системы обусловлено появлением очагов деструкции в костях черепа, трубчатых костях, костях таза, ребрах, позвоночнике.

Нейролейкоз — это наличие пролифератов лейкозных клеток в оболочках головного, спинного мозга, в веществе мозга, в нервных стволах и в ганглиях вегетативной нервной системы. Он является следствием метастазирования бластных клеток в центральную нервную систему.

Предполагают два пути проникновения лейкозных клеток в ЦНС:

— контактный — из костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку, черепные и спинно-мозговые нервы;

— диапедезный — из переполненных сосудов мягкой оболочки в ликвор и в вещество мозга по околососудистым пространствам.

Клинически нейролейкоз характеризуется симптомами менингоэнцефалита, поражением черепно-мозговых нервов, корешков и периферических нервов. В частности, у ребенка наблюдается заторможенность, сонливость, головная боль, рвота, ригидность мышц затылка и положительный симптом Кернига, иногда парезы и параличи, снижается зрение и другие симптомы.

Кроме того, в период разгара заболевания нередко отмечается поражение кишечника, почек, органов дыхания в связи с возникновением специфических инфильтратов в этих органах. Наблюдается также снижение показателей иммунологической реактивности, изменения в соотношении различных субпопуляций лимфоцитов и их функциональной активности. Клинически это проявляется наличием длительности персистирующей инфекции, вызванной условно-патогенными микроорганизмами.

ДИАГНОЗ. Подтверждают обязательным исследованием периферической крови и пунктата костного мозга (миелограммы).

В периферической крови больных находят анемию (т.е. содержание гемоглобина менее ПО г/л и количество эритроцитов менее 3,5- 10|/л), тромбоцитопению (количество тромбоцитов менее 150- 10/л), изменение числа лейкоцитов (чаще — лейкоцитоз в различной степени выраженности) и ускоренная СОЭ (в пределах 40—60 мм/ч).

При исследовании лейкоцитарной формулы наблюдается появление лейкозных клеток — лимфобластов (в пределах 15—20% и более) и наличие зрелых лимфоцитов — до 75—80%.

Количество моноцитов и эозинофилов у больных острым лимфобластным лейкозом изменяется мало, а содержание нейтрофилов уменьшено до 10—15%.

Такая картина лейкоцитарной формулы характеризуются как «лейкемический провал», когда имеются бластные клетки и зрелые формы клеток, в частности лимфобласты и лимфоциты, но отсутствуют переходные формы клеток лимфопоэза.

Оценка миелограммы всегда необходима для уточнения диагноза заболевания. Миелограмма у больных острым лимфобластным лейкозом характеризуется преобладанием бластных клеток с резким уменьшением (вплоть до полного исчезновения) клеток нейтрофильного, эритро- идного и тромбоцитарного ростков.

Таким образом, указанные клинические и лабораторные признаки позволяют установить диагноз острого лимфобластного лейкоза у детей.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. Острый лейкоз необходимо дифференцировать от лейкемоидных реакций при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдается выраженного пролиферативного синдрома, поражения костей, в костном мозге и периферической крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами. Иногда определенные затруднения вызывает дифференциация острого лейкоза от инфекционного мононуклеоза, инфекционного лимфоцитоза. Клиническая картина в большинстве случаев позволяет дифференцировать эти болезни (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфатические узлы типичны для мононуклеоза), но окончательное суждение выносят все же на основании морфологии: обильная базофильная цитоплазма, отсутствие характерных для лейкоза изменений ядра позволяют диагностировать мононуклеоз. Во всех сомнительных случаях необходимо делать миелограмму, которая показана при любых неясного генеза анемиях, тромбоцитопениях, панцитопениях, гепатоспленомегалиях, генерализованном увеличении лимфатических узлов.

ЛЕЧЕНИЕ. В настоящее время наиболее эффективными являются программы лечения, разработанные педиатрами-гематологами Германии и Австрии. Одной из таких прогрессивных программ является германская программа лечения острого лимфобластного лейкоза ALL-BFМ-90 (Берлин—Франкфурт—Мюстер).

Основной принцип лечения по программе BFМ — интенсивная полихимиотерапия в течение 6 месяцев и поддерживающая — сроком до 2 лет.

Лечение острого лейкоза делится на две фазы. В первой фазе — индукции ремиссии — добиваются уменьшения числа бластных клеток до единичных в препарате костного мозга. При таком уничтожении лейкозных клеток возможно восстановление нормального гемопоэза и исчезновение клинических симптомов заболевания. За время индукции ремиссии резко уменьшается пролиферирующая субполяция лейкозных клеток, остаются клетки, в основном находящиеся вне митотического цикла. Эти клетки способны вступить в митотический цикл, размножаться и вызывать рецидив болезни.

Во второй фазе лечения продлевается ремиссия, замедляется или прекращается пролиферация оставшихся лейкозных клеток. Идеальный результат лечения — полное уничтожение лейкозной популяции.

Во второй фазе проводят терапию консолидации, направленную на продление ремиссии, а также реиндукции — противорецидивное лечение, и, наконец поддерживающее лечение в интервалах между редукциями и консолидацией.

Максимально полное уничтожение, искорение (эрадикация) лейкозных клеток достигается применением программ лечения, включающих препараты различной направленности действия, влияющие на лейкозные клетки, находящиеся в разных фазах митотического цикла.

Установлено, что митотический цикл клеток человека состоит из четырех основных фаз: G1 — пресинтетической, S — синтеза ДНК, G2 — премитотической и М — митоза. Образующиеся дочерние клетки начинают вновь делиться и входят в клеточный цикл или остаются вне цикла в фазе покоя (GО). На G1 приходится 30—40% времени цикла, на S — 30—50%, на G2 — 5—10% и на М-фазу — 10% времени цикла.

Большинство известных противолейкозных препаратов влияют, в основном, на делящуюся популяцию лейкозных клеток, тогда как многие лейкозные клетки находятся вне генерационного цикла. Так, по имеющимся данным, в G0 фазе находится от 20—80 до 83—97% всех лейкозных клеток. Поэтому для успешного лечения больных острым лейкозом важно рациональное сочетание, одновременное и последовательное, химиопрепаратов, воздействующих на клетки в разные фазы клеточного цикла (рис. 95).

Рис. 95.

Схема клеточного цикла G1

— пресинтетическая фаза (синтез РНК и белка); S — фаза синтеза ДНК; G2 — премитотическая фаза; М — фаза митоза; GО — фаза покоя

В фазе G1 и синтеза ДНК (S-фаза) наиболее активными являются препараты, участвующие в синтезе ДНК, что приводит к быстрой гибели клеток,— рубомицин, адриамицин, метотрексат, аметоптерин, даунобластин. В фазе синтеза ДНК действуют аспарагиназа, цитозар/цитабарин, меркаптопурин, винкристин.

В фазе митоза наиболее активным являются циклофосфамид, преднизолон. Эти же препараты влияют на клетки, находящиеся в фазе покоя (GО).

Кроме того, оказалось, что применяемые противолейкемические препараты в некоторых случаях изменяют клеточный цикл. Поэтому в настоящее время выдвинута концепция синхронизирующей терапии при острых лейкозах. Сущность ее заключается в том, чтобы попытаться довести лейкозные клетки до единой функциональной стадии, а затем воздействовать на них в фазе наибольшей чувствительности к препаратам. Безусловно, эта задача крайне сложна и пока далека от разрешения. Но уже накопленный опыт указывает на возможность достижения, хотя и частично, временной синхронизации под влиянием применения цитостатических средств.

Однако, приступая к лечению лейкоза, следует твердо помнить «золотое» правило: «легче предотвратить осложнение, чем лечить его». Абсолютно необходимыми являются:

а) ежедневная смена белья, гигиенические ванны больного;

б) дезинфекция рук персонала, мытье волос и двухразовый ежедневный душ для ухаживающих за ребенком лиц.

Выполнение только этих процедур резко снижает риск инфекционных осложнений.

Лечение начинают также на фоне деконтаминации кишечника (колистин, полимиксин, нистатин). Обязателен туалет и обработка (метиленовым синим) полости рта.

При выборе протокола лечения необходимо определить группу риска. Для этого прежде всего следует установить фактор риска (рис. 96). Его вычисляют по номограмме. При пользовании номограммой определяются точки на шкале 1 и 2, затем соединяются прямой и отмечается точка ее пересечения со шкалой 3; затем точки на шкалах 3 и 4 соединяются прямой. Точка ее пересечения со шкалой 5 определяет фактор риска.

Выделяют индекс до 0,8, от 0,8 до 1,2 и более 1,2.

Рис. 96.

Номограмма для определения факторов риска при ОЛЛ у детей

:

1 — абсолютное число бластных клеток в крови до лечения;

2 — размеры печени (в см из-под края реберной дуги);

3 — вспомогательная шкала;

4 — размеры селезенки;

5 — факторы риска

Группа стандартного риска устанавливается, если: 1) RF < 0,8; 2) количество бластов в периферической крови на 8-й день лечения не превышает 1000 в 1 мкл (после 7-дневного приема преднизолона); 3) отсутствует пре-Т/Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не проводилось иммунофенотипическое исследование бластов, но имеется медиастинальная опухоль, то пациент в любом случае исключается из стандартной группы риска); 4) не имеется первичного поражения ЦНС; 5) отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR- ABL рекомбинации; 6) установлена полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо соблюдение всех шести критериев (табл. 129).

Группа среднего риска соответствует следующим критериям: 1) RF > 0,8; 2) количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл; 3) отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации; 4) полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо наличие у него всех четырех критериев.

Группа высокого риска отличается: 1) наличием бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, более 1000 в 1 мкл; 2) наличием транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации; 3) отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Таблица 129

Критерии определения группы риска при остром лимфобластном лейкозе

* После 7-дневного приема преднизолона

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев относит пациента в группу высокого риска.

Рис. 97.

Протокол I (программа ALL-BFМ-90) для лечения ОЛЛ стандартного и среднего риска

Основные условия для начала этого протокола: хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты — больше 1,5 • 10/л; гранулоциты — более 0,5 • 10/л; тромбоциты — более 60 • 10/л.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 м на 1 кв. м в течение 8 недель.

Метотрексат (МТ) назначается в дозе 1 г на 1 кв. м: 1/10 общей дозы вводится в течение 30 мин; 9/10 общей дозы вводятся в течение 35,5 ч путем длительной инфузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й дни от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг на 1 кв. м внутривенно, струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ. Расчет дозы лейковорина осуществляется по специальной таблице в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25 ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице (норма МТХ в сыворотке крови составляет 0,2 ммоль/л).

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной инфузии МТХ в возрастной дозировке.

Первая фаза протокола II (рис. 99) проводится через две недели после протокола М.

Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся полная ремиссия; хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты — более 2,5 • 10/л; гранулоциты — более 1 • 10/л; тромбоциты — более 100 • 10/л.

Дексаметазон 10 мг на 1 кв. м внутрь с 1-го по 21-й день от начала протокола, затем дозу уменьшают каждые три дня на 1/3 полной отмены.

Винкристин — 1,5 мг на 1 кв. м внутривенных введений с интервалом в одну неделю (максимальная доза — 2 мг на 1 кв. м).

Адриамицин (ADR) — 30 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа. Перед 1 и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиографическое исследование: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа — 10 000 ЕД на 1 кв.м, инфузия в течение 1 часа на 8, 11, 15, 18-й дни.

Фаза II. Условия для начала фазы II протокола II: хорошее общее состояние; отсутствие инфекций; нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови; лейкоциты — более 2- 10/л; гранулоциты — более 0,5 • 10/л; тромбоциты — более 50 • 10/л.

Циклофосфан — 1000 мг на 1 кв. м, инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в протоколе I.

6-Тиогуанин (6-TG) — 60 мг на 1 кв. м внутрь в 36—49-й дни, всего 14 дней. Цитозар (ARA-C) — 75 мг на 1 кв.м внутривенно ежедневно двумя блоками через 4 дня; на 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желательно не прерывать блока ARA-C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначения 6-TG нужно подтянуть до плановой суммарной дозы 840 мг на 1 кв. м.

Рис. 99.

Протокол II (программа ALL-BFМ-90) для лечения ОЛЛ стандартного и среднего риска

МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45-й дни от начала протокола.

Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение головы начинается с 38-го дня протокола II.

Доза облучения зависит от возраста и от изначального вовлечения ЦНС.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия проводится в течение 2 лет (общая длительность ХТ — 2,5 года от начала лечения) двумя препаратами.

6-Меркаптопурин — 50 мг на 1 кв. м внутрь ежедневно, метотрексат — 20 мг на 1 кв. м внутрь 1 раз в неделю. В день приема необходимо контролировать общий анализ крови и регулировать дозу поддерживающей терапии в зависимости от уровня лейкоцитов:

Больные высокого риска после 33-го дня от начала лечения ведутся по рецидивным протоколам лечения ОЛЛ.

Рецидив — возврат активной стадии заболевания после полной ремиссии. Его диагностируют при: 1) наличии клинических признаков заболевания (аденопатия, увеличение печени, селезенки, нейролейкоз и др.); 2) наличие бластов в периферической крови; 3) увеличение в костном мозге содержания бластных клеток более чем на 5%.

Полная ремиссия считается достигнутой, если в костном мозге обнаруживается до 5% бластов при нормальной или незначительно сниженной клеточности; в периферической крови отсутствуют бласты и имеются признаки регенерации; при терапевтической люмбальной пункции на 29-й день в спинно-мозговой жидкости не обнаруживаются бластные клетки; не определяются также локальные лейкозные инфильтраты.

<< | >>

↑

Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме Острый лимфобластный лейкоз:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio