Острая печеночная недостаточность

Первично острая печеночная недостаточность может возникнуть у ранее здорового человека (например, в результате развития острого вирусного гепатита или отравления), как обострение хронического заболевания печени (например, цирроза или хронического активно­го гепатита) и как часть синдрома полиорганной недостаточности при критических состояниях.

Риск развития печеночной недостаточности вследствие гепатита незначителен (менее 1%), но вирусный гепатит — частая причина пе­ченочной недостаточности. Известно по крайней мере 6 вирусов, вы­зывающих тяжелый гепатит: А, В, С, дельта-агент, вирус Эпштейна- Барр и цитомегаловирус. Гепатиты В и С составляют более 90% случаев вирусного гепатита, гепатит А - приблизительно 5% случаев.

Угрожающая жизни печеночная дисфункция характерна для ос­лабленных и истощенных пациентов с ограниченными резервами компенсации. Эта патология развивается вследствие нарушения по­ступления питательных веществ при застойной сердечной недоста­точности, шока или при повреждении гепатоцитов в результате сеп­тического процесса.

Патогенез. В основе патогенеза острой печеночной недостаточ­ности всегда лежит поражение клеточных микроструктур — органелл гепатоцита, поэтому основными патогенетическими механизмами, которые обусловливают многообразие клинических проявлений, яв­ляются нарушение процессов белкового синтеза и постепенное по­вышение в крови уровня необезвреженных эндогенных токсинов. Так, первопричиной развития геморрагического синдрома является нару­шение синтеза II, V, VII и X факторов свертывания, которые синте­зируются исключительно клетками печени. В условиях нормального функционирования печени катион аммиака (NH4+), образующийся в процессе распада белка, обезвреживается в печени, связываясь в мо­лекулу мочевины. При развитии острой печеночной недостаточности постепенное накопление свободного аммиака в крови ведет к разви­тию метаболического алкалоза и как следствие — к гипокалиемии и гипонатриемии.

Прогноз заболевания зависит от того, насколько паренхима, не затронутая патологическим процессом, способна обеспечить функ­ции целого органа.

Клинические проявления. Клинический диагноз острой печеночной недостаточности не может быть поставлен до появления биохими­ческих признаков дисфункции печени и ЦНС. Раздражительность, спутанность сознания и рвота служат ранними признаками вовлече­ния ЦНС. К характерным клиническим симптомам относятся дис­пепсические явления (тошнота, рвота, отсутствие аппетита), нарас­тающий геморрагический синдром (петехии, носовые кровотечения, кровотечения из десен), иктеричность кожи и склер, снижение тур­гора тканей, характерный «печеночный» запах; нередки спленомегалия и асцит. Асцит и периферические отеки отражают портальную гипертензию и гипоальбуминемию. Эти признаки не являются обя­зательными для подтверждения диагноза.

В начале заболевания часто наблюдается лихорадка, впоследствии — гипотермия. Типичными проявлениями острой печеночной недостаточ­ности являются мышечная дрожь и гипервентиляция, нередко опреде­ляется клонус мышц.

Для печеночной недостаточности характерен специфический ком­плекс осложнений, которые одновременно можно квалифицировать как отдельные проявления нарушения печеночной функции:

• печеночная энцефалопатия;

• спонтанный бактериальный перитонит;

• почечная недостаточность;

• дыхательная недостаточность;

• асцит;

• отек мозга;

• коагулопатия;

• желудочно-кишечные кровотечения;

• инфекция;

• печеночная кома. Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия, известная также как портосистемная энцефалопатия, является самым частым фатальным осложнением острой печеночной недостаточности (наиболее выраженное прояв­ление печеночной энцефалопатии — печеночная кома — будет рас­смотрена ниже). Хотя энцефалопатия служит частой причиной нару­шения сознания, важно исключить другие легкоустранимые причины изменения сознания: а) гипогликемию (она развивается почти у 40% больных); б) инфекцию; в) электролитные расстройства; г) передо­зировку лекарственного средства (особенно седативных препаратов); д) гипоксемию; е) глубокое нарушение сна; ж) дефицит витаминов.

Энцефалопатия развивается, когда тяжелое заболевание печени обусловливает шунтирование содержащей токсины крови воротной вены в обход печени — непосредственно в системное кровообраще­ние. Причиной ее развития могут быть аммиак, жирные кислоты, меркаптаны и другие ложные нейромедиаторы. Энцефалопатия мо­жет вызывать центральные неврологические нарушения, а также из­менения сознания, интеллектуальной деятельности и личности. Про­гноз более благоприятный, если расстройства сознания поддаются лечению в пределах нескольких дней.

Независимо от конкретной биохимической причины существует ряд факторов, усиливающих энцефалопатию, вызванную недостаточ­ностью печени. Желудочно-кишечное кровотечение увеличивает про­теиновую нагрузку на кишечник и продукцию аммиака. Снижение внутрисосудистого объема вследствие кровотечения или применения диуретиков ухудшает сознание, сокращая кровоснабжение печени и почек, и предрасполагает к развитию алкалоза.

При нарушении печеночного метаболизма все лекарственные препараты (особенно седативные и опиоидные средства) следует применять с чрезвычайной осторожностью. Блокаторы гистамина у пациентов с заболеванием печени также должны использоваться осмотрительно из-за вероятности ухудшения психической деятель­ности.

Диагноз печеночной энцефалопатии ставят на основании клини­ческих признаков, он подтверждается повышением в крови уровня аммиака, специфическими особенностями ЭЭГ или увеличением содержания глутамина в спинномозговой жидкости. Часто встреча­ются гиперпноэ и гипервентиляция. КТ мозга при энцефалопатии дает возможность выявить только неспецифический отек мозга, но на ЭЭГ иногда видны характерные изменения (высокая амплитуда 5- и 3-фазных волн).

При легкой энцефалопатии и в случае сомнительного диагноза попытки лечения должны быть предприняты после того, как другие причины обратимой энцефалопатии исключены.

Реакция на терапию при печеночной энцефалопатии обычно проявляется в первые 3—4 дня, если диагноз поставлен правильно. Для лечения наиболее существенна коррекция обусловивших за­болевание причин (кровотечение, лекарственные средства, инфек­ция, алкалоз, гиповолемия). Однако после того как энцефалопа­тия установлена, ограничивая введение протеина и предотвращая желудочно-кишечное кровотечение, уменьшают количество суб­страта, который используется для производства церебральных ток­синов. Ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) уча­ствуют в реализации печеночной недостаточности, поэтому целесообразно применять разветвленные аминокислоты (например, валин, лейцин и изолейцин).

Легкие слабительные средства и клизмы уменьшают образование фекальных азотистых токсинов, но нужно избегать выраженной диа­реи, способной вызвать потерю жидкости и электролитные расстройства. Для уменьшения образования токсинов в кишечнике обычно используют лактулозу — синтетический невсасывающийся и плохо перевариваемый олигосахарид. Лактулоза расщепляется бактериями в ободочной кишке на молочную и уксусную кислоты — вещества, которые улучшают транспортную функцию кишечника. Лактулозу вначале применяют каждый час (пока не проявится ее слабительное действие), затем переходят к дозам, достаточным, чтобы вызвать две мягкие дефекации в день. Как и при других легких слабительных, вызванная лактулозой чрезмерная диарея может заметно снизить ОЦК, усиливая печеночную энцефалопатию и подчас ускоряя разви­тие гепаторенального синдрома. В качестве альтернативы применя­ют неомицин — плохо абсорбируемый антибиотик широкого спектра действия. Применяемый перорально в дозе 100-150 мг/кг или вво­димый с помощью клизмы (1—2 раза в день) неомицин уменьшает количество кишечных бактерий, образующих токсичные соединения. Поскольку поглощение этого лекарственного средства достигает 5%, при введении больших доз антибиотика у больных с ранее существо­вавшей почечной дисфункцией может возникнуть почечная недоста­точность. Изредка неомицин вызывает обратимую диарею, а также обладает нефро- и ототоксичными свойствами. Подчас пациенты реагируют на неомицин, но не реагируют на лактулозу, и наоборот.

Спонтанный бактериальный перитонит

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) — частое осложне­ние острой печеночной недостаточности, при котором бактерии обсеменяют брюшную полость.

Недостаточная перфузия часто провоцирует СБП, нарушая цело­стность стенки кишки. Бактерии проникают во внутрибрюшную жид­кость непосредственно через стенки кишечника. У пациентов с асцитом такие признаки, как внезапное ухудшение почечной функции или нарушения сознания, быстрое увеличение массы тела или неэф­фективность диуретической терапии, должны наводить на мысль о возможном СБП.

В классическом случае диагноз СБП устанавливают при наличии триады признаков: лихорадки, боли в животе и энцефалопатии. Од­нако СБП отличается от перитонита другой этиологии тем, что лихо­радка, боль в животе и болезненная пальпация часто бывают очень небольшими. Приблизительно у 25% больных с СБП выявляются только внебрюшные признаки, а у 5% пациентов заболевание проте­кает бессимптомно.

Ничто, кроме анализа перитонеальной жидкости, не дает осно­ваний для исключения диагноза СБП, хотя на мысль о нем наводят pH жидкости < 7,31 и градиент pH между жидкостью и плазмой, превышающий 0,1, а также уровень молочной кислоты во внутрибрюшной жидкости более 32 мг/мл. Диагноз подтверждается, когда бак­терии видны в мазке после окраски по Граму или растут в культуре. Абсолютное число лейкоцитов в перитонеальной жидкости, превы­шающее 500 в 1 мм3, должно быть сигналом для начала эмпиричес­кой терапии, особенно если преобладают полиморфно-ядерные лейкоциты.

Грамотрицательные виды микроорганизмов в тонкой кишке встре­чаются наиболее часто, но у 15% пациентов с СБП выявляются по- лимикробные инфекции, а у 5% — рост анаэробных организмов. Наиболее вероятный микроорганизм — Escherichia coli, распространены также пневмококки.

Для большинства пациентов адекватным лечением служит приме­нение аминогликозида в сочетании с ампициллином или пеницил­лином широкого спектра действия.

Отек мозга

Внутричерепная гипертензия, вызванная отеком мозга, — еще одна причина нарушения сознания при острой печеночной недостаточно­сти. Клиническое обследование редко позволяет обнаружить отек мозга, как и КТ, хотя последняя очень облегчает исключение других причин угнетения сознания.

Повышение ВЧД, обусловленное недостаточностью печени, не поддается лечению, эффективному при других формах отека мозга.

Хирургическая декомпрессия и дексаметазон представляются в этой ситуации бесполезными. Гипервентиляция целесообразна только временно, и хотя маннитол (0,5—1 г/кг) может на некоторое время уменьшить отек, вероятность выживания при его применении не уве­личивается. Смерть из-за вклинения мозга может быть внезапной и неожиданной, что обнаруживается на вскрытии в 80% случаев фа­тальных исходов острой печеночной недостаточности.

Желудочно-кишечные кровотечения

Желудочно-кишечное кровотечение часто является непосредствен­ной причиной смерти больных с печеночной недостаточностью. Не­редко опасность кровотечения увеличивает коагулопатия. Антациды, сукральфат и блокаторы гистамина (Н2) эффективно предотвращают острую стрессорную язву, однако Н2-блокаторы при острой печеноч­ной недостаточности небезопасны из-за нарушенного метаболизма лекарственных средств и побочного действия на ЦНС.

Инфекция

От 10 до 20 %пациентов с острой печеночной недостаточностью умирают от бактериальной инфекции. Уменьшая уровень опсонинов, комплементов и снижая фагоцитоз, печеночная недостаточность предрасполагает к инфекции. Почти у 80% пациентов с ост­рой печеночной недостаточностью развиваются тяжелые инфекционные заболевания, которые в 25% случаев сопровождают­ся бактериемией. Лихорадка и лейкоцитоз отмечаются нечасто (только в 30% случаев)

Нарушение коагуляции

Поскольку печень играет центральную роль в поддержании гемо­стаза, неудивительно, что кровотечения приводят к смерти У3 паци­ентов с молниеносной печеночной недостаточностью. Высокая час­тота кровотечения и нарушений свертывания крови объясняются тем, что почти все факторы свертывающей системы крови производятся печенью (за исключением фактора VIII и фактора Виллебранда). Кро­ме того, клетки Купфера тоже играют ключевую роль в защите кро­вообращения от активированных свертывающих протеинов. Печень также ответственна за продукцию главных препятствующих сверты­ванию крови протеинов (антитромбина III и протеинов С и S). Встре­чается тромбоцитопения, обычно связанная с ДВС-синдромом. Ви­тамин К эффективно увеличивает производство некоторых факторов (II, VII, IX, X). Поскольку функция почек (так же как и печени) час­то нарушается, нередким осложнением является объемная перегруз­ка, когда для возмещения дефицита факторов свертывающей систе­мы крови используется свежезамороженная плазма.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность, которая развивается у половины больных с острой печеночной недостаточностью, может быть 2 типов: острый тубу­лярный некроз и гепаторенальный синдром (ГРС). Уровень азота мочеви­ны крови — ненадежный индикатор почечной функции при острой пече­ночной недостаточности, потому что продукция печенью азота мочевины ухудшается. ГРС — уникальная форма олигурической почечной недоста­точности, отмечаемая у пациентов с тяжелым поражением функции пече­ни. Эта форма характеризуется увеличением содержания креатинина в сы­воротке крови, олигурией и неспособностью реагировать на инфузию жидкости или на мочегонные средства. Количество натрия в моче обычно очень мало (менее 10 ммоль/л). Следует избегать нефротоксичных лекар­ственных средств и снижения ОЦК, которое является следствием продол­жающегося желудочно-кишечного кровотечения, излишнего выведения асцитической жидкости или чрезмерного применения диуретиков. Значе­ние допамина в низкой дозе в комплексе лечения до конца не определено.

Дыхательная недостаточность

Аспирация, пневмония, дисателектазы и нарушение отношения вентиляции к кровотоку (V/Q) вносят свой вклад в развитие гипоксемии, часто встречающейся у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Острые нарушения вентиляционно-перфузионных отношений возникают в результате утраты способности печени де­активировать сосудорасширяющие гуморальные вещества. Угнетение сознания, вздутие живота и ограничение движений вследствие боли, вызванной увеличенной и набухшей печенью, могут приводить к ателектазированию, вызывающему гипоксемию. Может развиться и отек легких из-за перегрузки жидкостью, гипоальбуминемии, ухудшения сократимости сердца и увеличения проницаемости сосудов.

Асцит

При острой печеночной недостаточности часто возникает асцит, а иногда внутрибрюшная жидкость по плевроперитонеальным путям проникает в грудную полость, вызывая симптомы экссудативного плеврита. Все это может нарушать вентиляцию и увеличивать работу дыхания. Обычно для уменьшения асцита до приемлемого уровня до­статочно применения диуретиков и ограничения натрия и воды. Эффективно в этом случае назначение верошпирона или спиронолактона изолированно или в комбинации с салуретиком. Когда мочегонные средства не дают эффекта, парацентез с удалением асцита может вре­менно улучшить газообмен и самочувствие пациента. В редких случа­ях внутрибрюшное давление в связи с высоким асцитом может на­столько возрасти, что ухудшает венозный возврат и препятствует оттоку мочи, образуя в сущности «абдоминальную тампонаду». Сни­жение диуреза может быть следствием сдавления мочеточника, по­чечной вены или артерии. Удаление больших объемов жидкости из брюшной полости иногда провоцирует гипотензию, которая подда­ется воздействию внутривенного восполнения объема. Мнения об от­носительных преимуществах в этой ситуации коллоидов и кристал­лоидов противоречивы.

Диагностика острой печеночной недостаточности.

1. При сборе анамнеза обращают внимание на перенесенные вирус­ные инфекции, переливание крови, передозировку лекарственных средств, отравление, шок, а также на заболевания печени у боль­ного и его родственников.

2. При физическом исследовании обнаруживают нарастающую жел­туху, астериксис (звездчатая сыпь), печеночный запах изо рта, ог­лушенность, кому. При синдроме Рейе желтуха отсутствует.

3. Лабораторные и инструментальные исследования. Проводят анализ мочи, общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, экспресс-тест на инфекционный мононуклеоз, анализ газов крови, серологичес­кие тесты на гепатит А, В, С, D и Е, скрининг на токсические веще­ства. Определяют протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активность ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы, уровень электролитов, креатинина, аммиа­ка, билирубина, альбумина, меди, церулоплазмина и а,-антитрипсина в сыворотке, уровни аминомасляной кислоты (АМК) и глюко­зы плазмы. Кроме того, измеряют суточную экскрецию меди с мочой, осматривают глаза с помощью щелевой лампы (для обнаружения кольца Кайзера—Флейшера).

Лабораторная диагностика

• Возможны лейкоцитоз с нейтрофилезом и анемия. Если симп­томы поражения печени сочетаются с гемолитической анеми­ей, обязательно исключают болезнь Вильсона.

• Показатели ПВ и АЧТВ удлинены, уровень сывороточного аль­бумина понижен. Небольшое диссеминированное внутрисосу­дистое свертывание (ДВС-синдром) обычно является резуль­татом пониженного синтеза факторов свертывающей системы крови и нарушения процесса очистки от продуктов распада фибрина. Недостаточная продукция антитромбинов также мо­жет предрасполагать к тромбозу.

• Активность АЛТ и ACT повышена.

• Активность щелочной фосфатазы в пределах нормы или повы­шена.

• Уровень прямого и непрямого билирубина обычно повышен (за исключением синдрома Рейе).

• Уровень глюкозы плазмы низкий (свидетельство обширного повреждения печени).

• Уровни АМК, калия и натрия в крови понижены.

• Обычно наблюдается метаболический алкалоз, реже - ацидоз.

• Серологические тесты на гепатит А, В, С, D или Е могут быть положительными.

• Если уровни меди и церулоплазмина в сыворотке низкие, а су­точная экскреция меди с мочой увеличена, показано обследо­вание для подтверждения диагноза болезни Вильсона.

• Скрининг на токсические вещества помогает выявить отрав­ление.

• При острой печеночной недостаточности с энцефалопатией артериальная концентрация аммиака обычно повышена; нор­мальный уровень аммиака у пациентов с нарушенным созна­нием помогает исключить диагноз печеночной энцефалопатии.

Лечение. При остром повреждении печени не существует спе­цифической терапии, если только недостаточность не вызвана от­равлением ацетаминофеном (парацетамолом), вследствие чего про­гноз становится весьма неблагоприятным, как только развивается глубокая кома. Вероятность выживания составляет в среднем ме­нее 20%. Из-за многочисленных и изменчивых физиологических проблем пациенты с молниеносной печеночной недостаточностью должны находиться в ОРИТ. При поступлении должен быть про­веден токсикологический анализ, включая уровень ацетаминофе­на. Среди основных лабораторных исследований — анализы фор­менных элементов крови, печеночных трансаминаз, тромбоцитов, электролитов, уровня креатинина, газов артериальной крови и оценка функции синтеза в печени - уровень альбумина и показа­тель ПВ.

Потеря детоксикационной функции печени радикально меняет фармакокинетику лекарственных средств, используемых в ОРИТ. Медицинские препараты, их дозы и периодичность применения нуж­но тщательно анализировать, а применения препаратов, метаболизирующихся печенью, следует избегать.

Потеря иммунитета при печеночной недостаточности является главной причиной осложнений и смерти больных.

Поддерживающая терапия включает адекватное питание и гемо­динамическую поддержку, а также контроль наиболее частых ос­ложнений: печеночной энцефалопатии, отека мозга, бактериальной инфекции, желудочно-кишечного кровотечения, коагулопатии, по­чечной недостаточности.

Цель лечения - предотвратить осложнения печеночной недоста­точности и стимулировать регенерацию клеток печени. Основные его принципы таковы:

• Головной конец постели пациента должен быть поднят, чтобы уменьшить риск аспирации и развития отека мозга.

• Необходимо часто оценивать неврологический статус.

• Обеспечивают катетеризацию периферической вены.

• Для введения лекарственных средств и диагностики желудочно- кишечного кровотечения устанавливают назогастральный зонд.

• Проводят катетеризацию мочевого пузыря.

• Заносят в лист наблюдения данные о потреблении и выделении воды и электролитов, результаты лабораторных исследований.

• Вводят 10-15% раствор глюкозы внутривенно; скорость ин­фузии зависит от функции почек. Следят за уровнем глюкозы плазмы.

• Назначают менадиол 5—10 мг/сут внутривенно в течение 3 сут или до тех пор, пока не нормализуется ПВ. Если препарат вво­дят больше 3 сут, его дозу снижают до 1 —2 мг/сут. При кровоте­чении переливают свежезамороженную плазму.

• Уменьшают продукцию аммиака. Суточное количество белка в рационе ограничивают до 0,5 г/кг.

• Для подавления эндогенной микрофлоры назначают лактуло­зу 1 мл/кг внутрь каждые 6 ч или неомицин 50 мг/(кг сут) внутрь в 4 приема.

• Катетеризируют центральную вену для измерения ЦВД.

• Седативные средства, особенно препараты, связывающиеся с глюкуроновой кислотой в печени (например, барбитураты), противопоказаны.

• Проводят посев крови, мочи и асцитической жидкости.

• При желудочно-кишечном кровотечении на фоне гастрита или язвенной болезни вводят циметидин по 300 мг внутривенно через каждые 6 ч (детям до 12 лет 5-10 мг/кг каждые 6 ч).

• pH желудка должен быть > 5,0.

• Если причиной кровотечения является варикозное расширение вен пищевода, применяют зонд Сенгстейкена—Блэкмора или вводят вазопрессин внутривенно. В ряде случаев требуется неотложное хирургическое вмешательство.

• Ежедневно следят за уровнем электролитов крови и мочи. При печеночной недостаточности уровень натрия в моче понижен, а калия — повышен; осмолярность мочи больше, чем крови.

• При гиповолемии и низком уровне сывороточного альбумина показана инфузия альбумина в дозе 1,75 г/кг. При этом уро­вень сывороточного альбумина увеличивается на 1 г%.

Для выживания больных с острой печеночной недостаточностью важно адекватное питание. Обеспечивая больному достаточное ко­личество калорий и белка высокой биологической ценности, следует избегать высокобелковой диеты. Большинству пациентов требуются витамин К, тиамин и фолат. Необходимо давать достаточное количе­ство глюкозы, чтобы обеспечить экономию белка.

Чтобы минимизировать энцефалопатию, в препаратах для полного ПП предпочтительно использовать аминокислоты с разветвленными цепями.

Восстановление положительного баланса азота — главная цель питания; оценка этого показателя возможна с помощью стандартных проверок азота мочевины мочи. Инфузия жировых эмульсий прино­сит ограниченную пользу, потому что пораженная печень не может полноценно перерабатывать жиры.

Некоторые клиники предлагают трансплантацию печени как вы­бор лечения при острой печеночной недостаточности. Поскольку после трансплантации краткосрочная выживаемость составляет от 50 до 75%, об этой мере следует подумать, если речь идет о больных, со­стояние которых ухудшается, несмотря на максимальную консерва­тивную терапию. Трансплантация должна осуществляться больным только с печеночной недостаточностью, она не может принести пользу пациентам с необратимым повреждением головного мозга от гипоксии, кровоизлияния или внутричерепной гипертензии.