Некоторые аспекты токсического воздействия антибактериальных препаратов на морфологию и функции почек у новорожденных детей

Для пациентов разных возрастных групп применение антибактериальных препаратов может быть основной причиной возникновения нарушений со сто­роны почек. Повреждение почек происходит как напрямую, так и при участии иммунологических механизмов.

Крайне важным является определение ранних неинвазивных маркеров по­вреждения почки (микроглобулины в моче, белки и факторы роста), поскольку значения традиционных лабораторных признаков нефротоксичности изменя­ются лишь при наличии существенного повреждения.

В настоящее время часто используются в качестве монотерапии либо в соста­ве комбинированной терапии аминогликозиды и гликопептиды, несмотря на их низкий терапевтический индекс. Нефротоксичность может быть вызвана b-лактамными препаратами и родственными им соединениями. Потенциальная воз­можность нефротоксичности распределяется в отношении препаратов следую­щим образом: карбапенемы > цефалоспорины > пенициллины > монобактамы.

Нефротоксичность других классов антибактериальных препаратов не обсуж­дается либо потому, что они используются у новорожденных при исключитель­ных обстоятельствах, например хлорамфеникол или котримоксазол (триметоприм-сульфаметоксазол), либо потому, что они не обладают значимой нефротоксичностью, например, макролиды, клиндамицин, хинолоны, рифампицин (рифампин) и метронидазол.

При выборе антибактериальной терапии у новорожденных должны учиты­ваться следующие параметры: антибактериальный спектр действия, фармако­кинетика, эффект после применения, клиническая эффективность, профиль основных побочных эффектов, в т.ч. нефротоксичность, и стоимость лечения.

Основными причинами повреждения почки являются собственно нефроток­сичность некоторых антибактериальных препаратов, преобладающая почечная экскреция большинства антибиотиков, высокий почечный кровоток и высокая степень специализации клеток канальцев. Антибиотики могут оказывать по­вреждающее действие на почки посредством двух основных механизмов.

Иммунологически опосредованное повреждение не зависит от дозы препа­рата и чаще возникает остро, сопровождаясь различными аллергическими про­явлениями. Гистологически оно характеризуется наличием инфильтратов, со­стоящих из мононуклеарных клеток, плазматических клеток и иммуноглобули­на Е. Реакция гиперчувствительности может быть опосредована клеточными механизмами (наиболее часто), приводя к острому тубулоинтерстициальному нефриту, либо гуморальными механизмами (менее часто), результатом чего яв­ляется очаговый гломерулонефрит. Подобное повреждение типично при при­менении пенициллинов, и очень редко встречается у новорожденных. Цефалоспорины могут усиливать повреждение, возникшее в результате как прямого, так иммунологически опосредованного пути.

Нельзя не отметить, что развитие нефропатии, вызванной приемом лекарствен­ных препаратов, отличается от такового при других нефропатиях. В частности, повреждение почек обычно угасает при отмене препарата, однако нарушение функции почек может менять фармакокинетику антибиотиков, снижая почечную экскрецию и формируя опасный патогенетический порочный круг, возможными последствиями которого могут оказаться вовлечение других органов, например, органа слуха, и развитие острой почечной недостаточности (ОПН).

У взрослых приблизительно в 30% случаев ОПН вызвана приемом антибак­териальных препаратов. При отсутствии систематических эпидемиологических данных по возникновению ОПН у новорожденных, частота ее возникновения все же возросла по крайней мере в 8 раз за последние 10 лет и у новорожден­ных, и у детей всех возрастов. Повреждению почек нефротоксичными антиби­отиками способствуют имеющиеся гемодинамические нарушения и/или элект­ролитные расстройства.

У новорожденных с очень низкой массой при рождении применение анти­биотиков распространено достаточно широко (до 98,8% новорожденных), и эта группа пациентов может считаться наиболее подверженной возникновению повреждения почек. Неонатальный возраст сам по себе может быть фактором риска для развития нефротоксичности, вызванной приемом антибактериаль­ных препаратов, и он становится тем более значимым, чем больше степень не­доношенности. В то же время многие исследователи утверждают, что повреж­дение почек, вызванное приемом антибактериальных препаратов (особенно аминогликозидов или гликопептидов) встречается реже, и протекает менее тя­жело у новорожденных, чем у взрослых.

На настоящий момент предполагаются три фактора, объясняющих этот фе­номен: 1) индекс "отношение почечного объема к объему тела" у новорожден­ных выше, чем у детей более старшего возраста; 2) захват антибиотика прокси­мальными канальцами у новорожденных меньше из-за неполного созревания канальцев; 3) несозревшие почки менее чувствительны к токсическому агенту. Важно подчеркнуть, что отработка дозы препарата всегда должна быть прове­дена у пациентов с повреждением функции почек до того, как накопление ан­тибактериального препарата может привести к усилению почечных и внепочечных побочных эффектов.

Нефротоксичность: методы оценки

Пути выявления нефротоксического эффекта препарата хорошо разработа­ны для аминогликозидов и могут быть использованы также для других антиби­отиков. Первоначально признаком повреждения почки, вызванного приемом аминогликозидов, считалось увеличение уровня сывороточного креатинина более чем на 20% по сравнению с исходным уровнем. Позднее признаки не­фротоксического действия препарата были определены более детально: уве­личение уровня сывороточного креатинина на 44 ммоль/л (0,5 мг/дл) и более у пациентов с изначальным уровнем креатинина 265 ммоль/л (3 мг/дл) и менее, и увеличение уровня сывороточного креатинина на 88 ммоль/л (1 мг/дл) и более У пациентов с изначальным уровнем креатинина более 265 ммоль/л (3 мг/дл).

Тем не менее, традиционные лабораторные признаки нефротоксического действия, такие как сывороточные уровни креатинина, мочевины и показатели анализов мочи, имели отклонения от нормы только при наличии существенно­го повреждения почки. Биомаркеры повреждения почек в моче (микроглобу­лины, белки и факторы роста) используются в неонатологии для ранней неин­вазивной идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего в случае применения антибактериальной терапии. Более того, они помогают в определении степени их повреждения и оценки динамики повреждения.

Нарушение функции почечных канальцев. Микроглобулины мочи, β₂-мик­роглобулин, α₁-микроглобулин и ретинол-связывающий белок являются бел­ками с низкими молекулярными массами ( тобрамицин > амикацин > нетилмицин. В то же время различия степени нефротоксичности между отдельными препаратами этого ряда не являются существен­ными.

Режим приема препарата. Обычно аминогликозиды назначаются ежеднев­но в 2 или 3 приема. Однако данные некоторых исследований позволяют зак­лючить, что применение препарата однократно в более высокой дозировке пред­почтительнее в плане эффективности и безопасности как в целом для организ­ма, так и для почек. Режим назначения аминогликозидов значительно влияет на уровень их накопления в почках, что во многом обуславливает степень нефротоксичности. Экспериментально показано, что накопление гентамицина и нетилмицина в мозговом веществе почки значительно ниже в том случае, если доза препарата дается через большие временные промежутки, предпочтитель­но один раз в день.

Тобрамицин, напротив, не накапливается в почках. Кинетика накопления амикацина в почках носит смешанный характер, накапливаясь при низких сы­вороточных концентрациях, и не накапливаясь при высоких, что подтверждено клиническими исследованиями.

Высокие значения остаточной и пиковой концентрации. В настоящее вре­мя обсуждается вопрос о возможности применения терапевтического монито­ринга лекарственных препаратов для уменьшения их нефротоксичности.

Пролонгированная терапия. Риск возникновения нефротоксичности воз­растает с увеличением длительности лечения - более 10 дней. Исследования случаев нефротоксичности у взрослых пациентов при приеме аминогликозидов показывают, что при пролонгированном приеме препаратов количество слу­чаев нефротоксичности значительно возрастает (от 2-4% при приеме препа­рата менее 10 дней до 55% - при пролонгировании терапии более 10 дней), причем процент выявляемой нефротоксичности повышается параллельно уве­личению сроков терапии.

Факторы риска, связанные с сопутствующей патологией. Некоторые кли­нические состояния, часто наблюдаемые у новорожденных, могут усиливать нефротоксичность аминогликозидов. Гипоксия новорожденных вызывает почеч­ный дистресс у 50% новорожденных. При асфиксии новорожденных повыша­ется уровень ретинол-связывающего белка в моче, что служит предиктором развития ОПН. Параллельно выявляется повышение концентрации β₂-микроглобулина, степень которого увеличивается при приеме аминогликозидов. Та­ким образом, неонатальная аноксия и применение аминогликозидов имеют взаимно потенцирующий эффект.

Респираторный дистресс-синдром и ИВЛ оказывают хорошо известное не­гативное влияние на почки. Эти эффекты усиливаются применением аминогли­козидов. Также у новорожденных с гипербилирубинемией использование ами­ногликозидов приводит к увеличению повреждающего влияния билирубина и его фотопроизводных на почки. Данные повреждающие эффекты развиваются как результат суммарного влияния каждого фактора в отдельности на клетки-мишени, что приводит к разобщению процессов окисления и фосфорилирования.

Аминогликозид-индуцированные поражения почек часто наблюдаются при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, особенно в условиях почечной гипоперфузии, лихорадки и эндотоксемии.

Электролитные нарушения (гиперкальциемия, снижение запасов калия и магния в депо) у новорожденных могут являться дополнительным фактором риска аминогликозид-индуцированной нефротоксичности. С другой стороны, терапия аминогликозидами у недоношенных новорожденных может запустить порочный круг, провоцируя увеличение экскреции натрия и магния.

Фармакологические факторы риска. Нефротоксичность, возникшая в ре­зультате комбинированного использования аминогликозидов и цефалоспоринов, достаточно широко освещена в литературе.

Использование индометацина может усилить аминогликозид-индуцированную нефротоксичность по двум причинам: 1) за счет увеличения пиковой и остаточной концентраций аминогликозидов; 2) за счет ингибирования синтеза простагландина Е₂, а также путем блокирования сосудорасширяющей субстан­ции, выработка которой при развитии аминогликозид-индуцированной нефро­токсичности обычно не изменяется.

Фуросемид, наиболее часто используемый в неонатальном периоде диуре­тик, усиливает аминогликозид-индуцированную нефротоксичность, особенно в случаях снижения ОЦК. Другими нефротоксинами являются амфотерицин и радиоконтрастные вещества. Поэтому следует избегать применения обеих групп препаратов в период лечения аминогликозидами.

Рекомендации по предотвращению аминогликозид-индуцированной нефротоксичности

Обсуждая данный вопрос, в первую очередь необходимо рассмотреть обо­снования для использования аминогликозидов. Например, низкий нефротоксический потенциал цефалоспоринов третьего поколения и азтреонама явля­ется существенным аргументом для более широкого использования этих пре­паратов, чем, например, аминогликозидов у большинства детей с серьезными инфекциями. В особенности следует избегать использования аминогликози­дов у пациентов с потенциальным риском развития таких состояний, как гиповолемия, снижение почечной перфузии, нарушение функции почек. С прак­тической точки зрения, при наличии высокой экскреции N-ацетил-β-D-глюкоздезаминазы с мочой до лечения (>2 Ед/день в первые две недели жизни) можно с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие нефро­токсичности и необходимо назначить альтернативную антибактериальную терапию для эмпирического лечения инфекции. Подобно этому, заметное возрастание N-ацетил-β-D-глюкоздезаминазы во время лечения предполага­ет, что терапия аминогликозидами должна быть продолжена с предосторож­ностью.

Если же было принято решение проводить терапию аминогликозидами, то сле­дует использовать менее нефротоксичные вещества (нетилмицин, амикацин).

В каждом случае эмпирическая начальная дозировка должна быть следую­щей: 2,5 мг/кг каждые 12 ч при использовании гентамицина, тобрамицина и нетилмицина в первую неделю жизни, затем каждые 8 ч или каждые 18 ч при очень низкой массе новорожденного во время всего первого месяца жизни, и 7,5 мг/кг каждые 12 часов при использовании амикацина в первую неделю жизни (или при очень низкой массе при рождении), затем от 7,5 до 10 мг/кг каж­дые 8-12 ч в дальнейшем.

Необходимо проводить терапевтический мониторинг лекарственных препа­ратов: пиковая и остаточная концентрации должны быть измерены после вве­дения 5-й дозы аминогликозида, если лекарство используется два раза в день.

Каждый второй день лечения обязательным является определение уровня креатинина и электролитов в плазме крови; электролитные нарушения должны быть своевременно скорригированы. Если уровень креатинина плазмы возрас­тает >44,2 ммоль/л (0,5 мг/дл), терапия аминогликозидами должна быть пре­кращена, даже если концентрация является субтоксической и нет каких-либо других признаков поражения почек. Если была достигнута токсическая оста­точная концентрация, необходимо скорректировать дозу и/или интервал и крат­ность введения.

Группа гликопептидов

В настоящее время у новорожденных очень широко применяются гликопеп­тиды, особенно ванкомицин. Ванкомицин является антибактериальным препа­ратом выбора для лечения тяжелой стафилококковой инфекции. Более того, комбинация ванкомицина и цефтазидима может быть рекомендована для эм­пирического лечения неонатального позднего сепсиса, особенно в отделениях интенсивной терапии для новорожденных, где часто выявляется коагулазо-негативный стафилококк, резистентный к метициллину. В некоторых неонаталь­ных отделениях интенсивной терапии резистентность к метициллину может до­стигать 70%.

Однако применение ванкомицина очень часто сопровождается появлением анафилактоидных реакций и ото- и нефротоксическим эффектом. Предпочти­тельнее применение тейкопланина, что связано с меньшим количеством побоч­ных эффектов и удобством в режиме приема препарата.

Ванкомицин. В настоящее время нет полного понимания механизмов нефротоксичности ванкомицина. Тем не менее, большое число экспериментальных и клинических исследований проясняют некоторые аспекты данной проблемы. Ванкомицин накапливается в лизосомах клеток проксимальных канальцев, одна­ко этот процесс отличается от такового у аминогликозидов, которые ассоцииру­ются с большим числом случаев нефротоксичности, чем гликопептиды.

Основной механизм нефротоксичности ванкомицина связан с энергозави­симым канальцевым транспортом гликопептидов из крови в клетки канальцев через базолатеральную мембрану. Эти процессы развиваются при определен­ной концентрации препарата в первичной моче, так же как и при приеме неко­торых аминогликозидов.

Нефротоксичность при лечении ванкомицином оценивается как средней сте­пени тяжести и развивается у менее чем 5% пациентов во всех возрастных груп­пах, однако результаты некоторых исследований говорят о большей частоте нефротоксичности при совместном приеме с аминогликозидами. Риск разви­тия нефротоксичности и других побочных эффектов снижается при высокой степени очистки препарата.

Существует достаточно противоречивое мнение, что почки новорожденных, как правило, менее чувствительны к токсичности ванкомицина, чем почки взрос­лых, что, однако, подтверждается большим количеством экспериментальных наблюдений. Незрелость клеток проксимальных канальцев может определять менее интенсивный захват ванкомицина по сравнению с остальными возраст­ными группами. Частота возникновения нефротоксичности составляет 11% у детей, получавших монотерапию ванкомицином. Уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови должны измеряться 2-3 раза в неделю или еженедельно у новорожденных, получающих терапию ванкомицином.

Токсичность, которая проявляется через некоторое время после приема ван­комицина, оценивается по состоянию щеточной каймы и лизосомальных фер­ментов. В большинстве случаев она является обратимой даже после приема больших доз препарата (табл. 109).

Таблица 109

Дозирование ванкомицина у новорожденных (по А.Мсdougall еt аl., 1995)