НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ (СИНДРОМ АЛЬПОРТА)

Наследственный нефрит (синдром Альпорта) - генетически детермини рованная наследственная неиммунная гломерулопатия, проявляющаяся гематурией (иногда с протеинурией), прогрессирующим снижением почечных функций с развитием ХПН, часто сочетающаяся с нейросенсорной глухотой и расстройствами зрения.

Впервые заболевание описано в 1902 г. L.G.Guthrie, который наблюдал се­мью, в нескольких поколениях которой наблюдалась гематурия. В 1915 г. у членов этой же семьи A.F.Hurst было описано развитие уремии. В 1927 г. A.Alport впервые выявил тугоухость у нескольких родственников с гематурией. В 50-е годы прошлого века были описаны поражения глаз при подобном заболева­нии. В 1972 г. у больных с наследственной гематурией при морфологическом исследовании почечной ткани HingLais et al. выявили неравномерное расши­рение и расслоение гломерулярных базальных мембран. В 1985 г. была иден­тифицирована генетическая основа наследственного нефрита - мутация в гене коллагена IV типа (Fiengold et al, 1985).

Исследование генетической природы заболевания позволило заключить, что различия в фенотипических проявлениях наследственного нефрита (с тугоухо­стью или без нее) обусловлены степенью экспрессии мутантного гена. Таким образом, в настоящее время все клинические варианты рассматриваются как проявления одного заболевания и термин "наследственный нефрит" является синонимом термина "синдром Альпорта".

Распространенность синдрома Альпорта варьирует по данным различных авторов. По данным М.С. Игнатовой (1996) в России она составляет 17:100000 населения.

Этиология и патогенез

Генетической основой развития наследственного нефрита являются мута­ции в генах a-цепей коллагена IV типа. Известно шесть a-цепей коллагена IV типа: гены α- и α₆-цепей (Col₄А₅ и Col₄A₆ находятся на длинном плече Х-хромосомы в зоне 21 -22q; гены α₃- и α₄-цепей (Со1₄А₃ и Со1₄A₄) - на 2-й хромосоме; гены α₁- и α₂-цепей (Соl₄A₁ и Col₄A₂) - на 13-й хромосоме.

В большинстве случаев (80-85%) выявляется Х-сцепленный тип наследова­ния заболевания, связанный с повреждениями гена Со1₄А₅ в результате делеции, точечных мутаций или нарушений сплайсинга. В настоящее время описа­но более 200 мутаций гена Со1₄А₅, ответственных за нарушение синтеза α ₅-цепи коллагена IV типа. При этом типе наследования заболевание проявляется у детей обоего пола, но у мальчиков протекает тяжелее.

Мутации в локусах генов Col₄А₃ и Со1₄A₄, ответственных за синтез α₃- и α₄-це­пей коллагена IV типа, наследуются аутосомно. По данным М.С. Игнатовой и Ф.Д. Цаликовой аутосомно-доминантный тип наследования отмечается в 16% случаев наследственного нефрита, аутосомно-рецессивный - у 6% больных. Известно около 10 вариантов мутаций генов Со1₄A₃ и Со1₄А₄.

Результатом мутаций является нарушение процессов сборки коллагена IV типа, приводящее к нарушению его структуры. Коллаген IV типа является од­ним из основных компонентов гломерулярной базальной мембраны, кохлеар­ного аппарата и хрусталика глаза, патология которых будет выявляться в кли­нике наследственного нефрита.

Коллаген IV типа, входящий в состав гломерулярной базальной мембраны, состоит в основном из двух α₁-цепей (IV) и одной α₂-цепи (IV), а также содер­жит α₃-, α₄-, α₅- и α₆-цепи. Наиболее часто при Х-сцепленном наследовании мута­ция гена Со1₄А₅ сопровождается отсутствием α₃-, α₄-, α₅- и α₆-цепей в структуре коллагена IV типа, а количество α₁- и α₂-цепей в гломерулярной базальной мем­бране возрастает. Механизм этого феномена неясен, предполагается, что при­чиной являются посттранскрипционные изменения мРНК.

Отсутствие α₃-, α₄- и α₅-цепей в структуре IV типа коллагена базальных мем­бран клубочков приводит к их истончению и ломкости на ранних стадиях син­дрома Альпорта, что клинически проявляется чаще гематурией (реже гемату­рией с протеинурией или только протеинурией), снижением слуха и лентиконусом.

Характер мутации, лежащей в основе наследственного нефрита, во многом определяет его фенотипическое проявление. При делеции Х-хромосомы с од­новременной мутацией генов Col₄А₅ и Col₄А₆, ответственных за синтез α₅- и α₆-цепей коллагена IV типа, синдром Альпорта сочетается с лейомиоматозом пищевода и половых органов. По данным М.С. Игнатовой и Ф.Д. Цаликовой при мутации гена Col₄А₅, связанной с делецией, отмечаются большая тяжесть па­тологического процесса, сочетание почечного поражения с экстраренальными проявлениями и ранним развитием ХПН, по сравнению с точечной мутаци­ей этого гена.

Морфологически при электронной микроскопии выявляется истончение и расслоение гломерулярных базальных мембран (особенно lamina densa) и на­личие электронно-плотных гранул. Поражение гломерул может быть неодно­родным у одного и того же больного, от минимального фокального поражения мезангия до гломерулосклероза. Гломерулит при синдроме Альпорта всегда носит иммунонегативный характер, что отличает его от гломерулонефрита. Ха­рактерны развитие атрофии канальцев, лимфогистиоцитарная инфильтрация, наличие "пенистых клеток" с включениями липидов - липофагами. При прогрессировании заболевания выявляется утолщение и выраженная деструкция базальных мембран клубочков.

Выявляются определенные сдвиги в состоянии иммунной системы, у больных наследственным нефритом отмечено снижение уровня IgA и склонность к повышению концентрации IgM в крови, уровень IgG может быть повышен на ранних стадиях развития заболевания и снижаться на поздних сроках. Возможно, повышение концентрации IgM и G является своеобразной компенса­торной реакцией в ответ на дефицит IgA.

Функциональная активность системы Т-лимфоцитов снижена; отмечается избирательное снижение В-лимфоцитов, ответственных за синтез IgA. Нару­шается фагоцитарное звено иммунитета, в основном за счет нарушения про­цессов хемотаксиса и внутриклеточного переваривания в нейтрофилах.

Классификация и клиническая картина

Выделяют три варианта наследственного нефрита (M.Gubberat R. Habib,1988).

I вариант - клинически проявляется нефритом с гематурией, тугоухостью и поражением глаз. Течение нефрита прогрессирующее с развитием ХПН. Тип наследования - доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Морфологически выявляется нарушение структуры базальной мембраны, ее истончение и рас­щепление.

II вариант - клинически проявляется нефритом с гематурией без тугоухос­ти. Течение нефрита прогрессирующее с развитием ХПН. Тип наследования - доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Морфологически выявляется ис­тончение базальной мембраны капилляров клубочков (особенно Laminadensa).

III вариант - доброкачественная семейная гематурия. Течение благоприят­ное, ХПН не развивается. Тип наследования - аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный. При аутосомно-рецессивном типе наследования у жен­щин отмечено более тяжелое течение заболевания.

Клиническая картина. Первые признаки заболевания могут выявляться в любом возрасте, чаще от 3 до 10 лет. В большинстве случаев заболевание проте­кает латентно, гематурия выявляется случайно при плановом обследовании ре­бенка, однако возможна и выраженная манифестация болезни. Иногда первым признаком синдрома Альпорта является протеинурия или снижение слуха.

Мочевой синдром в большинстве случаев наследственного нефрита изна­чально проявляется постоянной или интермиттирующей гематурией, которая может сочетаться с эритроцитарной цилиндрурией. Провоцировать гематурию могут острые респираторные вирусные инфекции, интеркуррентные заболева­ния. Протеинурия может не выявляться в первые годы заболевания, либо быть минимальной и непостоянной.

Степень выраженности протеинурии в большой мере определяет прогноз за­болевания, т.к. ее нарастание свидетельствует о степени нарушения гломеру­лярного фильтра. Особенно прогностически неблагоприятно развитие нефро­тического синдрома.

Заболевание более тяжело протекает у мальчиков, с развитием терминаль­ной почечной недостаточности у 50% к 25 годам, тогда как у девочек терми­нальная почечная недостаточность отмечается только в 13% случаев и в более поздние сроки - к 30-31 году. Снижение функции почек развивается довольно рано, в первую очередь, за счет поражения тубулярного аппарата. Развивается метаболический ацидоз и электролитные нарушения. В дальнейшем появляет­ся азотемия, иногда анемия и артериальная гипертензия.

В 3/4 случаев синдрома Альпорта у мальчиков встречается прогрессирую­щее снижение слуха в результате неврита слухового нерва. Снижение слуха начинается с высоких частот, переходя впоследствии на более низкие. Тугоу­хость прогрессирует по звуковоспринимающему типу и у большинства больных к 8-12 годам развивается глухота. В ее основе - двустороннее поражение кортиева органа или VIII пары черепно-мозговых нервов. Раннее развитие глухо­ты является прогностически неблагоприятным признаком, т.к. косвенно ука­зывает на тяжесть почечного процесса. У девочек глухота развивается только в 5% случаев.

Аномалии зрения при синдроме Альпорта встречаются приблизительно в 25% случаев и проявляются в виде катаракты, переднего и заднего лентиконуса, нистагма, страбизма, сферофакии, миопии, дистрофии и телеангиоэктазии сет­чатки, прогрессирующего двустороннего кератоконуса и др.

Практически у 90% больных с синдромом Альпорта выявляются неврологи­ческие нарушения. В большинстве случаев они выражаются в виде вегето-сосудистых дисфункций (эмоциональная лабильность, гипергидроз ладоней и стоп, колебания АД, головная боль и др.), но могут определяться гиперрефлексия, асимметрия сухожильных рефлексов.

Интеллект и память при наследственном нефрите, как правило, сохранны. Однако недавно Рiccini et а1., 1998, и Jonsson et а1., 1998, была описана семья с синдромом Альпорта у нескольких ее членов, особенность течения которого заключалась в задержке психического развития наряду с нефритом. Генети­чески у этих больных выявлена делеция Х-хромосомы в зоне q22.3-q23 (зона рецессивных генов, окружающих Со1₄А₅).

Для большинства детей с синдромом Альпорта характерно наличие внешних и соматических стигм дизэмбриогенеза. Как правило, у всех членов семьи, стра­дающих заболеванием, они однотипны. Почечный дизэмбриогенез может про­являться пиелоэктазией, удвоением почки, ее незавершенным поворотом и па­тологической подвижностью.

Нарушения иммунитета, особенно местного - за счет снижения IgA, способствует частым простудным заболеваниям, развитию пиелонефритов, отитов и др.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Предположительный диагноз наследственного нефрита следует ставить при наличии трех из пяти перечисленных признаков:

1. Гематурия или смерть от ХПН с семье;

2. Гематурия и/или нефротический синдром (протеинурия) у пациента;

3. Специфические изменения гломерулярных базальных мембран при элек­тронной микроскопии биоптата почки пациента;

4. Снижение слуха у пациента по данным аудиограммы;

5. Врожденная патология зрения.

Для подтверждения диагноза наследственного нефрита, помимо биопсии почки с электронной микроскопией биоптата, необходимо проведение ДНК-диагностики.

Дифференциальный диагноз наследственного нефрита следует проводить с гематурической формой гломерулонефрита, при котором будет отсутствовать характерный семейный анамнез, а при электронной микроскопии выявляться признаки иммунной гломерулопатии и отсутствовать специфические для синд­рома Альпорта изменения в гломерулах.

Также дифференциального диагноза с синдромом Альпорта требует семей­ная оксалурия, при которой отмечаются частые заболевания почек в родослов­ной, но они проявляются по-разному, часто выявляется мочекаменная болезнь в семье, при исследовании биоптатов определяются кристаллы оксалатов и тубулоинтерстициальное воспаление, отсутствуют морфологические признаки синдрома Альпорта.

Дифференциальный диагноз при наследственном нефрите также необходи­мо проводить с наследственными или врожденными заболеваниями, которые могут сочетать в себе нефропатию с гематурией, нарушения слуха и зрения, развитие ХПН (болезнь тонких базальных мембран, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Макла-Уэльса, синдром Альстрема, синдром Branchio-Oto-Renal гипопластическая дисплазия).

Лечение и прогноз

Методов специфической (эффективной патогенетической) терапии наслед­ственного нефрита не существует. Все лечебные мероприятия направлены на предупреждение и замедление снижения почечных функций.

Диета должна быть сбалансированной и высококалорийной, с учетом функ­ционального состояния почек. При отсутствии нарушений функционального состояния в питании ребенка должно быть достаточное содержание белков, жиров и углеводов. При наличии признаков почечных дисфункций количество белка, углеводов, кальция и фосфора следует ограничивать, что отдаляет сроки развития ХПН.

Физические нагрузки должны быть ограничены, детям рекомендуется отказ от занятий спортом.

Следует избегать контактов с инфекционными больными, снижать риск раз­вития острых респираторных заболеваний. Необходима санация очагов хрони­ческой инфекции. Профилактические прививки детям с наследственным не­фритом не проводятся, вакцинация возможна только по эпидемиологическим показаниям.

Гормональная и иммуносупрессивная терапия при наследственном нефрите неэффективна. Есть указания на некоторый положительный эффект (сниже­ние уровня протеинурии и замедление прогрессирования заболевания) при длительном многолетнем применении циклоспорина А и ингибиторов АПФ.

В терапии больных используют препараты, улучшающие обмен:

- пиридоксин - по 2-3 мг/кг/сут в 3 приема в течение 4 недель;

- кокарбоксилаза - по 50 мг внутримышечно через день, всего 10-15 инъ­екций;

- АТФ - по 1 мл внутримышечно через день, 10-15 инъекций;

- витамин А - по 1000 ЕД/год/сут в 1 прием в течение 2 недель;

- витамин Е - по 1 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 недель.

Подобная терапия способствуетулучшению общего состояния больных, сни­жению тубулярных дисфункций и проводится курсами 3 раза в год.

В качестве иммуномодулятора может быть использован левамизол – по 2 мг/кг/сут 2-3 раза в неделю с перерывами между приемами в 3-4 дня.

По данным М.С. Игнатовой положительный эффект на выраженность гемату­рии и нарушений функции почек оказывает гипербарическая оксигенация.

Наиболее эффективным методом лечения наследственного нефрита являет­ся своевременная трансплантация почки. При этом не отмечается рецидива заболевания в трансплантате, в небольшом проценте случав (около 5%) воз­можно развитие нефрита в трансплантированной почке, связанного с антите­лами к гломерулярной базальной мембране.

Перспективным направлением является пренатальная диагностика и генно­инженерная терапия. Эксперименты на животных показывают высокую эффек­тивность переноса нормальных генов, ответственных за синтез а-цепей колла­гена IV типа, в почечную ткань, после чего отмечается синтез нормальных коллагеновых структур.

Прогноз наследственного нефрита всегда серьезен.

Прогностически неблагоприятными критериями течения наследственного нефрита являются (по данным Ф.Д. Цаликовой, 1998):

- мужской пол;

- раннее развитие ХПН у членов семьи;

- протеинурия (более 1 г/сут);

- утолщение гломерулярных базальных мембран по данным электронной микроскопии;

- неврит слухового нерва;

- делеция в гене Со1₄А₅.

Прогноз доброкачественной семейной гематурии более благоприятен.