Наследственный нефрит

Наследственный нефрит - наследственное поражение гломерулярных базальных мемб­ран, проявляющееся гематурией, прогрессирующей протеинурией, падением почечных функ­ций, и часто сочетающееся с нейросенсорной тугоухостью, глазными аномалиями.

Выделяют три молекулярно-генетические формы данного заболевания:

• Х-сцепленную доминантную форму;

• аутосомно-рецессивную форму;

• аутосомно-доминантную форму.

Х-сцепленный вариант является предоминантной формой заболевания и выявляется у 80% больных. Имеют место мутации гена COL4A5. У больных мужчин с делецией гена COL4A5 заболевание прогрессирует до хронической почечной недостаточности и глухоты в течение второй и третьей декад жизни. Тяжесть заболевания у гетерозиготных женщин с му­тацией гена COL4A5 зависит от степени инактивации Х-хромосомы, несущей нормальный ал­лель COL4A5.

Аутосомно-рецессивный вариант идентифицируется мутациями в генах COL4A3 и COL4A4. Его следует подозревать, когда присутствуют типичные клинико-патолого-анатоми­ческие особенности заболевания, но отсутствует позитивный семейный анамнез, особенно если у молодых женщин имеются глухота, почечная недостаточность или нефротический син­дром. Спорадические случаи наследственного нефрита могут представлять мутацию de novo локуса COL4A5. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) и нейросенсорная тугоухость у больных с мутацией гена COL4A3 развиваются к 30 годам.

Сравнительный анализ аутосомно-доминантного, связанного с поражениями генов COL4A3, COL4A4, и Х-сцепленного доминантного вариантов показал существенно лучший прогноз в группе с аутосомно-доминантной передачей - средняя продолжительность жизни составляет 51 год и 25 лет соответственно.

Морфологические изменения

При световой микроскопии или прямой иммунофлюоресценции латогномоничные измене­ния не обнаруживаются. Для диагноза могут иметь значение результаты непрямой иммуно­флюоресценции базальных мембран почек и кожи.

Патогномоничной структурной особенностью почек при наследственном нефрите являет­ся утолщение базальной мембраны клубочков (БМК) с трансформацией плотного слоя, в ко­тором встречаются чистые электронно-прозрачные поля, содержащие круглые гранулы раз­личной плотности (от 20 до 90 пт в диаметре). Происхождение этих гранул неизвестно, но предполагается, что они представляют собой дегенеративные островки цитоплазмы висце­ральных эпителиальных клеток.

Даже в отсутствие выраженной протеинурии часто находят расплавление ножек подоцитов.

Не у всех больных с наследственным нефритом имеются характерные ультраструктурные особенности. Описывают толстые, тонкие, нормальные и неспецифически поврежденные БМК.

Хотя диффузное истончение БМК наиболее свойственно доброкачественной семейной ге­матурии, у некоторых пациентов с этим повреждением возможны прогрессия почечного за­болевания и мутация гена COL4A5.

Экспансия кортикального интерстиция и интерстициальный фиброз редко встречаются у мальчиков до 10-летнего возраста.

Клинические особенности и корреляции

наследственного нефрита

Основным признаком заболевания является гематурия. У мужчин наблюдается персистирующая микрогематурия с эпизодами макрогематурии, проявляющейся часто при респира­торных инфекциях в течение первых 20 лет жизни. Гематурия может выявляться при рожде­нии и в первые годы жизни у мальчиков. У женщин, которые являются гетерозиготами при Х-сцепленной форме, чаще встречается интермиттирующая гематурия. Гематурия персистирует как у мужчин, так и у женщин при аутосомно-рецессивной форме.

Протеинурия обычно отсутствует в течение первых лет жизни, но впоследствии проявля­ется у мужчин с Х-сцепленным наследственным нефритом и независимо от пола при рецес­сивной форме. Она увеличивается с возрастом и может достигать степени нефротического синдрома.

Сочетание протеинурии с артериальной гипертензией наиболее часто выявляется у муж­чин с Х-сцепленной формой заболевания, но, по-видимому, не зависит от половых различий при аутосомно-рецессивной форме. Гипертензия усугубляется с возрастом.

Хроническая почечная недостаточность развивается у всех мужчин с Х-сцепленным на­следственным нефритом, но скорость ее прогрессии существенно варьирует.

Критерии диагностики синдрома Альпорта (СА) базируются на определении, по крайней мере, трех из четырех основных признаков:

1) семейной гематурии с прогрессией до почечной недостаточности и без нее;

2) утолщенной и расщепленной базальной мембраны клубочков;

3) наличия специфического поражения глаз;

4) нейросенсорной тугоухости.

Кохлеарный аппарат. При наследственном нефрите поражение почек ассоциируется с глухотой приблизительно у 55% мужчин и 45% женщин. Снижение слуха никогда не бывает при рождении и обычно определяется в позднем детском возрасте или раннем подростковом периоде у мальчиков с Х-сцепленной формой. На ранних стадиях ухудшение слуха опреде­ляется только с помощью аудиометрии, у больных женщин оно прогрессирует. Менее часто снижение слуха встречается у женщин с Х-сцепленным заболеванием. Не имеется половых различий в частоте глухоты при аутосомно-рецессивной форме.

Поражение глаз. Спектр поражения глаз одинаков при Х-сцепленном, аутосомно-рецессивном и аутосомно-доминантном вариантах. Передний лентиконус, при котором централь­ная часть хрусталика выдается в переднюю камеру, является характерным для этой патоло­гии. У всех пациентов с передним лентмконусом имеются хронический нефрит и нейросенсорная глухота. Поражение глаз обычно отсутствует при рождении, появляется во второй, треть­ей декадах жизни и сопровождается увеличением миопии.

Следует отметить несколько других клинических вариантов течения Х-сцепленной формы наследственного нефрита;

1) наследственный нефрит с тугоухостью и лейомиоматозом пищевода, трахео-бронхиапьного дерева;

2) наследственный нефрит без тугоухости или других экстраренапьных симптомов.

Диагноз

Наследственный нефрит должен исключаться у всех пациентов с персистмрующей микро­гематурией. Наличие диффузно утолщенных, структурно измененных БМК предопределяет прогрессию нефрита, даже при незначительной связи с семейным анамнезом. Электронная микроскопия не помогает в дифференциации de novo Х-сцепленного и аутосомно-рецессивного заболевания у пациентов с негативным семейным анамнезом.

При иммуногистохимическом анализе почечной ткани моноклональные антитела против аЗ, а4, а5 цепей коллагена 4 типа надежно определяют наличие или отсутствие данных це­пей. Их отсутствие в гломерулярной и дистальной тубулярной базальной мембране описывается только при наследственном нефрите.

Биопсия кожи, где а5 цепь экспрессируется в эпидермальной базальной мембране, служит дополнительным диагностическим тестом.

Генетический анализ обеспечивает диагностику носителей при Х-сцепленной форме и по­зволяет поставить пренатальный диагноз наследственного нефрита.

Лечение

Эффективных лекарственных препаратов, предотвращающих прогрессирование наслед­ственного нефрита, не существует. Скорость падения гломерулярной фильтрации при этом заболевании, как и при других хронических гломерулопатиях, тесно коррелирует с фиброзом почечного интерстиция. Повышение кортикального интерстициального объема наблюдается у мальчиков после 10 лет, но прогрессивная экспансия интерстиция чаще встречается в те­чение второй декады жизни.

Патогенез интерстициального фиброза при наследственном нефрите является неспеци­фичным по отношению к заболеванию. Следовательно, терапия, уменьшающая интерстици­альный фиброз, может быть благотворной даже без возможности коррекции первичных ано­малий коллагена 4 типа. Благотворные эффекты ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (капотен, энап) на почечные функции, почечную структуру и выживаемость отме­чались в различных экспериментальных моделях наследственного нефрита. Группа испан­ских ученых сообщила о положительном влиянии сандиммуна на активность процесса у 8 больных с наследственным нефритом.

Трансплантация почек является эффективной при данном заболевании. Возможна мани­фестация посттрансплантационного анти-ГБМ нефрита в первый год после пересадки почки.

Прогноз у больных женщин с Х-сцепленной формой обычно благоприятный. Многие из них длительное время находятся в функционально-компенсированной стадии. При аутосомно-рецессивном варианте хроническая почечная недостаточность определяется у всех боль­ных во второй и третьей декадах жизни.